VYTORIN

Principio Activo: ezetimibe,simvastatín,
Acción Terapéutica: Normolipemiantes e hipocolesterolemiantes

Comprimidos 10/10 mg:cada comprimido contiene: Ezetimibe 10 mg; Simvastatina 10 mg. Comprimidos 10/20 mg:cada comprimido contiene: Ezetimibe 10 mg; Simvastatina 20 mg. Comprimidos 10/40 mg:cada comprimido contiene: Ezetimibe 10 mg; Simvastatina 40 mg. Comprimidos 10/80 mg:cada comprimido contiene: Ezetimibe 10 mg; Simvastatina 80 mg.

Comprimidos 10/10 mg:envases conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 10/20 mg:envases conteniendo 14 y 30 comprimidos. Comprimidos 10/40 mg:envases conteniendo 30 comprimidos. Comprimidos 10/80 mg:envases conteniendo 30 comprimidos.

Hipercolesterolemia Primaria: VYTORIN está indicado como tratamiento asociado a la dieta para reducir el colesterol total elevado (C-total), el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), la apolipoproteína B (Apo B), los triglicéridos (TG), y el colesterol de lipoproteínas de no-alta densidad (no-HDL-C), y para incrementar el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no-familiar) o con hiperlipidemia mixta. Se puede asociar fenofibrato a VYTORIN en pacientes con hiperlipidemia mixta que requieran una reducción mayor de los TG y de las no-HDL-C, e incremento de las HDL-C. Hipercolesterolemia Familiar Homocigota (HoFH): VYTORIN está indicado para reducir los niveles elevados de colesterol total y LDL-C en pacientes con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adyuvantes (por ejemplo, aféresis de LDL).

Se debe indicar al paciente una dieta hipolipemiante estándar antes de recibir VYTORIN, la que deberá mantenerse durante el tratamiento con VYTORIN. La dosis debe ser individualizada de acuerdo al nivel de LDL-C basal, la meta de tratamiento recomendada y la respuesta del paciente. VYTORIN debe administrarse en una dosis diaria única por la noche, con o sin los alimentos. El rango posológico es de 10/10 mg/día a 10/80 mg/día. La dosis inicial usual recomendada es de 10/20 mg/día. Puede considerarse el inicio del tratamiento con 10/10 mg/día en los pacientes que requieran reducciones menos agresivas del LDL-C. Los pacientes en los que sea necesaria una reducción mayor del LDL-C (mayor del 55%) pueden comenzar el tratamiento con 10/40 mg/día. Al cabo de dos o más semanas de iniciada la administración o efectuada la titulación de VYTORIN, se pueden controlar los niveles de lípidos y ajustar la posología, de ser necesario. Co-administración con Fenofibrato: Cuando se administre en forma concomitante con fenofibrato, la dosis recomendada de VYTORIN es de 10/10 mg/día o 10/20 mg/día. (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Posología en pacientes con Hipercolesterolemia Familiar Homocigota: La dosis de VYTORIN recomendada en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 10/40 mg/día o 10/80 mg/día, por la noche. En estos pacientes VYTORIN debe utilizarse como terapia adyuvante de otros tratamientos reductores de lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL), o si no se dispone de dichos tratamientos. Uso en pacientes de edad avanzada: No es necesario realizar ajustes de la dosis en los pacientes de edad avanzada. Uso en pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntaje de Child-Pugh de 5 a 6), no se requiere un ajuste de la dosis. El tratamiento con VYTORIN no se recomienda en los pacientes con disfunción hepática moderada (puntaje de Child-Pugh de 7 a 9) o grave (puntaje de Child-Pugh >9) (ver Precauciones). Uso en pacientes con insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal moderada no se requieren ajustes de la posología. Si se considera absolutamente necesario instituir el tratamiento en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina ? 30 ml/min), las dosis superiores a 10/10 mg/día deben implementarse con precaución. Co-administración con otros medicamentos: VYTORIN debe administrarse dos o más horas antes, o cuatro o más horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que reciben ciclosporina o danazol concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/10 mg/día (ver Precauciones, Miopatía / Rabdomiólisise Interacciones farmacológicas). En los pacientes que reciben amiodarona o verapamilo en forma concomitante con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/20 mg/día (ver Precauciones, Miopatía / Rabdomiólisis e Interacciones farmacológicas). No se ha estudiado la seguridad y eficacia de VYTORIN administrado con fibratos, a excepción del fenofibrato. Por lo tanto, la combinación de VYTORIN con otros fibratos que no sea fenofibrato debe ser descartada. (ver Precauciones, Miopatía y Rabdomiólisise Interacciones farmacológicas). Cuando se administra en forma concomitante simvastatina y fibratos (especialmente gemfibrozil), se incrementa el riesgo de miopatía. Por lo tanto, y aunque no está recomendado, si VYTORIN se indica en forma concomitante con gemfibrozil, la dosis no debe exceder los 10/10 mg/día. (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisise Interacciones farmacológicas).

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los componentes del producto. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicadas de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia (ver Uso durante el embarazo / Uso durante la lactancia). Cuando se indique la administración conjunta de VYTORIN con fenofibrato, por favor verificar la información de prospecto del fenofibrato.

Se evaluó la seguridad de VYTORIN (o la administración concomitante de ezetimibe y simvastatina equivalente a VYTORIN) en más de 3.800 pacientes en ensayos clínicos. VYTORIN por lo general fue bien tolerado. En tres ensayos controlados con placebo, de diseño similar, se informaron las siguientes reacciones adversas comunes (? 1/100, < 1/10) relacionadas con la droga, en los pacientes que recibían VYTORIN (n=1.236): Trastornos gastrointestinales: flatulencia. Trastornos Musculoesqueléticos y del tejido conectivo:mialgia. Trastornos del sistema nervioso: cefalea. VYTORIN en uso concomitante con Fenofibrato: En un estudio clínico controlado, el perfil de reacciones adversas reportado del uso concomitante de VYTORIN y fenofibrato fue concordante con lo reportado para VYTORIN y/o fenofibrato por separado. Experiencias en el período de Post-comercialización: Las reacciones adversas reportadas para VYTORIN son concordantes con las previamente observadas con ezetimibe y/o simvastatina. Reacciones adversas adicionales comúnmente informadas con ezetimibe durante los ensayos clínicos: Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: fatiga. Durante el uso post-comercialización se comunicaron los siguientes efectos adversos independientemente de la consideración de su causalidad: Trastornos en la sangre y el sistema linfático: trombocitopenia; Trastornos hepato-biliares: colelitiasis, colecistitis, hepatitis; Trastornos óseos, musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia, y muy raramente miopatía y rabdomiólisis (ver Precauciones); Trastornos psiquiátricos:depresión; Trastornos del sistema nerviosos:mareos, parestesia; Test de laboratorio: incremento de la CPK, elevaciones de las transaminasas hepáticas; Transtornos en piel y tejido subcutáneo: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo rash y urticaria (rara [?1/10.000, < 1/1000]) y anafilaxia y angioedema (muy rara [ < 1/10.000]); eritema multiforme; Trastornos gastrointestinales: náuseas (rara), pancreatitis (muy rara). Ezetimibe en uso concomitante con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en pacientes con hiperlipidemia mixta, se trataron 625 pacientes en un período de hasta 12 semanas y 576 hasta un año. Este estudio no fue diseñado para comparar eventos infrecuentes entre grupos de tratamiento. El rango de incidencia (95% CI) para los incrementos de importancia clínica ( >3 x el límite superior normal, consecutivo) de la transaminasa sérica fue de 4,5% (1,9, 8,8) y 2,7% (1,2, 5,4) para la administración de fenofibrato solo, y la co-administración de ezetimibe y fenofibrato respectivamente, ajustado según la exposición al tratamiento. Los correspondientes rangos de incidencia de colesistectomía fueron de 0,6% (0,0, 3,1) y 1,7% (0,6, 4,0) para fenofibrato solo, y la co-administración de ezetimibe y fenofibrato respectivamente. (ver Precauciones). No se observaron elevaciones de la CPK >a 10 x el límite superior normal en ninguno de los grupos de tratamiento en este estudio. Reacciones adversas adicionales raramente comunicadas con simvastatina durante los estudios clínicos y/o el uso post-comercialización: Trastornos del sistema hemático y linfático: anemia. Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, pancreatitis. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: astenia. Trastornos hepáticos: hepatitis/ictericia, y muy raramente falla hepática. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos: calambres musculares, miopatía, rabdomiólisis (ver Precauciones). Trastornos del sistema nervioso:mareos, parestesias, neuropatía periférica, falla en la memoria. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: alopecia, prurito, erupción cutánea. Trastornos psiquiátricos:insomnio. En raras oportunidades se informó un síndrome de hipersensibilidad aparente que incluyó algunas de las siguientes características: angioedema, síndrome de tipo lupus; polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la eritrosedimentación, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, ruborización, disnea y malestar. Valores de laboratorio: En los ensayos clínicos controlados de co-administración, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o AST ? 3 el LSN, consecutivas) fue del 1,7% en los pacientes tratados con VYTORIN. Estas elevaciones por lo general fueron asintomáticas, no estuvieron asociadas con colestasis, y retornaron a los niveles basales tanto después de la interrupción del tratamiento como con la continuación del mismo (ver Precauciones). Se observaron elevaciones clínicamente importantes de la creatinquinasa (?10 el LSN) en 0,2% de los pacientes tratados con VYTORIN.

Cuando se indique la administración conjunta de VYTORIN con fenofibrato, por favor verificar la información de prospecto del fenofibrato. Miopatía / Rabdomiólisis: Tal como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastatina ocasionalmente puede provocar miopatía, la cual se manifiesta por dolor muscular, sensibilidad o debilidad con niveles de creatinquinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior normal (LSN). La miopatía a veces toma la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y raramente se han producido casos fatales. El riesgo de miopatía aumenta en presencia de niveles elevados de actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa en plasma. Como VYTORIN contiene simvastatina, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis se ve incrementado por el uso concomitante de VYTORIN con los siguientes agentes: Inhibidores potentes de CYP3A4: por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, o nefazodona, particularmente con dosis altas de VYTORIN (ver Interacciones farmacológicas). Otras drogas: Gemfibrozil y otros fibratos, o una dosis ? 1 g/día de niacina, particularmente con dosis altas de VYTORIN. En un estudio de co-administración de VYTORIN 10/20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, en 184 pacientes en un período de hasta 12 semanas, no se reportaron casos de miopatía. (ver Interacciones farmacológicas). Ciclosporina o danazol particularmente con dosis altas de VYTORIN (ver Interacciones farmacológicas). Amiodarona o verapamilo con dosis altas de VYTORIN (ver Interacciones farmacológicas). En un ensayo clínico en curso se informó miopatía en el 6% de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona. Diltiazem:Los pacientes tratados con diltiazem que reciben concomitantemente VYTORIN 10/80 mg presentan un ligero incremento en el riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía en los pacientes que recibían simvastatina 40 mg con diltiazem fue similar al de los pacientes que recibían simvastatina 40 mg sin diltiazem (ver Interacciones farmacológicas). Acido fusídico:En los pacientes en que se utilice en forma concomitante ácido fusídico y VYTORIN, se puede producir un incremento del riesgo de miopatía. (ver Interacciones farmacológicas). Asi como ocurre con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía / rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En una base de datos de estudios clínicos en la cuál 41.050 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24.747 de ellos (aproximadamente el 60 %) tratados por al menos 4 años, la incidencia de miopatía, fue de aproximadamente 0,02%, 0,08% y 0,53% con 20, 40 y 80 mg/día respectivamente. En estos estudios los pacientes fueron cuidadosamente monitoreados excluyendose algunos medicamentos que pudieran presentar riesgos de interacción. Por consiguiente: 1.Se debe evitar el uso de VYTORIN en forma concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV o nefazodona). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse la administración de VYTORIN durante el curso del tratamiento. Se debe evitar el uso concomitante con otros medicamentos identificados como inhibidores potentes de CYP3A4 a dosis terapéuticas, a menos que los beneficios de la terapia combinada justifiquen el aumento del riesgo. 2. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de VYTORIN administrado con fibratos, a excepción del Fenofibrato. Por lo tanto, la combinación de VYTORIN con otros fibratos que no sea Fenofibrato debe ser descartada. Las dosis de VYTORIN superiores a los 10/20 mg/día con fenofibrato no han sido estudiadas. Se debe tener precaución al prescribir VYTORIN y fenofibrato, ya que el fenofibrato por si solo puede producir miopatía. En un estudio de 12 semanas de duración, en el cuál 184 pacientes recibieron VYTORIN 10/20 mg/día con fenofibrato 160 mg/día, la co-administración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas, en el cuál 411 pacientes recibieron simvastatina 20 mg/día y fenofibrato 160 mg/día, la co-administración fue bien tolerada. Cuando simvastatina se utiliza en combinación con fibratos (especialmente gemfibrosil), existe un incremento en el riesgo de miopatía. El uso combinado de simvastatina y gemfibrosil debe evitarse, si no hay un beneficio manifiesto que supere el incremento de riesgo de la combinación de estas drogas. La dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg día en pacientes que reciban en forma concomitante gemfibrosil. Por lo tanto, y aunque no se recomienda, si VYTORIN se usa en combinación con gemfibrosil la dosis no debe exceder los 10/10 mg/día. 3. La dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/10 mg diarios en los pacientes que reciben tratamiento concomitante con ciclosporina o danazol. Los beneficios del uso de VYTORIN en los pacientes que reciben ciclosporina, danazol o niacina se deben sopesar cuidadosamente en relación a los riesgos de estas combinaciones medicamentosas, y se debe tener precaución cuando se inicie la administración de VYTORIN durante un tratamiento con ciclosporina (ver Interacciones farmacológicas). 4. La dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/20 mg diarios en los pacientes que reciben tratamiento concomitante con amiodarona o verapamilo. Se debe evitar el uso combinado de VYTORIN en dosis superiores a 10/20 mg diarios con amiodarona o verapamilo, a menos que el beneficio clínico probable justifique el mayor riesgo de miopatía. 5. Se debe monitorear cuidadosamente a los pacientes en tratamiento con VYTORIN y ácido fusidico. Se debe considerar en estos casos la suspensión temporaria del tratamiento con VYTORIN. 6. Se debe tener precaución cuando se prescriba VYTORIN y niacina (?1g/día), ya que la niacina puede causar miopatía cuando se administra sola. 7. Se debe advertir a todos los pacientes que inicien tratamiento con VYTORIN, o a aquellos en los que se aumente la dosis del producto, acerca del riesgo de padecer una miopatía, e indicarles que comuniquen de inmediato cualquier dolor, sensibilidad, o debilidad muscular inexplicados. Si se diagnostica o se sospecha la existencia de miopatía, el tratamiento con VYTORIN debe discontinuarse de inmediato. La presencia de los síntomas mencionados, y/o un nivel de creatinquinasa (CK) >10 veces el límite superior normal, indica miopatía. En la mayoría de los casos, cuando los pacientes discontinuaron de inmediato el tratamiento con simvastatina, los síntomas musculares y los incrementos de la CK se resolvieron. En los pacientes que inician el tratamiento con VYTORIN o en los que se aumenta la dosis del producto, se pueden llevar a cabo determinaciones periódicas de CK; sin embargo, no hay garantías de que estos controles prevengan la miopatía. 8. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina presentaban historias clínicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal, generalmente como consecuencia de una diabetes mellitus de larga data. Los pacientes de este tipo que reciban VYTORIN deben ser estrechamente vigilados. El tratamiento con VYTORIN debe suspenderse temporariamente durante unos pocos días antes de efectuar una cirugía mayor programada, y cuando se produzca cualquier condición médica o quirúrgica de importancia. Enzimas hepáticas: En los ensayos controlados de coadministración, en los pacientes que recibían ezetimibe con simvastatina se observaron elevaciones sucesivas de las transaminasas (? 3 veces el LSN) (ver Reacciones adversas). Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN y, de ahí en adelante, cuando resulte clínicamente indicado. Los pacientes que sean titulados hasta 10/80 mg deben someterse a un análisis adicional antes de la titulación, a los 3 meses de haber aumentado la dosis hasta 10/80 mg, y periódicamente con posterioridad (por ejemplo, cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que desarrollen niveles elevados de transaminasas séricas. En dichos pacientes se deben repetir de inmediato las mediciones, y luego realizarlas con mayor frecuencia. Si los niveles de transaminasas muestran evidencias de progresión, particularmente si se elevan 3 veces el LSN y persisten, se debe discontinuar el medicamento. VYTORIN debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o cuentan con antecedentes de enfermedad hepática. Las patologías hepáticas activas o las elevaciones de transaminasas persistentes o inexplicadas constituyen contraindicaciones para el uso de VYTORIN. Insuficiencia hepática: Debido a que no se conocen los efectos del aumento de la exposición a ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda el empleo de VYTORIN en estos pacientes. Fibratos: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de ezetimibe administrado con fibratos, excepto fenofibrato; por lo tanto, la co-administración de VYTORIN y fibratos no se recomienda, a excepción de fenofibrato. (ver Interacciones farmacológicas). Fenofibrato: Si en un paciente que recibe VYTORIN y fenofibrato se sospecha un cuadro de colelitiasis, se deben indicar los estudios diagnósticos específicos, y se debe considerar un tratamiento hipolipemiante alternativo. (ver Reacciones adversasy el Prospecto de fenofibrato). Ciclosporina:Se debe tener precaución si de indica VYTORIN en presencia de ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben monitorearse en los pacientes que reciban VYTORIN y ciclosporinas. (Ver Interacciones farmacológicas). Anticoagulantes:Si VYTORIN es agregado a tratamientos con warfarina, otro anticoagulante cumarínico o fluindiona, se debe monitorear adecuadamente el Rango Normatizado Internacional (INR). Uso en Embarazo: La ateroesclerosis es un proceso crónico, y comúnmente la discontinuación de las drogas hipolipemiantes durante el embarazo tendría un impacto mínimo sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. VYTORIN:VYTORIN está contraindicado durante el embarazo. Simvastatina: No se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. No se han llevado a cabo ensayos clínicos controlados con simvastatina en mujeres durante la gestación. Luego de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en raras ocasiones se recibieron comunicaciones de anomalías congénitas. Sin embargo, en un análisis de aproximadamente 200 embarazos expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estrechamente relacionado con ella), cuyo seguimiento se realizó en forma prospectiva, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Esta cantidad de embarazos resultó estadísticamente suficiente como para excluir un incremento de 2,5 veces o mayor en las anomalías congénitas con respecto a la incidencia previa disponible. Si bien no existe ninguna evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que recibieron simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado con ella difiere de la observada en la población general. El tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis de colesterol. Por tal motivo, VYTORIN no debe utilizarse en las mujeres embarazadas, en las mujeres que traten de quedar embarazadas o en las que se sospeche un embarazo. El tratamiento con VYTORIN debe suspenderse durante todo el curso del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver Contraindicaciones). Ezetimibe: No se dispone de ningún dato clínico sobre la exposición a ezetimibe durante la gestación. Cuando ezetimibe se administró en combinación con simvastatina, no se observaron efectos teratogénicos en los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas gestantes. En conejas preñadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas. Periodo de lactancia: Los estudios realizados en ratas demostraron que ezetimibe se excreta en la leche. Se desconoce si los componentes activos de VYTORIN se excretan en la leche materna; por lo tanto, VYTORIN no debe administrarse a las mujeres durante la lactancia. Uso en pacientes pediatricos: La seguridad y eficacia de VYTORIN en pacientes de 10 a 17 años de edad con hipercolesterolemia heterocigota familiar han sido evaluadas en un estudio clínico controlado en varones adolescentes y en niñas que hayan tenido su primera menstruación al menos un año antes. Los pacientes adolescentes tratados con VYTORIN tuvieron un perfil similar de experiencias adversas que el de los pacientes adultos tratados con VYTORIN. Dosis mayores a 10 /40 mg/ día no han sido estudiadas en esta población. En este estudio controlado, no hubo efectos detectables sobre el crecimiento o la maduración sexual en los varones y mujeres adolescentes, o algún efecto sobre la duración del ciclo menstrual en las niñas. VYTORIN no ha sido estudiado en pacientes menores de 10 años de edad o en niñas que no hayan tenido su menstruación.