REDUSTEROL® DUO

Principio Activo: ezetimibe,simvastatín,
Acción Terapéutica: Normolipemiantes e hipocolesterolemiantes

Cada comprimido de Ezetimibe 10 mg Simvastatina 10 mg contiene: Ezetimibe 10,0 mg; Simvastatina 10,0 mg. Excipientes: Lactosa CD; Povidona K30; Ácido cítrico anhidro; Ácido ascórbico; Butil hidroxi anisol; Crospovidona; Lauril sulfato de sodio; Dióxido de silicio coloidal; Estearato de magnesio; c.s.Cada comprimido de Ezetimibe 10 mg Simvastatina 20 mg contiene: Ezetimibe 10,0 m; Simvastatina 20,0 mg. Excipientes: Lactosa CD; Povidona K30; Ácido cítrico anhidro; Ácido ascórbico; Butil hidroxi anisol; Crospovidona; Lauril sulfato de sodio; Dióxido de silicio coloidal; Estearato de magnesio; c.s.Cada comprimido de Ezetimibe 10 mg Simvastatina 40 mg, contiene: Ezetimibe 10 mg; Simvastatina 40 mg. Excipientes: Lactosa CD; Povidona K30; Ácido cítrico anhidro; Ácido ascórbico; Butil hidroxi anisol; Crospovidona; Lauril sulfato de sodio; Dióxido de silicio coloidal; Estearato de magnesio; c.s.

Envases conteniendo 30 comprimidos de 10/10, 10/20 y 10/40 miligramos de cada activo, respectivamente.

Hipercolesterolemia Primaria: Ezetimibe/Simvastatina está indicado asociado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (APO B), triglicéridos, colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigota:Indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total C-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Debe indicarse en pacientes bajo tratamiento dietético hipolipemiante y guiarse la dosis de acuerdo a los niveles de colesterol LDL. Se debe tomar una sola dosis por la noche con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:En estos pacientes la dosis deberá ser de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes se puede usar la medicación agregada a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-plasmaferesis) o si no se dispone de esos otros tratamientos. Empleo en pacientes de edad avanzada:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (véase Farmacocinética y Farmacodinamia, características en grupos especiales de pacientes). Empleo en niños:No se recomienda el tratamiento en niños. Empleo en pacientes con insuficiencia hepática:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). Empleo en pacientes con deterioro renal:No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con Ezetimibe- Simvastatina a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. Coadministración con otros medicamentos:Ezetimibe-Simvastatina se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrante de ácidos biliares. En los pacientes que estén tomando ciclosporina o 1 g, o más de ácido nicotínico al día, la dosificación de Ezetimibe-Simvastatina no debe ser mayor de 10/10 mg/día. En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación no debe ser mayor de 10/20 mg/día.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto. Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia.

En los pacientes medicados con ezetimibe / simvastatina el producto fue bien tolerado no obstante las reacciones adversas más comunes, entre el 1% al 10% fueron las siguientes: Trastornos gastrointestinales: Flatulencia. Trastornos musculosesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgias. Trastornos del Sistema Nervioso Central:Cefaleas. Otras reacciones adversas reportadas comúnmente con ezetimibe durante los ensayos clínicos: Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales: Fatiga, cuadro gripal. Trastornos musculares o del tejido conjuntivo: Calambres musculares. Raramente (incidencia entre 1/10,000 y 1/1,000). Trastornos cutáneos y subcutáneos: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo edema angioneurótico y erupción. Otras reacciones adversas reportadas raramente con la simvastatina:Trastornos hematológicos o linfáticos:Anemia. Trastornos gastrointestinales:Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náusea, vómito, pancreatitis. Trastornos hepáticos:Hepatitis/ictericia. Trastornos musculares o del tejido conjuntivo:Calambres musculares, miopatía, rabdomiólisis (véase Precauciones generales). Trastornos neurológicos:Parestesia, neuropatía periférica. Trastornos cutáneos y subcutáneos: Alopecia, prurito, erupción. Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones:Edema angioneurótico, síndrome lupoide, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea, malestar general.

Al igual que con otros inhibidores de la (HMG COA), la Simvastatina puede ocasionalmente producir miopatía que se manifiesta por dolores musculares, hipersensibilidad o debilidad y que se acompaña de un aumento hasta 10 veces el límite normal de la CPK. En algunos casos puede producirse rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobulinuria. Debido a la simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante del producto Ezetimibe-Simvastatina con: Inhibidores potentes de la CYP3A4:Ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas. Otros medicamentos:Gemfibrozil y otros fibratos o 1 g o más de ácido nicotínico al día, particularmente con las dosis altas de Ezetimibe-Simvastatina. Amiodarona o verapamil:Con dosis altas de Ezetimibe-Simvastatina se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona. Diltiazem:En los pacientes que están tomando diltiazem y reciben Ezetimibe-Simvastatina aumenta ligeramente el riesgo de miopatía. La posibilidad de miopatía/rabdomiolisis está relacionada con la dosis de simvastatina: la incidencia de miopatía/rabdomiólisis ha sido aproximadamente de 0.03% con 20 mg, 0.08% con 40 mg, y 0.4% con 80 mg diarios de simvastatina. Por lo tanto antes de medicar en pacientes con Ezetimibe-Simvastatina deben tenerse en cuenta las siguientes precauciones: Evitar el uso de Ezetimibe-Simvastatina con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina o claritromicina es inevitable, se debe suspender la administración de Ezetimibe-Simvastatina durante el mismo. Otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor del CYP3A4, también deben evitarse en conjunto con Ezetimibe-Simvastatina. Las posibilidades de producir una miopatía aumentan cuando simvastatina se administra en forma conjunta con genfibro u otros fibratos. No hay experiencias del uso de fibratos con ezetimibe, por lo cual este debe evitarse. En los pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina y ciclosporina o 1 g o más de ácido nicotínico al día, la dosificación de Ezetimibe-Simvastatina no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de Ezetimibe- Simvastatina con esos medicamentos, y se debe tener precaución al empezar a administrar Ezetimibe-Simvastatina a un paciente que ya está tomando ciclosporina. En los pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina y amiodarona o verapamil, la dosificación de Ezetimibe-Simvastatina no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de Ezetimibe- Simvastatina y amiodarona o verapamil, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía. En pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina o a los que se les aumenta la dosificación se les debe informar sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad muscular. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina. Esos síntomas y/o una concentración de la CPK más de diez veces mayor que el límite superior de la normal indican miopatía. En general cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con simvastatina, cesaron los síntomas musculares y el aumento de la CPK. Se aconseja medir periódicamente la CPK en los pacientes que comienzan a tomar Ezetimibe-Simvastatina o en los que se aumenta la dosificación, de todos modos no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía. En la mayoría de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina, estos presentaban alteraciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante. Debido a que pacientes tratados con Ezetimibe-Simvastatina han presentado aumento de las enzimas hepáticas a más del triple de lo normal, se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina, y después cuando esté clínicamente indicado. Cuando aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. Ezetimibe-Simvastatina se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de Ezetimibe-Simvastatina. Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática no se recomienda el tratamiento con Ezetimibe-Simvastatina. Fibratos: No se ha determinado la seguridad y eficacia de ezetimibe con fibratos por lo que no se recomienda su asociación.

Ezetimibe: Absorción:Tras su administración por vía oral, ezetimibe es absorbido rápidamente y transformado extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimibe). El glucurónido de ezetimibe alcanza el promedio de concentraciones plasmáticas máximas (C_máx) en una a dos horas, y el ezitimibe en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta del ezetimibe por ser éste prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados. La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad del ezitimibe administrado por vía oral en forma de comprimidos. Distribución:Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% del ezetimibe y 88 a 92% del glucurónido de ezetimibe. Metabolismo:El ezetimibe es metabolizado principalmente en el intestino delgado y en hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II) y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). El ezetimibe y el glucurónido de ezetimibe son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con indicios de un reciclamiento enterohepático significativo. La semivida del ezetimibe y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente. Eliminación:Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimibe a personas, el ezetimibe total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un período de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma. Características en grupos especiales de pacientes: Niños:En un estudio durante 7 días con 10 mg/día, la absorción y metabolismo fueron similares en adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. No hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de 10 años. La experiencia clínica en pacientes de 10 a 18 años se ha limitado a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica o con sitosterolemia. Pacientes de edad avanzada:Las concentraciones plasmáticas de ezetimibe total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años). La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimibe, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada. Insuficiencia hepática:Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe, el promedio del área bajo la curva (AUC) de ezetimibe total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6) que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada al ezetimibe en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimibe a esos pacientes. Insuficiencia renal:En pacientes con enfermedad renal grave (promedio de depuración de la creatinina 30 ml/min), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimibe el promedio de AUC de ezetimibe total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en 9 sujetos sanos. Ese resultado no se considera clínicamente importante. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con deterioro renal. Sexo:Las concentraciones plasmáticas de ezetimibe total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimibe, por lo que no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación según el sexo del paciente. Raza:No hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza blanca y las de raza negra. Simvastatina: Se halló que la disponibilidad del b-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis, lo cual concuerda con una extensa extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el b-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos. En comparación con la administración en ayunas, no se modificaron las concentraciones plasmáticas de los inhibidores, tanto activos como totales, cuando se administró la simvastatina inmediatamente después de una comida de prueba. Distribución:Tanto la simvastatina como el b-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas (95%). La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de dosis múltiples. En todos esos estudios farmacocinéticos, la concentración máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1.3 a 2.4 horas después de la dosis. Metabolismo:La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta. Tras la inyección intravenosa del metabolito b-hidroxiácido, su vida media fue de 1.9 horas en promedio. Eliminación:Después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas, éstas excretaron 13% de la radiactividad con la orina y 60% con las heces en 96 horas. La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del medicamento absorbido y excretado en la bilis y el medicamento no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito b-hidroxiácido, se excretó con la orina en forma de inhibidores sólo un promedio de 0.3% de la dosis administrada. Características en grupos especiales de pacientes: Insuficiencia renal:En un estudio en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina fueron aproximadamente el doble que en los voluntarios sanos. Raza:Basándose en un meta-análisis de estudios farmacocinéticos, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca. Geriatría:No se ha demostrado diferencia en su indicación y seguridad en pacientes entre 16, 70 y 78 años.