ODRANAL

Principio Activo: bupropión,
Acción Terapéutica: Antidepresivos

Cada comprimido recubierto de liberación controlada de 150 mg, contiene:Bupropion clorhidrato 150,0 mg; Excipientes: Cisteína clorhidrato; Povidona K30; Hidroxipropilmetilcelulosa K15M; Lactosa monohidrato; Estearato de magnesio; Opadry; Laca alumínica índigo carmin 40 %; Laca alumínica rojo allura 40; c.s.

Envases conteniendo 30 y 60 comprimidos recubiertos de liberación controlada.

Tratamiento de la depresión. Adyuvante no nicotínico para dejar de fumar (complementario de un programa terapéutico integral adecuado y el asesoramiento de un especialista).

Depresión:La dosis inicial de bupropion es de 150 mg al día como única administración. Los pacientes que no responden de forma adecuada a la dosis de 150 mg/día se pueden beneficiar con aumentos sucesivos de la dosis hasta un máximo de dos dosis diarias de 150 mg, aumentos que se deben producir a intervalos de una semana como mínimo. La dosis máxima en cada toma no debe ser mayor de 150 mg. Dosis mayores de 150 mg/día se deben ingerir divididos en dos tomas diarias con un intervalo de al menos 8 horas entre dos dosis sucesivas. Podrá considerarse un aumento de dosis hasta un máximo de 400 mg/día, divididos en dos dosis de 200 mg c/u, en los pacientes en los que no se observa efectividad con dosis de 300 mg/día luego de varias semanas de tratamiento. Puede aparecer agitación o insomnio al inicio del tratamiento, estos efectos pueden controlarse realizando una reducción temporaria de la dosis o administrando sedante o hipnóticos. Como sucede con cualquier fármaco antidepresivo, el efecto puede no ser evidente hasta pasadas varias semanas de tratamiento. Para tratamiento de mantenimiento debe indicarse la menor dosis efectiva. A pesar de que se desconoce el tiempo durante el cual el paciente deberá permanecer en tratamiento con bupropion, por lo general se considera que los episodios agudos de depresión requerirán varios meses de tratamiento con drogas antidepresivas. Como coadyudante para el abandono del hábito tabáquico:Se recomienda que el tratamiento comience mientras el paciente todavía fuma, y se elija un día de interrupción dentro de la segunda semana de tratamiento con bupropion. La dosis inicial es de 150 mg/día durante tres días, aumentando a 150 mg dos veces al día. Las tomas se deben ingerir con un intervalo de al menos 8 horas entres dos dosis sucesivas. La dosis máxima en cada toma no debe ser mayor de 150 mg y la dosis total diaria no debería exceder los 300 mg. El tratamiento debería continuar durante por lo menos 7 semanas. Si el paciente no realiza un avance significativo hacia el abandono del hábito tabáquico en torno a la séptima semana de tratamiento, es poco probable que deje de fumar durante este intento, y deberá interrumpirse el tratamiento. Se debe determinar en cada paciente si se debe continuar el tratamiento durante períodos mayores a 12 semanas. Combinación del tratamiento con bupropion y un Sistema Transdérmico de Nicotina: Se puede prescribir el tratamiento combinado para dejar de fumar. Debe ser indicado y controlado estrictamente por el médico. Se recomienda realizar en estos pacientes el seguimiento de una posible hipertensión motivada por la combinación.

Embarazo y lactancia. Bupropion está contraindicado en pacientes con afecciones que presenten convulsiones. También está contraindicado en pacientes que tengan un diagnóstico de bulimia o anorexia nerviosa a causa de la alta incidencia de convulsiones notadas en estos pacientes cuando están tratados con bupropion. El uso concurrente de bupropion y un IMAO está contraindicado. Al menos deben dejarse transcurrir 14 días entre la discontinuación de un IMAO y la iniciación de tratamiento con bupropion. Bupropion está contraindicado en pacientes que presenten hipersensibilidad a alguno de sus principios activos.

Incidencia más frecuente: Estímulo del SNC (agitación o excitación; ansiedad; inquietud, insomnio, confusión); taquicardia; cefalea severa. Constipación, disminución del apetito; vértigo, sequedad bucal, aumento de la sudoración, náuseas o vómitos, temblor; pérdida ponderal inusual. Incidencia menos frecuente: Alucinaciones, rash cutáneo. Visión borrosa, dificultad para concentrarse; somnolencia; fiebre o escalofríos; hostilidad o ira; trastornos del sueño; cansancio, sensación inusual de bienestar. Incidencia rara: Lipotimia y convulsiones, ataques, especialmente con dosis más altas. El riesgo de ataques con Bupropion es de aproximadamente 0,4 % (4/1000 pacientes) en dosis de hasta 450 mg de Bupropion por día. En dosis superiores a 450 mg, el riesgo aumenta casi 10 veces.

General:Agitación e Insomnio. Los pacientes en ensayos controlados a placebo con Bupropion (Liberación Controlada) experimentaron agitación, ansiedad e insomnio, como surge de la Tabla I.

En estudios clínicos, estos síntomas fueron a veces de magnitud tal que requerían tratamiento con drogas sedantes/hipnóticas. Los síntomas fueron suficientemente severos como para requerir la discontinuación del tratamiento en el 1 % de los pacientes tratados con 300 mg de Bupropion (Liberación Controlada) y 0,8 % de los pacientes tratados con placebo. Psicosis, confusión y otros fenómenos neuropsiquiátricos:Se ha informado que los pacientes deprimidos tratados con una fórmula de liberación inmediata de bupropion o con bupropion liberación controlada presentan una variedad de signos y síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo delirios, alucinaciones, psicosis, trastornos de la concentración, paranoia y confusión. En algunos casos, estos síntomas se redujeron con la reducción de la dosis y/o retiro del tratamiento. Activación de la psicosis y/o manía:Los antidepresivos pueden precipitar episodios maniacos en pacientes con trastornos bipolares durante la fase de depresión de su enfermedad o pueden activar la psicosis latente en otros pacientes susceptibles. Por lo que es posible que Bupropion (Liberación Controlada) produzca trastornos similares. Alteración del apetito y del peso:En estudios controlados con placebo, los pacientes experimentan un aumento o pérdida de peso, como surge de la tabla II.

Dado que la pérdida de peso es un signo que puede presentarse en la enfermedad depresiva, debe considerarse el potencial anorexígeno de Bupropion (Liberación Controlada). Suicidio:La posibilidad de un intento de suicidio en inherente a la depresión y puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. Reacciones alérgicas. Reacciones anasfilactoideas/anafilácticas caracterizadas por síntomas tales como prurito, urticaria, angioedema y disnea que requieren tratamiento médico han sido informadas en ensayos clínicos con bupropion. Además, hubo escasos informes espontáneos en estudios de post venta de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y shock anafiláctico asociado con bupropion. Si un paciente experimenta reacciones alérgicas o anafilactoideas/anafilácticas (a saber, rash, prurito, urticaria, dolor de pecho, edema y disnea) durante el tratamiento debe consultar al médico. Se han informado artralgia, mialgia y fiebre con rash y otros síntomas sugestivos de hipersensibilidad demorada, en asociación con bupropion. Estos síntomas pueden asemejarse a la enfermedad del suero. Efectos cardiovasculares:En la práctica clínica se ha informado sobre hipertensión, en algunos casos severa, que requirió un tratamiento agudo en pacientes que recibieron bupropion solo o en combinación con terapia de reemplazo de nicotina. Estos hechos han sido observados en ambos pacientes con evidencia o sin ella de hipertensión pre-existente. No hay experiencias clínicas que establezca la seguridad de Bupropion (Liberación Controlada) comprimido con una historia reciente de infarto del miocardio o angina inestable. Por ello se debe tener precaución si es usado en estos grupos de pacientes. Bupropion ha sido bien tolerado en pacientes deprimidos que habían desarrollado, con anterioridad, hipotensión ortostática mientras recibián antidepresivos tricíclicos, y también fue, por lo general, bien tolerado en pacientes deprimidos internados con insuficiencia cardíaca congestiva estable. Insuficiencia hepática:Bupropion (Liberación Controlada) debe ser usado con extrema cautela en pacientes con severa cirrosis hepática. En estos pacientes, se requiere una frecuencia y/o dosis reducida. Bupropion (Liberación Controlada) que debe ser usado con cautela en pacientes con insuficiencia hepática (incluyendo cirrosis hepática leve a moderada). Todos los pacientes con insuficiencia hepática deben ser estrechamente controlados con respecto a efectos adversos que podrían indicar altos niveles de droga y metabolitos. Insuficiencia renal:No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Bupropion es extensamente metabolizado en el hígado a metabolitos activos, los que después son metabolizados y excretados por los riñones. Bupropion (Liberación Controlada) debe ser usado con cautela en pacientes con insuficiencia renal y una reducción de la dosis debe ser considerada. El paciente debe ser estrechamente controlado con respecto a posibles efectos adversos que podrían indicar altos niveles de droga o metabolitos. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad:Carcinogénesis: En un estudio de ratas durante toda su vida, hubo un aumento de las lesiones proliferativas nodulares del hígado con dosis de 100 mg a 300 mg por kilo de peso corporal (mg/kg) por día. Sin embargo, si tales lesiones pueden ser precusoras de neoplasias hepáticas esto no ha sido resuelto. Lesiones similares no fueron vistas en estudios con ratones que recibieron dosis de hasta 150 mg/kg por día. Tumorogénesis: Los estudios en roedores no evidenciaron incremento de tumores malignos del hígado u otros órganos. Mutagénesis: En estudios en ratas, Bupropion produjo una respuesta positiva límite en algunas cepas en el test Ames de mutagenicidad bacteriana. Igualmente, una alta dosis oral (300 mg/kg) produjo una baja incidencia de aberraciones cromosómicas en ratas. Embarazo / Reproducción: Fertilidad. Los estudios en ratas y conejos que recibieron dosis de hasta 300 mg/kg/día no han presentado evidencia de insuficiente fertilidad. Embarazo. Estudios adecuados y bien controlados en humanos no han sido realizados. Sin embargo, Bupropion atraviesa fácilmente la placenta. Estudios en ratas y conejos con dosis de hasta 15 a 45 veces la dosis diaria humana no han demostrado que Bupropion causa efectos adversos en el feto. En conejos, dos estudios han evidenciado una incidencia levemente aumentada de anomalías fetales; sin embargo, no hubo incremento de ninguna anormalidad específica. Embarazo y lactancia. Esta droga no debe utilizarse, el médico evaluará la relación riesgo/benficio en caso de ser estrictamente necesario. Trabajo de parto y parto. Se desconoce el efecto de Bupropion sobre el trabajo de parto y el parto. Lactancia:Bupropion es distribuído a la leche materna y existe el potencial de severas reacciones adversas (tales como convulsiones) en el niño. Pediatría: No se han realizado estudios adecuados sobre la relación de la edad con los efectos de Bupropion en niños de hasta 18 años de edad. No se han establecido la seguridad y eficacia. Geriatría:Los estudios realizados en pacientes de 60 o más años de edad no han evidenciado problemas específicos en geriatría que limitarían la utilidad de Bupropion en los ancianos. Sin embargo, pacientes de más edad se sabe son más sensibles a los efectos colaterales anticolinérgicos, sedantes y cardiovasculares de los antidepresivos. Además los pacientes ancianos es más probable que presenten insuficiencia de la función renal o hepática relacionada con la edad, lo que puede requerir un ajuste de la dosis en pacientes medicados con Bupropion.

El bupropion es una mezcla racémica. No se ha estudiado la actividad farmacológica y la farmacocinesis de los enantiómeros individuales. Después de la administración oral de Bupropion comprimidos de liberación prolongada a voluntarios sanos, las concentraciones pico en plasma de bupropion se alcanzan dentro de las 3 horas. La ingestión de alimentos aumentó la C_máxy el AUC del bupropion al 11 % y 17 % respectivamente, indicando que no existen efectos clínicos significativos en la administración con alimentos. Los ensayos in vitro muestran que el bupropion se une un 84 % a las proteínas plasmáticas en humanos en concentraciones de hasta 200 mcg/ml. El alcance de la unión proteica del metabolito hidroxibupropion es similar al del bupropion, mientras que el alcance de la unión proteica del metabolito treohidrobupropion es de alrededor de la mitad de aquel observado con el bupropion. Después de la administración oral de 200 mg de 14C-bupropion en humanos, el 87 % y 10 % de la dosis radioactiva se recuperó en orina y heces, respectivamente. El porcentaje de la dosis oral de bupropion excretada en forma inalterada fue sólo del 0,5 %, un hallazgo acorde con el amplio metabolismo del bupropion. La vida media de eliminación promedio (+ DS) de bupropion después de una dosificación crónica es de 21 (+ 9) horas, y se alcanzan concentraciones plasmáticas en estado estable de bupropion dentro de los 8 días. El bupropion se metaboliza ampliamente en humanos. Tres metabolitos han resultado activos: hidroxibupropion, que se forma vía hidroxilación del grupo tert-butilo del bupropion, y los isómeros amino-alcohol treohidrobupropion y eritrohidrobupropion, que se forman vía la reducción del grupo carbonilo. Hallazgos in vitro sugieren que el citocromo P450IIB6 (CYP2B6) es la izoenzima principal involucrada en la formación del hidroxibupropion, mientras que las isoenzimas citocromo P450 no están involucradas en la formación del treohidrobupropion. La oxidación de la cadena lateral de bupropion resulta en la formación de un conjugado de glicina del ácido meta-clorobenzoico, que luego se excreta como el metabolito urinario principal. Aún no se ha caracterizado completamente la potencia y toxicidad de los metabolitos relacionados con el bupropion. Sin embargo, podrán ser clínicamente importantes debido a que las concentraciones en plasma son más altas que aquellas del bupropion. Debido a que el bupropion se metaboliza ampliamente, existe el riesgo de interacciones entre drogas, en especial con aquellos agentes que se metabolizan a través de la izoenzima citocromo P450IID6 (CYP2D6). A pesar de que el bupropion no se metaboliza a través del citocromo P450IID6 (CYP2D6); existe el riesgo de interacción entre drogas cuando se co-administra bupropion con drogas metabolizadas por esta isoenzima (véase interacciones). Después de una dosis única en humanos, las concentraciones plasmáticas pico de hidroxibupropion se presentan aproximadamente 6 horas después de la administración de Bupropion comprimidos de liberación prolongadas. Las concentraciones plasmáticas pico del hidroxibupropion son aproximadamente 10 veces el nivel pico de la droga original en estado estable. La vida media de eliminación del hidroxibupropion es de aproximadamente 20 (+ 5) horas, y su AUC en estado estable es alrededor de 17 veces más que el bupropion. Los tiempos para alcanzar las concentraciones plasmáticas pico de los metabolitos eritrohidrobupropion y treohidrobupropion son similares a aquellos del metabolito hidroxibupropion. Sin embargo, las vidas medias de eliminación son más prolongadas, 33 (+ 10) y 37 (+ 13) horas, respectivamente, y las AUCx en estado estable son 1,5 y 7 veces más que el bupropion, respectivamente. En un estudio comparativo entre la dosificación crónica con Bupropion comprimidos de liberación prolongada 150 mg dos veces al día y la fórmula de liberación inmediata de bupropion de 100 mg tres veces al día, las concentraciones plasmáticas pico de bupropion en estado estable para Bupropion comprimidos de liberación prolongada fueron de aproximadamente 85 % en comparación con aquella lograda con la fórmula de liberación inmediata. Se observó equivalencia para las AUCs de bupropion, como también se observó equivalencia tanto para concentraciones plasmáticas pico y AUCs para los tres metabolitos detectables del bupropion. Por lo tanto, en estado estable, Bupropion comprimidos de liberación prolongada, administrado dos veces al día, y la fórmula de liberación inmediata de bupropion, administrada tres veces al día, son esencialmente bioequivalentes tanto para el bupropion como para los tres metabolitos cuantitativamente importantes. El bupropion y sus metabolitos presentan una cinética lineal después de una administración crónica de 300 a 450 mg/día. Subgrupos de población:Se puede esperar que factores o condiciones que alteran la capacidad metabólica (ej. enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), edad, medicaciones concomitantes, etc.) o la eliminación influyan sobre el grado y alcance de la acumulación de los metabolitos activos del bupropion. La eliminación de los metabolitos principales del bupropion podrán verse afectados por la reducción en la función renal o hepática, ya que son componentes polares moderados y posiblemente sean sometidos a otro metabolismo o conjugación en el hígado antes de su excreción por orina. Hepático: Se comparó la disposición del bupropion después de una dosis oral única de 200 mg en ocho voluntarios sanos y en ocho voluntarios igualados en peso y edad con enfermedad hepática alcohólica. La vida media del hidroxibupropion se vió prolongada en forma significativa en los individuos con enfermedad hepática alcohólica (32 horas (+ 41 %) versus 21 horas (+ 23 %). Renal: No se ha estudiado el efecto de la enfermedad renal en la farmacocinética del Bupropion. La eliminación de los metabolitos principales del bupropion puede verse afectada por la función renal reducida. Disfunción ventricular izquierda: Durante un estudio con dosis crónica de bupropion en 14 pacientes depresivos con disfunción ventricular izquierda (antecedentes de ICC o agrandamiento cardíaco en rayos X) no se reveló ningún efecto aparente en la farmacocinética del bupropion y sus metabolitos, en comparación con voluntarios normales sanos. Edad: No se han caracterizado completamente los efectos de la edad en la farmacocinesis del bupropion y sus metabolitos, pero una exploración de concentraciones de bupropion en estado estable en diversos estudios de eficacia de depresión que incluían pacientes dosados en un rango de 300 a 700 mg/día, en un plan de tres veces al día, no revelaron relación alguna entre la edad (entre 18 y 83 años) y las concentraciones plasmáticas del bupropion. Un estudio farmacocinético con dosis únicas demostró que la disposición del bupropion y sus metabolitos en sujetos ancianos era similar a la de sujetos más jóvenes. Estos datos sugieren que la edad no ejerce un efecto notable en la concentración de bupropion, sin embargo, otro estudio farmacocinético, con dosis únicas y múltiples, ha sugerido que los ancianos poseen un riesgo aumentado de acumulación de bupropion y sus metabolitos (véase precauciones). Sexo: Un estudio con dosis única en 12 voluntarios sanos y 12 voluntarias sanas reveló que no existen diferencias relacionadas con el género en los parámetros farmacocinéticos del bupropion. Fumadores: Se estudiaron los efectos del fumar cigarrillos sobre la farmacocinesis del bupropion en 34 voluntarios hombres y mujeres sanos; 17 eran fumadores crónicos y 17 eran no fumadores. Después de la administración oral de una dosis única de 150 mg de bupropion, no se presentó ninguna diferencia estadísticamente significativa en la C_máx, vida media, tmax, AUC o en la eliminación del bupropion o sus metabolitos activos entre los fumadores y los no fumadores.