CAPEFAS®

Principio Activo: capecitabina,
Acción Terapéutica: Antimetabolitos

Cada comprimido recubierto de 500 mg, contiene: Capecitabina 500 mg. Excipientes: Lactosa; Croscarmelosa sódica; Celulosa microcristalina; Hidroxipropilmetilcelulosa; Dióxido de silicio coloidal; Estearato de magnesio; Opadry; Óxido de hierro amarillo; Óxido de hierro rojo; c.s.

Envases conteniendo 120 comprimidos recubiertos.

Capecitabina (monodroga) está indicado para el tratamiento adyuvante tras cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C. de Dukes). Capecitabina está indicado como monoterapia en primera línea del cáncer colorrectal metastásico cuando el tratamiento con fluoropirimidinas como terapia única es preferido. Capecitabina está también indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico tras fallo con paclitaxel y a un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas. Capecitabina en combinación con docetaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico tras fallo de quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Dosis habitual:La dosis recomendada como monoterapia con capecitabina es de 1250 mg/m2 dos veces al día (mañana y noche) equivalente a una dosis de 2500 mg/m2 durante 14 días seguidos de 7 días de descanso sin tratamiento. Los comprimidos recubiertos deben ser ingeridos sin masticar con abundante agua dentro de los 30 minutos de finalizadas las comidas. En caso de terapia asociada con docetaxel es también 1250 mg/m2 de capecitabina dos veces al día durante 2 semanas seguido de una semana de descanso más I.V. de 1 hora cada 3 semanas 75 mg/m2 de docetaxel. Docetaxel debe indicarse con la premedicación indicada en su instructivo. La dosis de capecitabina debe administrarse de acuerdo a la siguiente Tabla (I):

Ajustes de la dosificación durante el tratamiento:Los efectos tóxicos de la medicación pueden ser controlados por tratamiento sintomático o por modificación de la posología. Una vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con capecitabina sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento en caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis omitidas debido a toxicidad no serán sustituidas o restablecidas, por lo que el paciente debe continuar con el ciclo de tratamiento planificado. A continuación se incluyen las modificaciones posológicas por toxicidad recomendadas en las siguientes Tabla (II):

A continuación se incluye las modificaciones de dosis recomendadas por toxicidad cuando capecitabina y docetaxel se empleen en combinación Tabla (III) siguiente:

Ajuste posológico en el caso concreto de la asociación con docetaxel:Debe seguirse el esquema indicado anteriormente. Si el médico considera que un efecto tóxico carece de gravedad o no pone en peligro la vida (p.ej., alopecia, alteraciones del gusto, lesiones ungueales), podrá continuar con la misma dosis, sin reducción o interrupción de dicho tratamiento. Si al empezar un ciclo de tratamiento se considera necesario aplazar la administración de únicamente docetaxel o bien de capecitabina, se retrasará entonces el tratamiento con ambos medicamentos y únicamente se restablecerá en el caso de que se cumplan las condiciones para administrar ambos medicamentos o bien en caso de que se cumplan las condiciones para administrar ambos medicamentos o bien en caso de que se tenga que suprimir el tratamiento con docetaxel pero se cumplan las condiciones para reanudar la terapia con capecitabina en monoterapia. Debe consultarse la información para prescribir docetaxel. Hematología:En neutropenia Grado 3 se deberá monitorizar estrechamente al paciente y se interrumpirá el tratamiento con capecitabina si cualquier evento clínico (p.ej., diarrea, estomatitis, fiebre) de grado 2 coincide en el tiempo con el episodio neutropénico grado 3. En neutropenia grado 4 el tratamiento con capecitabina deberá interrumpirse hasta que se produzca una recuperación a grado 0-1. El tratamiento sólo se reanudará si el recuento de neutrófilos es '15, x 101 (grado 0-1). La dosis de docetaxel deberá reducirse de 75 mg/m2 a 55 mg/m2 en pacientes que presenten neutropenia < 0,5 X 109/l (grado 4) durante más de 1 semana o neutropenia febril ( >38° C). Se deberá suspender el tratamiento con docetaxel si aparece neutropenia de grado 4 o neutropenia febril con dosis de 55 mg/m2de docetaxel. No se administrará la asociación capecitabina/docetaxel a los pacientes con un recuento basal de neutrófilos de < 1,5 X 10 y/o de plaquetas de < 100 X 109/l. Hipersensibilidad:En los pacientes que experimenten reacciones graves de hipersensibilidad (hipotensión con un descenso de >20 mm Hg, o broncospasmo o erupción/exantema generalizados) se suspenderá el tratamiento de inmediato y se tomaran las medidas terapéuticas apropiadas al caso. No se deberá tratar de nuevo a estos pacientes con el medicamento sospechoso de haber causado dicha hipersensibilidad. Neuropatía periférica:Si aparece toxicidad de grado 2 por primera vez, se reducirá la dosis de docetaxel a 55 mg/m2. Si aparece toxicidad de grado 3, se suspenderá el tratamiento con docetaxel. En cualquiera de ambos casos, se seguirá el esquema de modificación de dosis de capecitabina mencionado anteriormente. Retención de líquidos:Se deberá monitorizar estrechamente la toxicidad grave (grados 3 ó 4) como es el caso de derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis, que esté posiblemente relacionada con docetaxel. Cuando aparezcan este tipo de efectos tóxicos, se suspenderá el tratamiento con docetaxel, pero se podrá mantener sin cambios la posología de capecitabina. Alteraciones hepáticas:En general, no se deberá administrar docetaxel a los pacientes con valores séricos de bilirrubina por encima del límite superior de los valores normales. Si se presentan anomalías de ASAT, ALAT o de la fosfatasa alcalina, la dosis de docetaxel se modificará de acuerdo con la Tabla (IV).

Una vez que se ha reducido la dosis de docetaxel en un determinado ciclo, no se recomienda reducirla de nuevo en los siguientes ciclos, salvo que se observe empeoramiento de los parámetros. Si las pruebas de función hepática se normalizan después de disminuir la dosis de docetaxel, ésta se podrá incrementar otra vez hasta el nivel de dosis anterior. Diarrea:Seguir el esquema general de modificación de dosis mencionado anteriormente. Deshidratación:La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el principio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse más rápidamente. Si se observa una deshidratación de grado 2 (o mayor), se interrumpirá de inmediato el tratamiento con capecitabina y se tomarán medidas para corregir la deshidratación. No se reanudará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. La dosis se modificará según el acontecimiento adverso desecadenante de acuerdo a las recomendaciones mencionadas anteriormente. Reducción de la dosis de capecitabina a 75 % y 50 %. Ajustes posológicos durante el tratamiento. Ajustes posológicos en poblaciones especiales. Insuficiencia hepática:En pacientes con insuficiencia leve a moderada debida a metástasis hepática no es necesario ajustar la dosis. No hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia hepática grave para poder recomendar un ajuste de dosis. Insuficiencia renal:Capecitabina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina basal por debajo de 30 ml/min). La incidencia de las reacciones adversas grado 3 ó 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina basal de 30-50 ml/min.) está aumentada con respecto a la población general y se recomienda una reducción del 75 % de la dosis inicial. En pacientes con insuficiencia renal leve basal (aclaramiento de creatinina basal de 51-80 ml/min.) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa grado 2, 3 ó 4 durante el tratamiento, especificándose en la Tabla IV el posterior ajuste de dosis necesario. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal rigen tanto para la monoterapia como para el tratamiento de combinación (véase también la sección siguiente, Ancianos). No hay experiencia en niños (menores de 18 años). Ancianos:No se necesita ajuste inicial de dosis de capecitabina en monoterapia. Sin embargo, las toxicidades grado 3 ó 4 de las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes >80 años si se compara con los pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes >60 años. En combinación con docetaxel se ha observado una mayor incidencia de las reacciones adversas de grado 3 ó 4 relacionados con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento entre pacientes de 60 o más años. Para pacientes de 60 o más años se aconseja empezar el tratamiento con una reducción de dosis de capecitabina al 75 % (950 mg/m2 dos veces al día) cuando se vaya a combinar este medicamento con docetaxel. Si no se observa toxicidad en pacientes >60 años tratados con una dosis inicial reducida de capecitabina en combinación con docetaxel, la dosis de capecitabina podría aumentarse con precaución a 1250 mg/m >dos veces al día.

Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad a capecitabina, fluorouracilo o a cualquiera de los excipientes. En pacientes con probada deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD). Durante el embarazo y la lactancia. En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves. En pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min). Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina. Las contraindicaciones de docetaxel se aplican asimismo a la asociación de capecitabina más docetaxel.

Las reacciones adversas que se consideraron relacionadas con la administración de capecitabina provienen de los ensayos clínicos realizados con capecitabina en monoterapia (en terapia adyuvante del cáncer de colon, en cáncer colorrectal metastásico y en cáncer de mama metastásico) y con capecitabina en combinación con docetaxel en cáncer de mama metastásico tras fracaso de quimioterapia citotóxica anterior. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente observadas fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), fatiga y síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar). Aparato digestivo:Afecciones relacionadas con la inflamación o la ulceración de las mucosas (p.ej: esofagitis, gastritis, duodemitis, colitis, hemorragia digestiva). Aparato cardiovascular:Dolor precordial (incluida la angina de pecho), miocardiopatía, isquemia miocárdica (o infarto agudo de miocardio), insuficiencia cardíaca, muerte súbita, taquicardia, arritmias auriculares (incluida la fibrilación auricular) y extrasistolia ventricular. Sistema nervioso:Confusión, encefalopatía, signos cerebelosos (p.ej.: ataxia, disartria, trastorno del equilibrio, discoordinación). Infecciones:Infecciones locales y generales (de origen bacteriano, vírico o fúngico) relacionadas con la mielodepresión, la inmunodepresión o la alteración de las barreras mucosas. Sistemas hemático y linfático:Mielodepresión (como efecto secundario), pancitopenia. Piel y faneras:Reacciones de fotosensibilidad, síndrome de posradiación, onicólisis, uñas quebradizas, discromía ungueal, onicodistrofia. Trastornos generales:Dolor torácico. Se han descrito casos de insuficiencia hepática y hepatitis colestásica tanto en la fase de investigación clínica como después de la comercialización, pero sin que se determinara una relación causal con el tratamiento con capecitabina. Terapia asociada:Las reacciones adversa de la monoterapia con capecitabina pueden presentarse también en la terapia asociada de capecitabina más docetaxel. Se presentan las reacciones adversas que se presentan en 5 % de los casos tratados con la asociación de capecitabina + docetaxel, según la Tabla (IX).

Generales:Los pacientes en tratamiento con capecitabina deben ser monitoreados por un médico especialista en terapia oncológica. La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren discontinuación permanente de la terapia, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis. Diarrea:Ver Advertencias. Síndrome mano-pie(también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia): El síndrome mano-pie de Grado 1 se define como entumecimiento, disestesia, parestesia, hormigueo, tumefacción dolorosa o indolora o eritema de las manos y/o pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de grado 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de capecitabina hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a Grado 1. Después del síndrome mano-pie de Grado 3, las dosis posteriores de capecitabina deben disminuirse. Cardiotoxicidad:Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma. Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con un historial previo de enfermedad arterial coronaria.También se han descrito arritmias cardíacas, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante, arritmias y angina de pecho. Hipo o hipercalcemia:Se ha observado hipo e hipercalcemia durante el tratamiento con capecitabina. Se debe tener precaución en pacientes con hipo o hipercalcemia preexistente. Enfermedad del sistema nervioso central o periférico:Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, p.ej., metástasis cerebrales o neuropatía. Diabetes mellitus o alteraciones de los electrólitos:Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrólitos ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con capecitabina. Anticoagulación con derivados de cumarina:En un estudio de interacción medicamentosa con la administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el AUC medio (+ 57 %) de la S-warfarina. En los pacientes que reciban terapia concomitante con capecitabina y anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral se debe monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante. Insuficiencia hepática:En pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de capecitabina, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de capecitabina en caso de que se presenten aumentos de la bilirrubina ? 3,0 X LSN o las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de ? 2,5 X LSN relacionados con la medicación. El tratamiento con capecitabina en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta £ 3,0 X LSN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta £ 2,5 X LSN. Para el tratamiento en combinación de capecitabina más docetaxel, ver también Dosificación. Insuficiencia renal:La incidencia de reacciones adversas Grado 3 ó 4 está aumentada en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal (ver Dosificación y Contraindicaciones). Como este medicamento contiene lactosa debe advertirse a los pacientes que presenten intolerancia a la misma.

Absorción:Tras la administración oral, la capecitabina se absorbe de modo rápido y extenso y se transforma en los metabolitos 5'-DFCR y 5'- DFUR. La administración conjunta con los alimentos reduce la velocidad de absorción de la capecitabina, pero sólo modifica mínimamente el valor de AUC de 5'-DFUR y del AUC del metabolito subsiguiente, 5-FU. A la dosis de 1.250 mg/m2 en el día 14 administrada después de tomar alimentos, las concentraciones plasmáticas máximas (C_máxen mg/m1) para capecitabina, 5'DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fueron 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 y 5,46 respectivamente. Unión a proteínas:Los estudios in vitrocon plasma humano han revelado que la capecitabina, el 5'-DFCR, el 5'-DFUR y el - 5-FU se unen a las proteínas, sobre todo a la albúmina, en un 54 %, 10 %, 62 % y 10 %, respectivamente. Metabolismo:En primer lugar, la capecitabina es metabolizada por la carboxilesterasa hepática en 5'-DFCR, que se transforma después en 5'-DFUR por la citidina deaminasa, localizada fundamentalmente en el hígado y en los tejidos tumorales. Después, la activación catalítica de 5'-DFUR tiene lugar mediante la timidina fosforilasa. La biotransformación enzimática de capecitabina a 5-FU conduce a concentraciones más altas dentro de los tejidos tumorales. En tumores colorrectales, la generación de 5-FU está localizada principalmente en las células del estroma tumoral. Después de la administración oral de capecitabina a pacientes con cáncer colorrectal, la relación entre concentración de 5-FU en los tumores colorrectales y los tejidos adyacentes fue 2,9 (osciló de 0,9 a 8,0). La actividad de la timidina fosforilasa fue medida y se encontró que era 4 veces más alta en el tumor colorrectal primario que en el tejido normal adyacente. De acuerdo con los estudios inmunohistoquímicos, la timidina fosforilasa está localizada en mayor medida en las células del estroma tumoral. Posteriormente el 5-FU se cataboliza por la enzima dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) a dihidro-5 fluorouracil (FU H,) el cual es mucho menos tóxico. La dihidropirimidinasa rompe el anillo de pirimidina y produce el ácido 5-fluoro-ureidopropiónico (FUPA). Finalmente, la b-ureido-propionasa transforma el FUPA a a-fluoro-b-alanina (FBAL) la cual es eliminada por la orina. La actividad dihidropirimidin dehidrogenasa (DPD) es el paso limitante. La deficiencia en DPD puede conducir a un aumento de la toxicidad de capecitabina. Eliminación:La vida media de eliminación (t½ en horas) de capecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU y FBAL fue 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 y 3,23 respectivamente. Los metabolitos de la capecitabina se eliminan fundamentalmente por excreción urinaria. El 95,5 % de la dosis administrada de capecitabina se recoge en orina. La excreción fecal es mínima (2,6 %). El principal metabolito excretado en la orina es FBAL, representando un 57 % de la dosis administrada. Alrededor del 3 % de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina. Poblaciones especiales:No se ha demostrado que la asociación de capecitabina con docetaxel o paclitaxel tenga algún efecto sobre la farmacocinética del docetaxel o paclitaxel así como estos sobre la del 5'-(DFUR) metabolito principal de la capecitabina. Edad, género:No hay influencia de raza o sexo sobre la farmacocinética del producto en paciente hasta 86 años no se ha demostrado ningún efecto de la edad sobre la farmacocinética del producto. Insuficiencia hepática:En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada por metástasis hepática no se ha demostrado ningún efecto clínico sobre la bioactivación de la capecitabina. Insuficiencia renal:El clearance de la creatinina influye sobre la actividad de la 5'- DFU R (aumento del AUC en un 35 % cuando el aclaramiento de la creatinina desminuía a la mitad) y a la FBAL (aumento del 114 % cuando el aclaramiento de creatinina disminuía a la mitad). La FBAL carece de actividad citotóxica: la 5'DFUR es el metabolito activo.