RAPAMUNE

Principio Activo: sirolimús,
Acción Terapéutica: Inmunosupresores

Cada comprimido recubierto contiene: Rapamune 0,5 mg: Sirolimus (NanoCrystal®) 0,5 mg. Azúcar 215,7 mg. Lactosa 86,4 mg. Polietilenglicol 8000 28,8 mg. Sulfato de calcio 10,7 mg. Celulosa microcristalina 7,83 mg. Shellac 5,62 mg. Talco 4,20 mg. Poloxamer 0,255 mg. Dióxido de titanio 1,95 mg. Estearato de magnesio 0,600 mg. Povidona 0,587 mg. Polietilenglicol 20000 0,300 mg. Vitamina E 0,051 mg. Monooleato de glicerilo 0,150 mg. Cera carnauba 0,079 mg. Óxido de hierro amarillo 0,154 mg. Óxido de hierro marrón 0,062 mg. Rapamune 1 mg: Sirolimus (NanoCrystal®) 1 mg. Azúcar 215,8 mg. Lactosa 86,4 mg. Polietilenglicol 8000 28,8 mg. Sulfato de calcio 10,7 mg. Celulosa microcristalina 8,034 mg. Shellac 5,62 mg. Talco 4,20 mg. Poloxamer 0,51 mg. Dióxido de titanio 1,023 mg. Estearato de magnesio 0,600 mg. Povidona 0,587 mg. Polietilenglicol 20000 0,300 mg. Vitamina E 0,051 mg. Monooleato de glicerilo 0,150 mg. Cera carnauba 0,079 mg. Rapamune 2 mg: Sirolimus (NanoCrystal®) 2 mg. Azúcar 214,38 mg. Lactosa 86,4 mg. Polietilenglicol 8000 28,8 mg. Sulfato de calcio 10,7 mg. Celulosa microcristalina 7,73 mg. Shellac 5,62 mg. Talco 4,20 mg. Poloxamer 1,02 mg. Dióxido de titanio 1,14 mg. Estearato de magnesio 0,600 mg. Povidona 0,587 mg. Polietilenglicol 20000 0,300 mg. Vitamina E 0,051 mg. Monooleato de glicerilo 0,150 mg. Cera carnauba 0,079 mg. Óxido de hierro amarillo 0,092 mg. Óxido de hierro marrón 0,012 mg.

Rapamune (sirolimus) está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. Se recomienda utilizar Rapamune inicialmente en un esquema con CsA y corticosteroides. En los pacientes con riesgo inmunológico leve a moderado, se suspenderá la CsA entre los dos y los cuatro meses después del trasplante, al tiempo que se aumentará la dosis de Rapamune hasta alcanzar las concentraciones sanguíneas recomendadas. No se ha evaluado el retiro de la ciclosporina en pacientes con rechazo agudo grado III de Banff 93 o rechazo vascular antes del retiro de la ciclosporina, pacientes dializados o con creatinina sérica >4,5 mg/dl, pacientes de raza negra, pacientes con retrasplante renal, con multitrasplante de órganos o en pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos. En pacientes de alto riesgo inmunológico (definidos como receptores de trasplante de raza negra y/o receptores de retrasplante renal por pérdida del aloinjerto anterior debido a razones inmunológicas y/o pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos [PAR; nivel máximo de PAR >80%]), se recomienda emplear Rapamune en combinación con ciclosporina y corticoides durante el primer año después del trasplante. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de estas combinaciones en pacientes de alto riesgo por un período superior a 1 año; por lo tanto, después del primer año postrasplante, se deberá considerar el ajuste al régimen inmunosupresor en base al estado clínico del paciente.

Rapamune debe administrarse únicamente por vía oral. No se ha determinado la biodisponibilidad de los comprimidos después de ser triturados, masticados o partidos y, por lo tanto, no pueden recomendarse estas formas. En pacientes que no puedan tomar los comprimidos, deberá recetarse la solución instruyéndolos en el modo de administración. Dos miligramos (2 mg) de Rapamune Solución Oral han demostrado ser clínicamente equivalentes a 2 mg de Rapamune Comprimidos; por consiguiente, son intercambiables sobre una base de mg a mg. Sin embargo, no se ha demostrado si dosis más altas de Rapamune Solución Oral son clínicamente equivalentes a dosis más altas de Rapamune Comprimidos sobre la base de mg a mg. Rapamune debe ser recetado sólo por médicos con experiencia en el tratamiento inmunosupresor y manejo de pacientes con trasplante de órganos. Los pacientes tratados con el medicamento deben ser atendidos en instituciones que cuenten con los recursos de equipo, personal, apoyo médico y de laboratorio adecuados. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá contar con información completa requerida para el seguimiento del paciente. Pacientes de riesgo inmunológico reducido a moderado: Inicialmente, se recomienda administrar Rapamune Solución Oral y Comprimidos en esquemas con CsA y corticosteroides, se recomienda discontinuar la CsA entre los dos y los cuatro meses después del trasplante renal y deberá aumentarse la dosis de Rapamune para alcanzar las concentraciones sanguíneas recomendadas. No se ha evaluado el retiro de la CsA en pacientes con rechazo agudo (grado 3 de Banff) o rechazo vascular previo a la suspensión de la CsA, los que se encuentran sometidos a diálisis crónica, los que presentan niveles de creatinina sérica >4,5 mg/dl, los pacientes de raza negra, los retrasplantados, los que han recibido trasplantes múltiples o los pacientes con altos niveles de anticuerpos reactivos. Tratamieno combinado de Rapamune y ciclosporina (CsA): En receptores de trasplante de novo, deberá administrarse una dosis de carga de Rapamune tres veces la dosis de mantenimiento. En pacientes con trasplante renal, se recomienda la administración de una dosis diaria de mantenimiento de 2 mg, con una dosis de carga de 6 mg. Si bien en diversos estudios clínicos con la solución oral se utilizó una dosis de mantenimiento de 5 mg, con una dosis de carga de 15 mg, demostrándose su seguridad y su eficacia, no fue posible establecer ninguna ventaja respecto de la dosis de 2 mg en los pacientes con trasplante renal. Los pacientes que recibieron 2 mg diarios de Rapamune Solución Oral demostraron un perfil general de seguridad mejor que los pacientes que recibieron 5 mg diarios de Rapamune Solución Oral. Rapamune después de la suspensión de la CsA (Denominado Régimen de Mantenimiento con Rapamune, RMR): Inicialmente, los pacientes considerados para la discontinuación de la CsA recibirán un tratamiento combinado con Rapamune y CsA. Entre los dos y los cuatro meses después del trasplante, la CsA se discontinuará en forma progresiva durante un período de cuatro a ocho semanas y la dosis de Rapamune se irá ajustando, hasta obtener concentraciones plasmáticas basales del orden de los 16 a 24 ng/ml (métodos cromatográficos) durante el primer año después del trasplante. Luego las concentraciones de referencia de sirolimus deberán ser de 12 a 20 ng/ml (método cromatográfico). Las observaciones realizadas al año y a los 5 años se aproximaron a estos rangos. El ajuste de la dosis de Rapamune no se limitará solamente al control terapéutico de la medicación. Deberá ponerse especial atención a los signos y síntomas clínicos, a la biopsia tisular y a los resultados de los estudios de laboratorio. La CsA inhibe el metabolismo y transporte del sirolimus y, consecuentemente, las concentraciones de sirolimus disminuirán a medida que se discontinúe la CsA, salvo que se aumente la dosis de Rapamune. Se requerirá una dosis de Rapamune aproximadamente cuatro veces más alta, por un lado, para contrarrestar la ausencia de la interacción farmacocinética (aumento de aproximadamente dos veces) y, por el otro, para compensar el requerimiento inmunosupresor en ausencia de la CsA (aumento de aproximadamente dos veces). En pacientes de alto riesgo inmunológico: (Definidos como receptores de trasplante de raza negra y/o receptores de retrasplante renal por pérdida del aloinjerto anterior debido a razones inmunológicas y/o pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos [PAR; nivel máximo de PAR >80%]), se recomienda emplear Rapamune en combinación con ciclosporina y corticoides durante el primer año después del trasplante. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de esta combinación por un período superior a 1 año en pacientes de alto riesgo. Por lo tanto, después del primer año postrasplante, se deberá considerar el ajuste del régimen inmunosupresor en base al estado clínico del paciente. En pacientes que reciban Rapamune con ciclosporina, el tratamiento con Rapamune deberá iniciarse con una dosis de carga de hasta 15 mg el primer día después del trasplante. A partir del día 2, deberá administrarse una dosis inicial de mantenimiento de 5 mg/día. Deberá determinarse el nivel mínimo entre los días 5 y 7 y ajustarse consecuentemente la dosis diaria de Rapamune para alcanzar concentraciones sanguíneas mínimas de sirolimus de 10-15 ng/ml. La dosis inicial de ciclosporina debe ser de hasta 7 mg/kg/día administrada en dosis divididas y ajustándose luego para alcanzar concentraciones sanguíneas mínimas de 200-300 ng/ml durante 14 días, de 150-200 ng/ml desde el día 15 hasta finalizar la semana 26 y de 100 a 150 ng/ml desde la semana 27 hasta la semana 52. La prednisona debe administrarse a una dosis mínima de 5 mg/día. Podrá emplearse tratamiento inductor de anticuerpos. Empleo de Rapamune en los receptores de aloinjerto renal: La dosis inicial de Rapamune debe administrarse lo antes posible después del trasplante. Debido a que el sirolimus tiene una vida media prolongada, los ajustes frecuentes de la dosis de Rapamune basados en concentraciones no equilibradas de sirolimus pueden conducir a una sobredosificación o a una subdosificación. Una vez ajustada la dosis de mantenimiento de Rapamune, se mantendrá a los pacientes en esta nueva dosis de mantenimiento durante por lo menos 7 a 14 días antes de pasar al próximo ajuste, siempre controlando la concentración en sangre. En la mayoría de los pacientes los ajustes de la dosis se podrán basar en una simple proporción: nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada: concentración actual). Cuando sea necesario, además de la nueva dosis de mantenimiento, se considerará el agregado de una dosis de carga, con el objeto de incrementar considerablemente las concentraciones basales de sirolimus: dosis de carga de Rapamune = 3 X (nueva dosis de mantenimiento - dosis actual de mantenimiento). La dosis diaria máxima de Rapamune no podrá exceder los 40 mg. Si la estimación de la dosis diaria excede los 40 mg como consecuencia del agregado de la dosis de carga, la dosis de carga se administrará distribuida durante un período de dos días. Las concentraciones mínimas de sirolimus deberán controlarse por lo menos tres a cuatro días después de la administración de la(s) dosis de carga. Para minimizar la variabilidad resultante de la exposición a Rapamune, este medicamento deberá administrarse en forma coherente, es decir, o bien con los alimentos, o bien alejado de éstos. El jugo de pomelo reduce el metabolismo del sirolimus mediado por CYP3A4 y puede aumentar el contratransporte mediado por la P-glucoproteína (P-gp) desde los enterocitos del intestino delgado. En consecuencia, no debe consumirse jugo de pomelo con Rapamune o emplearse para la dilución de la solución oral. Se recomienda administrar el sirolimus cuatro horas después de la administración de la solución oral de CsA y/o de las cápsulas de CsA. Ajustes de la dosis: La dosificación inicial en pacientes 13 años de edad que pesen menos de 40 kg deberá ajustarse en función de la superficie corporal (1 mg/m2 diarios). La dosis inicial de carga será de 3 mg/m2. Empleo en geriatría: No se requiere ajuste de la dosis en los ancianos. Pacientes con disfunción hepática: Se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune en aproximadamente un tercio a un medio en pacientes con deterioro de la función hepática. Sin embargo, en estos casos, no será necesario modificar la dosis de carga de Rapamune. En pacientes con deterioro hepático, se recomienda controlar los niveles mínimos de sirolimus en sangre. Pacientes con disfunción renal: En base a datos farmacocinéticos clínicos no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal. Monitoreo de las concentraciones sanguíneas mínimas de sirolimus: Deberán controlarse las concentraciones sanguíneas mínimas de sirolimus en pacientes que reciben Rapamune con concentración controlada. También es necesario el control de los pacientes pediátricos y de los pacientes con deterioro hepático, durante la administración concurrente de inductores e inhibidores potentes de la CYP3A4 y/o de la P-glucoproteína (P-gp) y/o en los casos en que se hubiera reducido notoriamente o se hubiera interrumpido la administración de CsA. El monitoreo de los niveles terapéuticos de la droga no debe constituir la base exclusiva para ajustar el tratamiento con sirolimus. Deberá prestarse especial atención a los signos/síntomas, biopsias de tejido y parámetros de laboratorio. En pacientes cambiados de la solución a la formulación en comprimidos sobre la base de mg por mg, se recomienda realizar una determinación de la concentración basal 1 a 2 semanas después de cambiar de formulaciones para confirmar que la concentración basal se encuentra dentro del límite de referencia recomendado. En estudios clínicos controlados con Rapamune y CsA concomitante (Estudios 1 y 2), las concentraciones basales medias de sirolimus en sangre a los 6 meses después del trasplante, expresados como valores de ensayo cromatográfico, fueron de 7,2 ng/ml (con límites entre 3,6 y 11 ng/ml) para el grupo de tratamiento con 2 mg diarios (n = 226) y 14 ng/ml (con límites entre 8,0 y 22 ng/ml) para el grupo con 5 mg diarios (n = 219; valores obtenidos por inmunoensayo experimental, pero expresados como valores cromatográficos equivalentes, que representan el sesgo para el inmunoensayo). En un estudio clínico controlado con discontinuación de la CsA (Estudio 4), las concentraciones sanguíneas mínimas medias de sirolimus en sangre entre los meses 4 y 12 después del trasplante, determinadas por cromatografía, fueron de 8,6 ng/ml (con límites entre 5,0 y 12,7 ng/ml) en el grupo con Rapamune y CsA concomitante (n = 205) y de 18,6 ng/ml (con límites entre 13,6 y 22,4 ng/ml) en el grupo que discontinuó la CsA (n = 201). A los 60 meses, las concentraciones sanguíneas mínimas medias de sirolimus permanecieron estables en el grupo de tratamiento concomitante de Rapamune y CsA (n = 71) en 9,1 ng/ml (rango 5,4 a 13,9 ng/ml). En el grupo de retiro de la CsA (n = 104), las concentraciones sanguíneas medias de sirolimus a los 60 meses descendieron a 16,3 ng/ml (rango 11,2 a 21,9 ng/ml). Métodos de ensayo: Los rangos recomendados de concentración mínima de 24 horas para sirolimus se basan en métodos cromatográficos. Se han utilizado distintos métodos de ensayo para medir las concentraciones sanguíneas de sirolimus. En la práctica clínica actual, las concentraciones sanguíneas de sirolimus se determinan por cromatografía y por inmunoensayo. Los valores de la concentración obtenidos por estos métodos diferentes no son recíprocos. Deberán realizarse ajustes al rango de referencia de acuerdo con el ensayo utilizado para determinar la concentración mínima de sirolimus. En consecuencia, la comparación entre las concentraciones publicadas y las concentraciones de un determinado paciente, obtenidas a través de las prácticas habituales, deberá hacerse con especial conocimiento de los métodos de ensayo específicos empleados en cada centro.

Rapamune está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sirolimus o sus derivados, o a cualquier componente del producto farmacéutico.

La frecuencia de las reacciones adversas señaladas a continuación incluye reacciones informadas en pacientes tratados con Rapamune en combinación con CsA y corticoides. En general, los eventos adversos relacionados con la administración de Rapamune dependieron de la dosis y de la concentración. Las reacciones adversas se clasifican según las siguientes categorías de frecuencia: Muy comunes: ? 10%. Comunes: ? 1% y < 10%. Infrecuentes: ? 0,1% y < 1%. Raras: ? 0,01% y < 0,1%. Muy raras: < 0,01%.


Rapamune luego de la discontinuación de la CsA: La incidencia de reacciones adversas se determinó a lo largo de 60 meses en un estudio clínico multicéntrico, controlado y aleatorio, en el cual 215 pacientes con trasplante renal recibieron Rapamune como régimen de mantenimiento, luego de la discontinuación de la CsA y 215 pacientes recibieron un tratamiento combinado con Rapamune y CsA. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides. El perfil de seguridad previo a la asignación al azar de los pacientes a un grupo de tratamiento (comienzo de la suspensión de la CsA) fue similar al de los grupos con 2 mg de Rapamune. Luego de la asignación al azar a un grupo de tratamiento (a los tres meses), los pacientes que habían eliminado la CsA experimentaron una mayor incidencia de anormalidades en las pruebas de la función hepática (incluido un aumento de los niveles de AST/GOT y ALT/SGPT), daño hepático, hipopotasemia, trombocitopenia, anormalidades en la cicatrización, acné, íleo y trastornos articulares. Inversamente, la incidencia de acidosis, hipertensión, toxicidad por CsA, aumento de los niveles de creatinina, anormalidades en la función renal, nefropatía tóxica, edema, gota, hiperuricemia e hiperplasia gingival resultó significativamente mayor en los pacientes que mantuvieron el tratamiento con CsA que en los que la discontinuaron. La tensión arterial diastólica y sistólica mejoró significativamente luego de la suspensión de tratamiento con CsA. Luego de la suspensión de la CsA (a los 60 meses), la incidencia de infección por Herpes zoster fue significativamente más baja en los pacientes que recibían Rapamune luego de la discontinuación de la CsA, que en los pacientes que continuaron recibiendo Rapamune y CsA. En el siguiente cuadro se presenta la incidencia de tumores malignos luego de la suspensión de la CsA, basada en distintas categorías. En este estudio, la incidencia de linfomas/enfermedad linfoproliferativa fue similar en todos los grupos de tratamiento. La incidencia global de tumores malignos, basada en la cantidad de pacientes que presentaban uno o más carcinomas, fue inferior en los pacientes a los que se les retiró la CsA que en los pacientes que recibieron Rapamune más CsA (10,7% versus 15,8%, respectivamente).


A los 60 meses, la incidencia de carcinomas no cutáneos (linfoma/enfermedad linfoproliferativa más otros carcinomas de la tabla precedente) fue significativamente superior en los cohortes que continuaron con CsA que en los cohortes a los que se les suspendió la CsA (8,4% vs. 3,8%, respectivamente). En cáncer de piel, la mediana del tiempo hasta la primera aparición estuvo significativamente retardado (491 vs. 1126 días) y al tomar en cuenta que un paciente puede tener múltiples carcinomas de piel, el riesgo relativo (RR = 0,346) de desarrollar cáncer de piel fue significativamente más bajo en el grupo de retiro de la CsA que en el grupo que continuó con la CsA. Pacientes de alto riesgo: Se evaluó la seguridad en 224 pacientes que recibieron por lo menos una dosis de sirolimus con ciclosporina. En general, la incidencia y naturaleza de los eventos adversos fue similar a los observados en estudios anteriores de combinación con Rapamune. La incidencia de tumores malignos fue de 1,3% a los 12 meses. Pacientes pediátricos: Se evaluó la seguridad en el estudio clínico controlado en pacientes pediátricos ( < 18 años) con trasplante renal considerados de alto riesgo inmunológico, definido como antecedentes de uno o más episodios de rechazo agudo del aloinjerto y/o presencia de nefropatía crónica por aloinjerto en una biopsia renal. Se asoció el empleo de Rapamune en combinación con inhibidores de la calcineurina y corticosteroides con un mayor riesgo de deterioro de la función renal, anormalidades en lípidos séricos (que incluyeron, entre otros, aumento de colesterol y triglicéridos séricos), e infecciones urinarias. Enfermedad pulmonar intersticial: En pacientes que reciben regímenes inmunosupresores, incluido Rapamune, se han registrado casos de enfermedad pulmonar intersticial (entre otras neumonitis y, con poca frecuencia, bronquiolitis obliterante con neumonía organizante y fibrosis pulmonar), en algunos casos fatal, sin etiología infecciosa identificada. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial ha mejorado con la discontinuación de Rapamune o con la reducción de la dosis. El riesgo puede aumentar a medida que aumenta el nivel mínimo de Rapamune (véase la sección Precauciones). Hepatotoxicidad: Con niveles mínimos elevados de sirolimus (es decir por encima de los niveles terapéuticos), se ha observado hepatotoxicidad, incluyendo casos de necrosis hepática fatal. Cicatrización anormal: Se han informado trastornos en la cicatrización con posterioridad a la cirugía por trasplante, incluyendo dehiscencia fascial, hernia incisional y disrupción anastomótica (por ej. en las vías aéreas, vascular, ureteral, biliar). Infecciones virales latentes: Se ha observado nefropatía y leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) asociada a los virus BK y JC en pacientes tratados con inmunosupresores, entre ellos Rapamune. Estas infecciones pueden estar asociadas con desenlaces serios o fatales tales como pérdida del injerto renal. Otras manifestaciones clínicas: Se ha informado de azoospermia con el empleo de Rapamune, reversible al suspender el tratamiento en la mayoría de los casos.

Generales: Rapamune ha sido concebido para ser administrado exclusivamente por vía oral. Cicatrización de heridas y retención hídrica: Los inhibidores de mTOR, tales como sirolimus, han demostrado in vitro inhibir la producción de determinados factores de crecimiento que pueden alterar la angiogénesis, la proliferación de fibroblastos y la permeabilidad vascular. Se ha informado de cicatrización retardada o deficiente en pacientes que recibieron Rapamune, incluido linfocele y dehiscencia de la herida. El linfocele, una complicación quirúrgica conocida del trasplante renal, se ha registrado con una frecuencia significativamente mayor y en relación con la dosis administrada en pacientes tratados con Rapamune. En consecuencia, deberán considerarse las medidas adecuadas para minimizar esta complicación. De acuerdo con la literatura médica, los pacientes con IMC superior a 30 kg/m2 pueden presentar mayor riesgo de cicatrización anormal de la herida (véase Reacciones adversas, Otras manifestaciones clínicas). Asimismo se ha informado de acumulación de líquido, tales como edema periférico, linfedema, derrame pleural y derrames pericárdicos (que incluyeron derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune. Carcinomas de piel: La inmunosupresión aumenta el riesgo de desarrollo de linfomas y otros procesos malignos, particularmente de piel. Por lo tanto, los pacientes que tomen Rapamune deberán limitar la exposición al sol y rayos UV mediante el empleo de ropa protectora y una crema pantalla solar con alto factor de protección (véase Advertencias y Reacciones Adversas). Lípidos: La utilización de Rapamune (sirolimus) en pacientes con trasplante renal se vio asociada con un aumento en los niveles de colesterol y de triglicéridos séricos que podrían requerir tratamiento. Los pacientes deberán ser controlados por posible hiperlipidemia. Rabdomiólisis: En los estudios clínicos, la administración concomitante de Rapamune e inhibidores de la HMG CoA reductasa y/o de fibratos pareció ser bien tolerada. No obstante, durante la administración de Rapamune con y sin CsA, deberá controlarse a todos los pacientes a quienes se les administre un inhibidor de la HMG CoA reductasa y/o un fibrato, ante la posibilidad de que se desarrolle una rabdomiólisis y otros efectos adversos señalados en los respectivos prospectos de estos productos. Función renal: En los pacientes tratados con CsA y Rapamune, se observaron niveles de creatinina sérica más altos e índices de filtración glomerular más bajos, que los registrados en los pacientes tratados con CsA y placebo o CsA y azatioprina. El índice de deterioro de la función renal en estos estudios fue superior en el grupo de pacientes que recibían Rapamune y CsA, en comparación con los grupos que recibían el tratamiento control. Por lo tanto, se deberá controlar la función renal y considerar ajustes adecuados del régimen inmunosupresor en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica. En un estudio que comparó un régimen de Rapamune y CsA contra uno en el que se retiraba la CsA 2-4 meses después del trasplante, los pacientes a los que no se les suspendió la CsA presentaron niveles de creatinina sérica significativamente superiores e índices de filtración glomerular significativamente inferiores desde los 12 meses, y hasta los 60 meses y sobrevida del injerto significativamente inferior a los 48 meses, en cuyo momento el patrocinador decidió retirar a los pacientes asignados a la rama de tratamiento de Rapamune y CsA. Cuando se modificó el protocolo, todos los pacientes habían llegado a los 48 meses y algunos completaron los 60 meses del estudio. En pacientes con riesgo inmunológico de leve a moderado, la continuación del tratamiento combinado con CsA, más allá de los cuatro meses posteriores al trasplante, sólo deberá considerarse cuando los beneficios, para ese paciente individualmente, superen los riesgos de la utilización de esta combinación. En pacientes con función retardada del injerto, Rapamune puede demorar la recuperación de la función renal. Proteinuria: Se recomiendan controles periódicos cuantitativos de la excreción urinaria de proteínas. En un estudio que evaluó la conversión de inhibidores de la calcineurina (ICN) a Rapamune en pacientes con trasplante renal en mantenimiento 6 - 120 meses después del trasplante, se observó mayor excreción urinaria de proteínas por lo regular entre los 6 y 24 meses después de la conversión a Rapamune en comparación con la continuación de ICN (23,6% versus 12,8%, respectivamente) [véase Reacciones Adversas y Farmacología Clínica]. Los pacientes en el cuartil más elevado de excreción urinaria de proteínas antes de la conversión a Rapamune (relación de proteínas urinarias a creatinina ?0,27) fueron aquellos con mayor aumento de excreción proteica después de la conversión. En el 2% de los pacientes del estudio también se comunicó nefrosis de reciente comienzo (síndrome nefrótico). Se observó una reducción del grado de excreción urinaria de proteínas en casos individuales después de suspender Rapamune. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina a sirolimus en pacientes con trasplante renal en mantenimiento. Conversión a Rapamune en pacientes con índice de filtración glomerular < 40 ml/min: En un estudio que evalúa la conversión de inhibidores de la calcineurina (ICN) a Rapamune en pacientes con trasplante renal en mantenimiento 6 - 120 meses después del trasplante (véase Farmacología Clínica), se observó una mayor incidencia de eventos adversos serios, tales como neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en un subgrupo de la rama de tratamiento con Rapamune con un índice de filtración glomerular calculado era inferior a 40 ml/min. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina a Rapamune en pacientes con trasplante renal en mantenimiento. Empleo de novo sin inhibidores de la calcineurina (ICN): No se ha establecido la seguridad y eficacia del empleo de novo de Rapamune sin inhibidores de la calcineurina en pacientes con trasplante renal. En dos estudios clínicos multicéntricos, los pacientes con trasplante renal de novo tratados con Rapamune, Micofenolato Mofetil (MMF), esteroides y un antagonista del receptor de la IL-2 presentaron índices de rechazo agudo significativamente superiores y mortalidad numéricamente superior que los pacientes tratados con un inhibidor de la calcineurina, MMF, esteroides y un antagonista del receptor de la IL-2. No se observó ningún beneficio, en términos de una mejor función renal, en las ramas de tratamiento con el empleo de novo de Rapamune sin inhibidores de la calcineurina. Cabe destacar que en uno de los estudios se empleó un programa abreviado de administración de daclizumab. Síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica, inducidos por inhibidores de la calcineurina: La administración concomitante de sirolimus y un inhibidor de la calcineurina puede aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica inducidos por los inhibidores de la calcineurina. Profilaxis antimicrobiana: Se han registrado casos de neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes que no recibían profilaxis antimicrobiana. Por lo tanto, deberá administrarse antibioticoterapia preventiva frente a neumonía por Pneumocystis cariniidurante un período de 1 año después del trasplante. Se recomienda efectuar un tratamiento profiláctico contra el citomegalovirus (CMV) durante los tres meses posteriores al trasplante, particularmente en aquellos pacientes que pre