LIPODREN®

Principio Activo: atorvastatina,
Acción Terapéutica: Normolipemiantes e hipocolesterolemiantes

Cada comprimido recubierto de LIPODREN® 10 o 20 mg contiene: Atorvastatina 10 o 20 mg y excipientes c.s.

Envase con 30 comprimidos recubiertos.

Lipodren® está indicado: Prevención de la Enfermedad Cardiovascular: En pacientes adultos sin enfermedad coronaria clínicamente evidente, pero con factores de riesgo múltiples para enfermedad coronaria, tales como edad, tabaquismo, hipertensión, HDL-C bajo, o una historia familiar de enfermedad coronaria temprana, Lipodren® está indicado para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV). Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina. En pacientes con diabetes tipo 2 y sin enfermedad coronaria clínicamente evidente pero con factores de riesgo múltiples para enfermedad coronaria tales como retinopatía, albuminuria, tabaquismo o hipertensión, Lipodren® está indicado para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. En pacientes con enfermedad coronaria clínicamente evidente, Lipodren® está indicado para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal o no fatal. Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización. Reducir el riesgo de hospitalización en pacientes con Insuficiencia Cardíaca Congestiva. Reducir el riesgo de angina de pecho. Hipercolesterolemia: 1. Como un complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total (C-Total), colesterol LDL (C-LDL), apo B y los niveles de triglicéridos (TG) y para aumentar el colesterol HDL (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipo IIa y IIb); 2. Como un complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles séricos elevados de triglicéridos (TG) (Fredrickson Tipo IV); 3. Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) que no respondieron adecuadamente a la dieta; 4. Para reducir el C-Total y el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como un complemento de otros tratamientos para reducir los lípidos (por ej. aféresis de LDL); 5. Como un complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total (C-Total), colesterol LDL (C-LDL) y apo B en varones y en mujeres que ya han tenido su primera menstruación, de entre 10 y 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota, que aun después de recibir un tratamiento adecuado o dieta presenten los siguientes parámetros: Colesterol LDL permanece ? 190 mg/dL o Colesterol LDL permanece ? 160 mg/dL y Existe historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura o existen dos o más factores de riesgo cardiovascular en pacientes pediátricos. La terapia con agentes que alteran los lípidos debe ser sólo un componente de intervención dentro de los múltiples factores de riesgo en individuos con elevado riesgo de contraer enfermedad vascular aterosclerótica debida a la hipercolesterolemia. Una dieta restringida en grasas y colesterol debe complementarse con agentes que alteran los lípidos sólo cuando no se alcancen los efectos necesarios con la dieta y otras medidas no farmacológicas (ver National Cholesterol Education Program (NCEP) Guidelines (Pautas del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol).

El paciente debe realizar una dieta estándar para disminuir el colesterol antes de recibir Lipodren® y la deberá continuar durante el tratamiento con Lipodren®. Hipercolesterolemia (Heterocigota Familiar y no Familiar) y Dislipidemia Mixta (Fredrickson Tipo IIa y IIb). La dosis inicial recomendada de Lipodren® es 10 a 20 mg una vez al día. Los pacientes que requieren una reducción más grande en el C-LDL (más de 45%) pueden comenzar el tratamiento con 40 mg una vez al día. El rango de dosificación de Lipodren® es de 10 a 80 mg una vez al día. Lipodren® puede administrarse como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis inicial y la dosis de mantenimiento de Lipodren® deben individualizarse de acuerdo con las características del paciente tales como los objetivos de la terapia y las respuestas. Después del inicio y/o titulación de Lipodren®, los niveles de lípidos deben analizarse dentro de las 2 a 4 semanas y se debe ajustar la dosis. Dado que la meta del tratamiento es disminuir el C-LDL, el NCEP recomienda que los niveles de C-LDL se usen para iniciar y evaluar la respuesta del tratamiento. Sólo si no se encuentran disponibles los niveles de C-LDL, el C-total debe usarse para monitorear la terapia. Hipercolesterolemia Heterocigota Familiar en Pacientes Pediátricos (10-17 años de edad). La dosis inicial de Lipodren® recomendada es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (las dosis mayores a 20 mg no han sido estudiadas en esta población de pacientes). Las dosis deberán ser individualizadas de acuerdo al objetivo de terapia recomendado (ver Indicaciones). Los ajustes deberán ser hechos a intervalos de 4 semanas o mayores. Hipercolesterolemia Homocigota Familiar: La dosis de Lipodren® en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar es de 10 a 80 mg una vez al día. Lipodren® puede ser administrado como un complemento a otros tratamientos para reducir el colesterol (por ej. aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no estuvieran disponibles. Terapia Concomitante: Atorvastatina cálcica puede usarse en combinación con una resina captadora de ácidos biliares para obtener un efecto aditivo. La combinación de los inhibidores HMG-CoA reductasa con fibratos, generalmente debe ser evitada (ver Advertencias, Musculoesquelético y Precauciones, Interacción con otras drogas). Dosis en Pacientes con Insuficiencia Renal: La enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción de colesterol LDL por atorvastatina cálcica; por lo que el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario. Dosis en Pacientes que están recibiendo tratamiento con Ciclosporina, Claritromicina, Itraconazol, o una combinación de Ritonavir con Saquinavir o Lopinavir con Ritonavir: En los pacientes que están recibiendo ciclosporina, el tratamiento debe limitarse solo a Lipodren 10 mg una vez por día. En los pacientes que reciben tratamiento con claritromicina, itraconazol, o en los pacientes con HIV que toman una combinación de ritonavir más saquinavir o lopinavir más ritonavir, se recomienda la evaluación clínica apropiada en los pacientes que toman dosis de Lipodren que exceden los 20 mg, para asegurar que se utilice la dosis necesaria más baja posible de Lipodren® [Léase Advertencias y Precauciones, Músculo esquelético e Interacciones medicamentosas].

Lipodren® se encuentra contraindicado en pacientes con: Enfermedad hepática activa o niveles persistentemente elevados de transaminasas séricas. Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento. Embarazo y Lactancia. Lipodren® puede ocasionar daño fetal cuando es administrado a mujeres embarazadas. La aterosclerosis es un proceso crónico y la discontinuación de las drogas para reducir los lípidos durante el embarazo no debería provocar demasiado impacto en los resultados de una terapia de hipercolesterolemia a largo plazo. El colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal (incluyendo la síntesis de esteroides y de las membranas celulares). Dado que los inhibidores de HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas que derivan del colesterol, estas drogas pueden causar daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Por lo tanto, los inhibidores de HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo y la lactancia. No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de atorvastatina durante el embarazo; de todos modos, en algunos reportes, se observaron anomalías congénitas luego de la exposición intrauterina a estatinas. En estudios de reproducción con ratas y conejos, atorvastatina no reveló evidencias de teratogenicidad. ATORVASTATINA CÁLCICA DEBE SER ADMINISTRADO A MUJERES EN EDAD FERTIL SOLO CUANDO TALES PACIENTES TENGAN MUY POCAS PROBABILIDADES DE QUEDAR EMBARAZADAS Y HAYAN SIDO INFORMADAS DE LOS RIESGOS POTENCIALES. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando esta droga, la terapia debe interrumpirse y se le debe informar a la paciente sobre los riesgos potenciales que corre el feto. Lactancia: Es bien sabido que atorvastatina se excreta en la leche materna humana por lo que no se recomienda el uso de atorvastatina en las mujeres que estén amamantando a sus niños debido a la potencialidad de eventos adversos severos.

Lipodren® generalmente es bien tolerado. Las reacciones adversas han sido usualmente leves a moderadas y pasajeras. En estudios clínicos controlados de 2502 pacientes, < 2% de pacientes debieron interrumpir el tratamiento debido a experiencias adversas atribuidas a atorvastatina cálcica. Los fenómenos adversos más frecuentes que se consideran relacionados con atorvastatina cálcica fueron constipación, flatulencias, dispepsia y dolor abdominal. En el estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) que incluyó 10305 participantes tratados con atorvastatina 10 mg por día (n=5168) o placebo (n=5137), la seguridad y el perfil de tolerancia del grupo tratado con atorvastatina fue comparable con la del grupo tratado con placebo durante un seguimiento promedio de 3,3 años. Reacciones clínicas adversas: Las experiencias adversas informadas en ?2% de los pacientes en estudios clínicos de atorvastatina cálcica controlados contra placebo, sin reparar en la evaluación causal se muestran en la TABLA 2:

Los siguientes eventos adversos fueron informados, independientemente de las evaluaciones de causalidad en pacientes tratados con atorvastatina cálcica en ensayos clínicos. Los eventos escritos en letra cursiva aparecieron en ? 2% de los pacientes y los eventos escritos con letra simple ocurrieron en < 2% de los pacientes. Cuerpo en General: dolor de pecho, edema facial, fiebre, rigidez del cuello, malestar, reacción de fotosensibilidad, edema en general. Aparato Digestivo: náuseas, gastroenteritis, pruebas anormales de las funciones del hígado, colitis, vómito, gastritis, sequedad bucal, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, glositis, úlceras en la boca, anorexia, aumento de apetito, estomatitis, cólico biliar, queilitis, úlcera duodenal, disfagia, enteritis, melena, hemorragia intestinal, úlcera estomacal, tenesmo, estomatitis ulcerosa, hepatitis, pancreatitis, ictericia colestática. Aparato Respiratorio: bronquitis, rinitis, neumonía, disnea, asma, epistaxis. Sistema Nervioso: insomnio, mareos, parestesia, somnolencia, amnesia, sueño anormal, libido disminuida, labilidad, falta de coordinación, neuropatía periférica, tortícolis, parálisis facial, hiperkinesia, depresión, hipoestesia, hipertonía. Aparato Musculoesquelético: artritis, calambres en las piernas, bursitis, tenosinovitis, miastenia, contractura tendinosa, miositis. Piel y Apéndices: prurito, dermatitis, alopecia, piel seca, sudor, acné, urticaria, eczema, seborrea, úlceras de piel. Aparato Urogenital: infección del tracto urinario, alteración de la frecuencia urinaria, cistitis, hematuria, impotencia, disuria, cálculos renales, nocturia, epididimitis, enfermedad fibroquística, hemorragia vaginal, albuminuria, agrandamiento del pecho, metrorragia, nefritis, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria, eyaculación anormal, hemorragia uterina. Sentidos Especiales: ambliopía, tinnitus, sequedad ocular, alteración de la refracción, hemorragia ocular, sordera, glaucoma, parosmia, pérdida del sabor, trastornos del sabor. Aparato Cardiovascular: palpitaciones, vasodilatación, síncope, migraña, hipotensión postural, flebitis, arritmias, angina de pecho, hipertensión. Alteraciones Nutricionales y Metabólicas: edema periférico, hiperglucemia, creatinin fosfokinasa elevada, gota, aumento de peso, hipoglucemia. Sistema Hemo Linfático: equimosis, anemia, linfadenopatía, trombocitopenia, petequias. Experiencia posterior a la comercialización: Los eventos adversos asociados con el tratamiento con atorvastatina que han sido informados a partir de la introducción en el mercado y que no están enumerados anteriormente, sin reparar en las evaluaciones de causalidad incluyen los siguientes: anafilaxia, edema angioneurótico, rashes bullosos (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis y fatiga.

General. Antes de comenzar el tratamiento con atorvastatina cálcica, se debe intentar el control de la hipercolesterolemia con una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y tratar otros problemas médicos subyacentes (ver Indicaciones). Información a pacientes: Se le debe advertir a los pacientes que deben informar de inmediato dolores musculares inexplicables, sensibilidad o debilidad, particularmente si son acompañados de malestar o fiebre. Función Endócrina. Los inhibidores HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente pueden atenuar la producción de esteroides adrenales y/o gonadales. Los estudios clínicos han mostrado que atorvastatina cálcica no reduce la concentración plasmática basal de cortisol o la reserva adrenal. No se ha estudiado en un número adecuado de pacientes, los efectos de los inhibidores HMG-CoA reductasa sobre la fertilidad masculina. Se desconocen, si hubiere, los efectos sobre el axis gonadal pituitario en mujeres premenopáusicas. Se debe tener cuidado si un inhibidor HMG-CoA reductasa se administra en forma concomitante con drogas que pueden disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroides endógenas, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina. Toxicidad SNC (Sistema Nervioso Central). Se observó hemorragia cerebral en un perro hembra tratado durante 3 meses con 120 mg/kg diarios. La hemorragia y la vacuolación del nervio óptico se observaron en otro perro hembra que fue sacrificado en condiciones moribundas después de 11 semanas luego de aumentar la dosis hasta 280 mg/kg diarios. La dosis de 120 mg/kg dio como resultado una exposición sistémica de aproximadamente 16 veces la concentración plasmática en el hombre en el área bajo la curva (AUC 0-24 horas), basado en una dosis humana máxima de 80 mg diarios. Se observó una convulsión tónica en dos perros macho (uno tratado con 10 mg/kg diarios y el otro con 120 mg/kg diarios) en un estudio de dos años. En ratones no se han observado lesiones en el SNC (Sistema Nervioso Central) después de un tratamiento crónico de hasta 2 años con dosis de hasta 400 mg/kg diarios, o en ratas con dosis de hasta 100 mg/kg diarios. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratón) y 8 a 16 veces (rata) la AUC (0-24) humana basada en la dosis humana máxima recomendada de 80 mg diarios. Lesiones vasculares del SNC (Sistema Nervioso Central), caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, se han observado en perros tratados con otros agentes de esta clase. Una droga químicamente similar en esta clase produjo degeneración nerviosa óptica (Degeneración walleriana de fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales en un modo dosis dependiente con una dosis que produce niveles plasmáticos de la droga alrededor de 30 veces más altos que el nivel medio de la droga en humanos que tomaron la dosis recomendada más alta. Interacción con otras drogas. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, niacina (ácido nicotínico), eritromicina o antifúngicos azólicos (ver Advertencias, Musculoesquelético). Antiácidos: cuando atorvastatina cálcica e hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio en suspensión se administraron en forma conjunta, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina cálcica disminuyeron aproximadamente un 35%. Sin embargo, no se alteró la reducción del C-LDL. Antipirina: dado que atorvastatina cálcica no afecta la farmacocinética de la antipirina, no se esperan interacciones con otras drogas que se metabolizan a través de las mismas isoenzimas del citocromo. Colestipol: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina cálcica disminuyen aproximadamente un 25% cuando se administran en forma conjunta colestipol y atorvastatina cálcica. Sin embargo, la reducción del C-LDL fue mayor cuando se administró en forma conjunta colestipol y atorvastatina cálcica que cuando cualquiera de las drogas se administró solo. Cimetidina: las concentraciones plasmáticas de atorvastatina cálcica y la reducción del C-LDL no se alteraron con la administración en forma conjunta de cimetidina. Digoxina: cuando se administraron en forma conjunta dosis múltiples de atorvastatina cálcica y digoxina, las concentraciones plasmáticas de digoxina en un estado estable aumentaron aproximadamente un 20%. Los pacientes que toman digoxina deben monitorearse en forma apropiada. Eritromicina: en individuos sanos, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina cálcica aumentaron aproximadamente un 40% con la administración en forma conjunta de atorvastatina cálcica y eritromicina, un conocido inhibidor del citocromo P450 3A4 (ver Advertencias, Musculoesquelético). Anticonceptivos orales: la administración en forma conjunta de atorvastatina cálcica y un anticonceptivo oral aumentaron los valores de AUC para noretindrona y etinil estradiol en aproximadamente un 30% y un 20%. Estos incrementos deben ser considerados al seleccionar el anticonceptivo oral para una mujer que está recibiendo atorvastatina cálcica. Warfarina: atorvastatina cálcica no tuvo efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administró en forma conjunta a pacientes que estaban recibiendo tratamiento crónico con warfarina. Carcinogénesis, mutagénesis, alteraciones de la fertilidad. En un estudio carcinogénico de 2 años en ratas con niveles de dosis de 10, 30 y 100 mg/kg diarios, 2 tumores aislados se encontraron en los músculos de hembras tratadas con altas dosis: en una había un rabdomiosarcoma y en la otra, había un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor plasmático AUC (0-24) de aproximadamente 16 veces la exposición media de la droga en el plasma en el hombre después de una dosis oral de 80 mg. Un estudio carcinogénico de 2 años en ratones a los que se les administraron 100, 200 o 400 mg/kg diarios dieron como resultado un aumento significativo en los adenomas del hígado en machos con dosis elevadas y carcinomas en el hígado en hembras con dosis elevadas. Estos descubrimientos aparecieron en valores plasmáticos AUC (0-24) de aproximadamente 6 veces la exposición media de la droga en el plasma en el hombre después de una dosis oral de 80 mg. In vitro, atorvastatina cálcica no fue ni mutagénico ni clastogénico en los tests siguientes con o sin activación metabólica: el test Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli; el test HGPRT a continuación del test de mutación de células de pulmón de hámsters chinos y el test de aberraciones cromosómicas en células de pulmón de hámsters chinos. Atorvastatina cálcica dio un resultado negativo en el test in vivo de micronúcleos en ratón. Los estudios en ratas realizados con dosis de hasta 175 mg/kg (15 veces la exposición humana) no produjeron cambios en la fertilidad. Hubo aplasia y aspermia en el epidídimo en 2 de 10 ratas tratadas con 100 mg/kg diarios de atorvastatina cálcica durante 3 meses (16 veces la AUC en el hombre con la dosis de 80 mg); los resultados en el testículo fueron significativamente más bajos con 30 y 100 mg/kg y el resultado epididimal fue más bajo con 100 mg/kg. Las ratas macho a las que se les dio 100 mg/kg diarios durante 11 semanas previas al apareamiento, habían disminuido la motilidad del esperma, la concentración espermátide y habían aumentado el esperma anormal. Atorvastatina cálcica no causó efectos adversos en los parámetros del semen, o sobre la histopatología de los órganos reproductores en perros que recibieron dosis de 10, 40 o 120 mg/kg durante dos años. Embarazo. Categoría X de embarazo. (Ver Contraindicaciones). No se ha establecido la seguridad en las mujeres embarazadas. Atorvastatina cálcica cruza la placenta de la rata y alcanza un nivel en el hígado fetal equivalente al del plasma materno. Atorvastatina cálcica no fue teratogénica en ratas con dosis de hasta 300 mg/kg diarios o en conejos con dosis de hasta 100 mg/kg diarios. Estas dosis dieron como resultado dosis múltiples de alrededor de 30 veces (ratas) o 20 veces (conejos) la exposición en el hombre basada en el área de superficie (mg/m2). En un estudio en ratas a las que se les dieron 20, 100 o 225 mg/kg diarios desde el 7° día de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), hubo una disminución de la supervivencia de las crías en el nacimiento, neonatos, destete y madurez en las crías de las madres con dosis de 225 mg/kg diarios. El peso corporal disminuyó los días 4 y 21 en las crías de madres con dosis de 100 mg/kg diarios; el peso corporal de la cría disminuyó en el nacimiento los días 4, 21 y 91 con dosis de 225 mg/kg diarios. El desarrollo de la cría se retrasó (el funcionamiento rotor con 100 mg/kg diarios y el sobresalto acústico con 225 mg/kg diarios, desprendimiento pinal y ojos abiertos con 225 mg/kg diarios). Estas dosis corresponden 6 veces (100 mg/kg) y 22 veces (225 mg/kg) la AUC en el hombre con 80 mg diarios. Raros informes de anormalidades congénitas se han recibido después de la exposición intrauterina a los inhibidores HMG-CoA reductasa. Hubo un informe de deformidad ósea congénita severa, fístula traqueoesofágica y atresia del ano (asociación VATER) en un bebé nacido de una mujer que tomó lovastatin con sulfato de dextroanfetamina durante el primer trimestre del embarazo. Lipodren® debe administrarse a mujeres en edad fértil, solo cuando tales pacientes tienen muy pocas posibilidades de concebir y cuando se les ha informado de los peligros que corren. Si la mujer queda embarazada mientras está tomando Lipodren®, este se debe interrumpir y nuevamente se le debe advertir a la paciente sobre los posibles peligros para el feto. Madres en período de lactancia. Las crías de ratas en período de lactancia tuvieron niveles de droga en el plasma y en el hígado de 50% y 40% respectivamente, de la que posee la leche de la madre. A causa de las posibles reacciones adversas en infantes en período de lactancia, las mujeres que toman Lipodren® no deben amamantar (ver Contraindicaciones). Uso Pediátrico. La experiencia del tratamiento en niños se limita a las dosis de Lipodren® hasta 80 mg durante 1 año en 8 pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar (FH) homocigota. Anormalidades no clínicas o bioquímicas se informaron en estos pacientes. Ninguno de estos pacientes tenía menos de 9 años de edad. Empleo en ancianos: La seguridad y eficacia de atorvastatina cálcica (10-80 mg) en pacientes gerontes 8? 85 años de edad) se evaluó en el estudio ACCESS. En la semana 54 de este estudio abierto, 1958 pacientes iniciaron la terapia con 10 mg de atorvastatina cálcica. De estos, 835 eran ancianos (?65 años de edad) y 1123 no eran ancianos. El cambio medio en el C-LDL basal después de 6 semanas de tratamiento con atorvastatina cálcica de 10 mg fue -38,2% en los pacientes ancianos contra -34,6% en el grupo de pacientes no ancianos. Los porcentajes de interrupción debido a eventos adversos fueron similares entre los dos grupos etarios. No hubo diferencias en la presencia de anormalidades de laboratorio clínicamente relevantes entre los dos grupos etarios. Empleo en insuficiencias hepática y renal: El ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario (ver Dosificación). La atorvastatina cálcica debe usarse con cuidado en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o poseen antecedentes de enfermedades hepáticas. La enfermedad hepática activa o las elevaciones de transaminasas inexplicables son contraindicaciones para el uso de atorvastatina cálcica (ver Contraindicaciones).