LIPITOR

Principio Activo: atorvastatina,
Acción Terapéutica: Normolipemiantes e hipocolesterolemiantes

Cada comprimido recubierto de LIPITOR 10 mg contiene: Atorvastatina cálcica 10,85 mg. Excipientes: carbonato de calcio 33 mg; celulosa microcristalina 60 mg; lactosa monohidrato 32,8 mg; croscarmelosa sódica 9 mg; polisorbato 80: 0,60 mg; hidroxipropilcelulosa 3 mg; estearato de magnesio 0,75 mg; simeticona emulsionada 0,03 mg; cera candelilla 0,08 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 2,955 mg; polietilenglicol 8000: 0,845 mg; dióxido de titanio 0,085 mg; talco 0,585 mg. Cada comprimido recubierto de LIPITOR 20 mg contiene: Atorvastatina cálcica 21,69 mg. Excipientes: carbonato de calcio 66 mg; celulosa microcristalina 120 mg; lactosa monohidrato 65,61 mg; croscarmelosa sódica 18 mg; polisorbato 80: 1,20 mg; hidroxipropilcelulosa 6 mg; estearato de magnesio 1,50 mg; simeticona emulsionada 0,06 mg; cera candelilla 0,16 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 5,911 mg; polietilenglicol 8000: 1,69 mg; dióxido de titanio 0,17 mg; talco 1,169 mg. Cada comprimido recubierto de LIPITOR 40 mg contiene: Atorvastatina cálcica 43,38 mg. Excipientes: carbonato de calcio 132 mg; celulosa microcristalina 240 mg; lactosa monohidrato 131,22 mg; croscarmelosa sódica 36 mg; polisorbato 80: 2,40 mg; hidroxipropilcelulosa 12 mg; estearato de magnesio 3 mg; simeticona emulsionada 0,12 mg; cera candelilla 0,32 mg; hidroxipropilmetilcelulosa 11,822 mg; polietilenglicol 8000: 3,379 mg; dióxido de titanio 0,34 mg; talco 2,339 mg.

La terapia con agentes que modifican los lípidos debe considerarse como parte de una intervención de los múltiples factores de riesgo en individuos con un elevado riesgo de contraer enfermedad vascular aterosclerótica debida a la hipercolesterolemia. Una dieta restringida en grasas y colesterol debe complementarse con agentes que modifican los lípidos sólo cuando no se alcancen los efectos necesarios con la dieta y otras medidas no farmacológicas. Prevención de la Enfermedad Cardiovascular: En pacientes adultos sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo para enfermedad coronaria (EC), tales como edad, tabaquismo, hipertensión, C-HDL bajo, o una historia familiar de enfermedad coronaria temprana, LIPITOR está indicado para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina. En pacientes con diabetes tipo 2 y sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo para enfermedad coronaria, tales como retinopatía, albuminuria, tabaquismo o hipertensión, LIPITOR está indicado para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. En pacientes con enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, en síndromes coronarios agudos o en accidente cerebrovascular reciente, LIPITOR está indicado para: Reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal. Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal o no fatal. Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización. Reducir el riesgo de hospitalización en pacientes con Insuficiencia Cardíaca. Congestiva. Reducir el riesgo de angina. Hiperlipidemia: 1. Como un complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total (C- Total), colesterol LDL (C-LDL), apolipoproteína B (apo B) y los niveles de triglicéridos (TG) y para aumentar el colesterol HDL (C-HDL) en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Fredrickson Tipo IIa y IIb). 2. Como un complemento de la dieta para el tratamiento de pacientes con niveles séricos elevados de triglicéridos (TG) (Fredrickson Tipo IV). 3. Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia (Fredrickson Tipo III) que no respondieron adecuadamente a la dieta. 4. Para reducir el C-Total y el C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota como un complemento de otros tratamientos para reducir los lípidos (por ej. aféresis de LDL) o si dichos tratamientos no se encuentran disponibles. 5. Como un complemento de la dieta para reducir los niveles de colesterol total (C-Total), colesterol LDL (C-LDL) y apolipoproteína B (apo B) en varones y en mujeres que ya han tenido su primera menstruación, de entre 10 y 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota, que aún después de recibir un tratamiento adecuado o dieta presenten los siguientes parámetros: a. Colesterol LDL remanente ? 190 mg/dL o b. Colesterol LDL remanente ? 160 mg/dL y Exista historia familiar de enfermedad cardiovascular prematura o Cuando dos o más riesgos de accidente cerebrovascular están presentes en pacientes pediátricos. Limitaciones de uso: LIPITOR no ha sido bien estudiado en condiciones donde la principal anormalidad de lipoproteínas es la elevación de quilomicrones (Fredrickson Tipo I y V).

Hiperlipidemia (Heterocigota Familiar y no Familiar) y Dislipidemia Mixta (Fredrickson Tipo IIa y IIb):La dosis inicial recomendada de LIPITOR es 10 o 20 mg una vez al día. Los pacientes que requieren una reducción más grande en el C-LDL (más de 45%) pueden comenzar el tratamiento con 40 mg una vez al día. El rango de dosificación de LIPITOR es de 10 a 80 mg una vez al día. LIPITOR puede administrarse como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. La dosis inicial y la dosis de mantenimiento de LIPITOR deben individualizarse de acuerdo con las características del paciente tales como los objetivos de la terapia y las respuestas [ver NCEP National Cholesterol Education Program Guidelines (Pautas para el Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol)]. Después del inicio y/o titulación de LIPITOR, los niveles de lípidos deben analizarse dentro de las 2 a 4 semanas y se debe ajustar la dosis. Hipercolesterolemia Heterocigota Familiar en Pacientes Pediátricos (10-17 años de edad):La dosis inicial de LIPITOR recomendada es de 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (las dosis mayores a 20 mg no han sido estudiadas en esta población de pacientes). Las dosis deberán ser individualizadas de acuerdo al objetivo de terapia recomendado (ver Lineamientos del Panel de Pediatría de NCEP, Farmacología e Indicaciones). Los ajustes deberán ser hechos a intervalos de 4 semanas o más. Hipercolesterolemia Homocigota Familiar:La dosis de LIPITOR en pacientes con hipercolesterolemia homocigota familiar es de 10 a 80 mg una vez al día. LIPITOR puede ser administrado como un complemento a otros tratamientos para reducir el colesterol (por ej. aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no estuvieran disponibles. Terapia Concomitante:Atorvastatina cálcica puede usarse en combinación con una resina captadora de ácidos biliares. La combinación de los inhibidores HMG-CoA reductasa con fibratos, generalmente debe ser evitada (ver Advertencias, Musculoesquelético y Precauciones, Interacción con otras drogas). Dosis en Pacientes con Insuficiencia Renal:La enfermedad renal no afecta las concentraciones plasmáticas ni la reducción de colesterol LDL por atorvastatina cálcica; por lo que el ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario (ver Farmacologías, Farmacocinética). Dosis en pacientes que toman ciclosporina, claritromicina, itraconazol o ciertos inhibidores de la proteasa:Se debe evitar el tratamiento con atorvastatina cálcica en pacientes que toman ciclosporina o inhibidores de la proteasa del VIH (tipranavir más ritonavir) o el inhibidor de la proteasa de la hepatitis C (telaprevir). En pacientes con VIH que toman lopinavir más ritonavir se debe tener cuidado al recetar atorvastatina cálcica y se debe emplear la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman claritromicina, itraconazol o en los pacientes con VIH que toman una combinación de saquinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir más ritonavir, el tratamiento con atorvastatina cálcica debe limitarse a 20 mg y se recomienda realizar las evaluaciones clínicas apropiadas para garantizar el uso de la dosis más baja necesaria de atorvastatina cálcica. En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH, nelfinavir, o el inhibidor de la proteasa de la hepatitis C boceprevir, el tratamiento con atorvastatina cálcica se debe limitar a 40 mg y se recomienda realizar las evaluaciones clínicas apropiadas para garantizar el uso de la dosis más baja necesaria de atorvastatina cálcica (ver Advertencias, Musculoesquelético, y Precauciones, Interacción con otras drogas).

LIPITOR se encuentra contraindicado en pacientes con: Enfermedad hepática activa o niveles persistentemente elevados de transaminasas séricas. Hipersensibilidad a cualquier componente de este medicamento. Embarazo y Lactancia. La aterosclerosis es un proceso crónico y la discontinuación de las drogas para reducir los lípidos durante el embarazo no debería provocar demasiado impacto en los resultados de una terapia de hipercolesterolemia a largo plazo. El colesterol y los triglicéridos séricos aumentan en un embarazo normal, y el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son componentes esenciales para el desarrollo fetal. Dado que los inhibidores de HMG-CoA reductasa disminuyen la síntesis del colesterol y posiblemente la síntesis de otras sustancias biológicamente activas que derivan del colesterol, estas drogas pueden causar daño fetal cuando se administran a mujeres embarazadas. Se desconoce si la atorvastatina se secreta en la leche humana; sin embargo, una pequeña cantidad de otro medicamento de esta clase sí pasa a la leche materna. Por lo tanto, los inhibidores de HMG-CoA reductasa están contraindicados durante el embarazo y la lactancia. No existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de la atorvastatina cálcica durante el embarazo; sin embargo, en informes poco frecuentes, se observaron anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a las estatinas. En estudios sobre la reproducción animal realizados con atorvastatina en ratas y conejos, no se observó ninguna evidencia de teratogenicidad. Atorvastatina cálcica debe ser administrado a mujeres en edad fértil sólo cuando tales pacientes tengan muy pocas probabilidades de quedar embarazadas y hayan sido informadas de los riesgos potenciales. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando esta droga, la terapia debe interrumpirse y se le debe informar a la paciente sobre los riesgos potenciales que corre el feto.

Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones ampliamente variantes, los índices de reacciones adversas que se observan en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con los índices obtenidos en los estudios clínicos de otro medicamento, y posiblemente no reflejen los índices observados en la práctica clínica. En la base de datos del estudio clínico de LIPITOR controlado con placebo de 16.066 pacientes (8755 de LIPITOR frente a 7.311 de placebo; rango de edad de 10 a 93 años; 39% mujeres, 91% caucásicos, 3% negros, 2% asiáticos y 4% otros) con una duración promedio del tratamiento de 53 semanas, el 9,7% de los pacientes que tomaron LIPITOR y el 9,5% de los pacientes que tomaron el placebo interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas independientemente de la causalidad. Las cinco reacciones adversas más comunes en los pacientes tratados con LIPITOR que derivaron en la interrupción del tratamiento y que se produjeron con un índice mayor que con el placebo fueron: mialgia (0,7%), diarrea (0,5%), náuseas (0,4%), aumento de la alanina aminotransferasa (0,4%) y aumento de enzimas hepáticas (0,4%). Las reacciones adversas que se informaron con mayor frecuencia (incidencia ? 2% y mayor que con el placebo) independientemente de la causalidad, en pacientes tratados con LIPITOR en estudios controlados con placebo (n=8.755) fueron: nasofaringitis (8,3%), artralgia (6,9%), diarrea (6,8%), dolor en las extremidades (6,0%) e infección del tracto urinario (5,7%). La Tabla 10 resume la frecuencia de las reacciones adversas clínicas, independientemente de la causalidad, que se informaron en ? 2% y con un índice mayor que con el placebo en los pacientes tratados con LIPITOR (n=8.755), de diecisiete estudios controlados con placebo.

Otras reacciones adversas informadas en estudios controlados con placebo incluyen: Cuerpo en general: malestar, pirexia; Aparato digestivo: molestias abdominales, eructos, flatulencia, hepatitis, colestasis; Sistema musculoesquelético: dolor musculoesquelético, fatiga muscular, dolor de cuello, inflamación de articulaciones; Sistema nutricional y metabólico: aumento de las transaminasas, resultados anormales en pruebas de la función hepática, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la creatina fosfocinasa, hiperglucemia; Sistema nervioso: pesadillas; Sistema respiratorio: epistaxis; Dermatológicos: urticaria; Sentidos especiales: visión borrosa, tinitus; Aparato genitourinario: leucocitos en orina. Estudio ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial):En el estudio Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial(ASCOT) que incluyó 10.305 participantes tratados con LIPITOR 10 mg por día (n=5.168) o placebo (n=5.137), la seguridad y el perfil de tolerancia del grupo tratado con LIPITOR fue comparable con la del grupo tratado con placebo durante un seguimiento promedio de 3,3 años. Estudio CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study):En el estudio CARDS (ver Estudios clínicos) que incluyó 2.838 sujetos (rango de edades de 39 a 77 años, 32% mujeres; 94,3% caucásicos, 2,4% surasiáticos, 2,3% afrocaribeños, 1,0% otros) con diabetes de tipo 2 tratados con 10 mg de LIPITOR por día (n=1.428) o con placebo (n=1.410), no hubo diferencias en la frecuencia general de reacciones adversas o reacciones adversas graves entre los grupos del tratamiento durante un seguimiento promedio de 3,9 años. No se informaron casos de rabdomiólisis. Estudio TNT (Treating to New Targets):En el estudio TNT (ver Estudios clínicos) que incluyó 10.001 sujetos (rango de edades de 29 a 78 años, 19% mujeres; 94,1% caucásicos, 2,9% negros, 1,0% asiáticos, 2,0% otros) con evidencia clínica de EC tratadas con 10 mg de LIPITOR por día (n=5.006) u 80 mg de LIPITOR por día (n=4.995), se observaron más reacciones adversas graves e interrupciones debido a las reacciones adversas en el grupo que tomaba la dosis alta de atorvastatina (92, 1,8%; 497, 9,9%, respectivamente) en comparación con el grupo de dosis baja (69, 1,4%; 404, 8,1%, respectivamente) durante un seguimiento promedio de 4,9 años. Se produjeron elevaciones persistentes de transaminasas (?3 x doble del LSN en un período de 4 a 10 días) en 62 (1,3%) personas con 80 mg de atorvastatina y en nueve (0,2%) personas con 10 mg de atorvastatina. En general, las elevaciones de creatinquinasa (CPK) (? 10 x LSN) fueron bajas; pero fueron más altas en el grupo de tratamiento con la dosis más alta de atorvastatina (13, 0,3%) en comparación con el grupo con la dosis más baja de atorvastatina (6, 0,1%). Estudio IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering):En el estudio IDEAL (ver Estudios clínicos) que incluyó 8.888 sujetos (rango de edades de 26 a 80 años, 19% mujeres; 99,3% caucásicos, 0,4% asiáticos, 0,3% negros, 0,04% otros) tratados con 80 mg de LIPITOR por día (n=4.439) o con 20 a 40 mg de simvastatina por día (n=4.449), no hubo diferencias en la frecuencia general de reacciones adversas o reacciones adversas graves entre los grupos de tratamiento durante un seguimiento promedio de 4,8 años. Estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels): En el estudio SPARCL que incluyó 4.731 sujetos (rango de edades de 21 a 92 años, 40% mujeres, 93,3% caucásicos, 3,0% negros, 0,6% asiáticos, 3,1% otros) sin evidencia clínica de EC pero que habían tenido un derrame cerebral o un accidente isquémico transitorio (AIT) dentro de los 6 meses previos al tratamiento con 80 mg de LIPITOR (n=2.365) o con placebo (n=2.366) durante un seguimiento promedio de 4,9 años, hubo una mayor incidencia de elevaciones persistentes de los niveles de transaminasa hepática (? 3 x doble del LSN en un período de 4 a 10 días) en el grupo de la atorvastatina (0,9%) en comparación con el grupo del placebo (0,1%). Las elevaciones de creatinquinasa (CPK) ( >10 x LSN) fueron poco frecuentes, aunque fueron más altas en el grupo de la atorvastatina (0,1%) en comparación con el placebo (0,0%). Se informó diabetes como una reacción adversa en 144 sujetos (6,1%) en el grupo de la atorvastatina y en 89 sujetos (3,8%) en el grupo del placebo (ver Advertencias). En un análisis retrospectivo, LIPITOR 80 mg redujo la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico (218/2.365, 9,2% frente a 274/2.366, 11,6%) y aumentó la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55/2.365, 2,3% frente a 33/2.366, 1,4%) en comparación con el placebo. La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal fue similar entre los grupos (17 LIPITOR frente a 18 placebo). La incidencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales fue significativamente mayor en el grupo de la atorvastatina (38 accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales) en comparación con el grupo del placebo (16 accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales). Los sujetos que ingresaron al estudio con un accidente cerebrovascular hemorrágico parecían correr un mayor riesgo de padecer un accidente cerebrovascular hemorrágico [7 (16%) LIPITOR frente a 2 (4%) placebo]. No se observó una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento con respecto a la mortalidad por todas las causas: 216 (9,1%) en el grupo de 80 mg de LIPITOR por día frente a 211 (8,9%) en el grupo del placebo. La proporción de sujetos que murieron por causas cardiovasculares fue numéricamente menor en el grupo de LIPITOR 80 mg (3,3%) que en el grupo del placebo (4,1%). La proporción de sujetos que murieron por causas no cardiovasculares fue numéricamente mayor en el grupo de LIPITOR 80 mg (5,0%) que en el grupo del placebo (4,0%). Experiencia Posterior a la Comercialización: Los eventos adversos asociados con el tratamiento con LIPITOR que han sido informados a partir de la introducción en el mercado y que no están enumerados anteriormente, sin reparar en las evaluaciones de causalidad incluyen los siguientes: anafilaxia, edema angioneurótico, rashes bullosos (incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), rabdomiólisis, fatiga, ruptura de tendones, insuficiencia hepática fatal y no fatal, mareos, depresión, neuropatía periférica y pancreatitis. Se han notificado casos raros de miopatía necrotizante inmunológicamente mediada, asociada con el uso de estatinas (ver Advertencias). Hubo informes posteriores a la comercialización poco frecuentes de deterioro cognitivo (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, amnesia, deterioro de la memoria, confusión) asociados con el uso de estatinas. Se han informado estos problemas cognitivos para todas las estatinas. Los eventos no suelen ser serios y son reversibles con la suspensión de la estatina, con tiempos variables para el inicio del síntoma (1 día a años) y su resolución (mediana de 3 semanas).

General: Antes de comenzar el tratamiento con atorvastatina cálcica, se debe intentar el control de la hipercolesterolemia con una dieta apropiada, ejercicio, reducción de peso en pacientes obesos y tratar otros problemas médicos subyacentes (ver Indicaciones). Función Endócrina: Se han informado aumentos en los niveles de HbA1c y glucosa sérica en ayunas con los inhibidores HMG-CoA reductasa, incluyendo atorvastatina. Los inhibidores HMG-CoA reductasa interfieren con la síntesis del colesterol y teóricamente pueden atenuar la producción de esteroides adrenales y/o gonadales. Los estudios clínicos han mostrado que atorvastatina cálcica no reduce la concentración plasmática basal de cortisol o la reserva adrenal. No se ha estudiado en un número adecuado de pacientes, los efectos de los inhibidores HMG-CoA reductasa sobre la fertilidad masculina. Se desconocen, si hubiere, los efectos sobre el axis gonadal pituitario en mujeres premenopáusicas. Se debe tener cuidado si un inhibidor HMG-CoA reductasa se administra en forma concomitante con drogas que pueden disminuir los niveles o la actividad de las hormonas esteroides endógenas, tales como ketoconazol, espironolactona y cimetidina. Toxicidad SNC (Sistema Nervioso Central): Se observó hemorragia cerebral en un perro hembra tratado durante 3 meses con 120 mg/kg diarios. La hemorragia y la vacuolación del nervio óptico se observaron en otro perro hembra que fue sacrificado en condiciones moribundas después de 11 semanas luego de aumentar la dosis hasta 280 mg/kg diarios. La dosis de 120 mg/kg dio como resultado una exposición sistémica de aproximadamente 16 veces la concentración plasmática en el hombre en el área bajo la curva (AUC, 0 - 24 horas), basado en una dosis humana máxima de 80 mg diarios. Se observó una convulsión tónica en dos perros macho (uno tratado con 10 mg/kg diarios y el otro con 120 mg/kg diarios) en un estudio de dos años. En ratones no se han observado lesiones en el SNC (Sistema Nervioso Central) después de un tratamiento crónico de hasta 2 años con dosis de hasta 400 mg/kg diarios, o en ratas con dosis de hasta 100 mg/kg diarios. Estas dosis fueron de 6 a 11 veces (ratón) y 8 a 16 veces (rata) el AUC (0 - 24) humana basada en la dosis humana máxima recomendada de 80 mg diarios. Lesiones vasculares del SNC (Sistema Nervioso Central), caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltración celular mononuclear de espacios perivasculares, se han observado en perros tratados con otros agentes de esta clase. Una droga químicamente similar en esta clase produjo degeneración nerviosa óptica (Degeneración walleriana de fibras retinogeniculadas) en perros clínicamente normales en un modo dosis-dependiente con una dosis que produce niveles plasmáticos de la droga alrededor de 30 veces más altos que el nivel medio de la droga en humanos que tomaron la dosis recomendada más alta. Uso en pacientes con accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT) recientes: En un análisis retrospectivo del estudio SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels), en el que se administró 80 mg de LIPITOR en comparación con placebo en 4.731 sujetos sin EC pero que habían sufrido un accidente cerebrovascular o un AIT dentro de los seis meses anteriores, se observó una incidencia mayor de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos en el grupo de 80 mg de LIPITOR en comparación con el placebo. La incidencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos fatales fue similar en todos los grupos de tratamiento. La incidencia de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos no fatales fue significativamente más alta en el grupo de la atorvastatina en comparación con el grupo del placebo. Algunas características iniciales, incluidos los accidentes cerebrovasculares lacunar y hemorrágico al inicio del estudio, se asociaron con una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo de la atorvastatina (ver Reacciones adversas). Interacción con otras drogas: El riesgo de miopatía durante el tratamiento con otras drogas de esta clase aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, niacina (ácido nicotínico), o inhibidores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH, e itraconazol) (ver Advertencias, Musculoesquelético). Inhibidores potentes del CYP 3A4: La atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de la atorvastatina con inhibidores potentes del CYP 3A4 puede conducir a aumentos en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. El grado de interacción y potenciación de los efectos dependen de la variabilidad del efecto en el CYP 3A4. Claritromicina: El AUC de la atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina 80 mg con claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con el de la atorvastatina sola. Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina se debe tener precaución cuando la dosis de atorvastatina supera los 20 mg (ver Advertencias, Musculoesquelético y Dosificación). Combinación de inhibidores de la proteasa: El AUC de la atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina con varias combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH, así como también telaprevir, el inhibidor de la proteasa de la hepatitis C, en comparación con el de la atorvastatina sola. Por lo tanto, en pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH tipranavir más ritonavir, o telaprevir, el inhibidor de la proteasa de la hepatitis C, se debe evitar el uso concomitante de atorvastatina. En pacientes que toman lopinavir, el inhibidor de la proteasa del VIH lopinavir más ritonavir, se debe tener precaución al prescribir atorvastatina y se debe utilizar la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman inhibidores de la proteasa del VIH saquinavir más ritonavir, darunavir más ritonavir, fosamprenavir, o fosamprenavir más ritonavir, la dosis de atorvastatina no debe exceder 20 mg y se debe utilizar con precaución (ver Advertencias, Musculoesquelético y Dosificación). En pacientes que toman el inhibidor de la proteasa del VIH, nelfinavir, o el inhibidor de la proteasa de la hepatitis C boceprevir, la dosis de LIPITOR no debe exceder los 40 mg y se recomienda un estrecho monitoreo clínico. Itraconazol: El AUC de la atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina 40 mg e Itraconazol 200 mg. Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol se debe tener precaución cuando la dosis de LIPITOR supera los 20 mg (ver Advertencias, Musculoesquelético y Dosificación). Jugo de pomelo: Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP 3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con el consumo excesivo de jugo de pomelo ( >1,2 litros por día). Ciclosporina: La atorvastatina y los metabolitos de la atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores del OATP1B1 (por ej., la ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de la atorvastatina. El AUC de la atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina 10 mg con 5,2 mg/kg/día de ciclosporina en comparación con el de atorvastatina solo. Se debe evitar la administración de atorvastatina con ciclosporina (ver Advertencias, Musculoesquelético). Gemfibrozilo: Debido al aumento en el riesgo de miopatía/rabdomiólisis cuando los inhibidores de la reductasa HMG-CoA se administran concomitantemente con gemfibrozilo, debe evitarse la administración concomitante de atorvastatina con gemfibrozilo (ver Advertencias y Precauciones). Otros fibratos: Debido a que se conoce que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la reductasa HMG-CoA aumenta cuando se administran concomitantemente con otros fibratos, la atorvastatina deberá administrarse con precaución si se utiliza concomitantemente con otros fibratos (ver Advertencias). Niacina: El riesgo de efectos musculoesqueléticos puede aumentar cuando la atorvastatina se utiliza en combinación con niacina, por lo que en este contexto se debe considerar una reducción de la dosis de LIPITOR (ver Advertencias). Rifampicina u otros inductores del citocromo P450 3A4: La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ej., efavirenz, rifampicina) puede conducir a reducciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción dual de la rifampicina, se recomienda la administración conjunta simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la demora en la administración de atorvastatina después de la administración de rifampicina se ha asociado a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Digoxina: Cuando se administraron en forma conjunta dosis múltiples de atorvastatina cálcica y digoxina, las concentraciones plasmáticas de digoxina en un estado estable aumentaron aproximadamente un 20%. Los pacientes que toman digoxina deben monitorearse en forma apropiada. Anticonceptivos orales: La administración en forma conjunta de atorvastatina cálcica y un anticonceptivo oral aumentaron los valores de AUC para noretindrona y etinil estradiol. Estos incrementos deben ser considerados al seleccionar el anticonceptivo oral para una mujer que está recibiendo atorvastatina cálcica. Warfarina: Atorvastatina cálcica no tuvo efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina cuando se administró en forma conjunta a pacientes que estaban recibiendo tratamiento crónico con warfarina. Colchicina: se han informado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina, y se debe tener precaución al prescribir atorvastatina con colchicina. Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteraciones de la Fertilidad: En un estudio carcinogénico de 2 años en ratas con niveles de dosis de 10, 30 y 100 mg/kg diarios, 2 tumores aislados se encontraron en los músculos de hembras tratadas con altas dosis: en una había un rabdomiosarcoma y en la otra, había un fibrosarcoma. Esta dosis representa un valor plasmático AUC (0 - 24) de aproximadamente 16 veces la exposición media de la droga en el plasma en el hombre después de una dosis oral de 80 mg. Un estudio carcinogénico de 2 años en ratones a l