CERTICAN®

Principio Activo: everolimús,
Acción Terapéutica: Inmunosupresores

Cada comprimido de Certican® de 0,25 mg contiene: Everolimus 0,25 mg Excipientes: Butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra c.s. Cada comprimido de Certican® de 0,50 mg contiene: Everolimus 0,50 mg Excipientes: Butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra c.s. Cada comprimido de Certican® de 0,75 mg contiene: Everolimus 0,75 mg Excipientes: Butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra c.s. Cada comprimido de Certican® de 1,00 mg contiene: Everolimus 1,00 mg Excipientes: Butilhidroxitolueno, estearato de magnesio, monohidrato de lactosa, hipromelosa, crospovidona, lactosa anhidra c.s.

Envases conteniendo 60 comprimidos.

Certican está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos con riesgo inmunológico leve a moderado que reciben un alotrasplante de riñón o de corazón. Certican® se debe utilizar en asociación con ciclosporina para microemulsión y corticosteroides.

Sólo médicos con suficiente experiencia en la administración de un tratamiento inmunodepresor tras un trasplante de órgano y con posibilidades de controlar las concentraciones sanguíneas del everolimus deberán instituir y mantener el tratamiento con Certican®. Adultos: Para la población general de pacientes con trasplantes renales y cardiacos se recomienda una dosis inicial de 0,75 mg dos veces al día, administrándola lo más pronto posible después del trasplante. La dosis diaria de Certican® siempre debe darse en dos tomas orales (dos veces al día). Certican® debe administrarse siempre con alimentos o siempre sin alimentos (ver "Farmacocinética") y al mismo tiempo que la ciclosporina en microemulsión (ver "Monitoreo terapéutico de la droga"). Certican® debe tomarse únicamente por vía oral. Los comprimidos Certican® deben deglutirse enteros con un vaso de agua y no deben triturarse antes de usarlos. En los pacientes que reciben Certican® puede ser necesario ajustar la dosis en función de las concentraciones sanguíneas alcanzadas, la tolerabilidad, la respuesta individual, el cambio de fármacos coadministrados y el cuadro clínico. La dosis puede ajustarse cada 4 o 5 días (ver "Monitoreo terapéutico de la droga"). Pacientes de raza negra: En los pacientes de raza negra, la incidencia de episodios de rechazo agudo comprobados por biopsia fue significativamente mayor que en pacientes de otras razas. Los pocos datos disponibles indican que estos pacientes pueden necesitar dosis más elevadas de Certican® para conseguir una eficacia similar a la observada con la dosis recomendada para adultos de otras razas (ver "Farmacocinética"). En la actualidad, los datos sobre la eficacia y la seguridad son demasiado escasos y no permiten hacer recomendaciones específicas sobre el uso del everolimus en pacientes de raza negra. Uso en niños y adolescentes: No se dispone de información adecuada que justifique la administración de Certican® en pacientes de estos grupos de edad. No obstante, existe información limitada sobre el uso del medicamento en pacientes pediátricos con trasplante renal (ver "Farmacocinética"). Pacientes de edad avanzada (?65 años): Es escasa la experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años; no obstante, no hay diferencias aparentes en la farmacocinética del everolimus entre los pacientes mayores de 65-70 años y adultos más jóvenes (ver "Farmacocinética"). Pacientes con insuficiencia renal: En estos pacientes no es necesario ajustar la dosis (ver "Farmacocinética"). Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes con insuficiencia hepática deben vigilarse de cerca las concentraciones sanguíneas mínimas (C0) de everolimus. En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis debe reducirse aproximadamente a la mitad de la dosis normal si se cumplen dos de los siguientes criterios: bilirrubina >34 mmol/L ( >2 mg/dL), albúmina < 35 g/L ( < 3,5 g/dL), RIN (razón internacional normalizada) >1,3 (prolongación del tiempo de protrombina >4 segundos). Los ajustes adicionales de la dosis deben basarse en los resultados del análisis farmacológico de sangre (ver "Farmacocinética"). El everolimus no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de la escala Child-Pugh (ver "Advertencias" y "precauciones"). Monitoreo terapéutico de la droga: Se recomienda el monitoreo rutinario de la concentración de Certican® en sangre. Sobre la base del análisis de la exposición-eficacia y la exposición-seguridad, se ha hallado que los pacientes que alcanzan concentraciones de everolimus en sangre en el valle (C0) ?3,0 ng/mL presentan una incidencia menor de rechazo agudo confirmado por biopsia tanto en el trasplante renal como en el cardiaco, que los pacientes cuyos niveles en el valle (C0) se encuentran por debajo de 3,0 ng/mL. El límite superior del rango terapéutico recomendado es 8 ng/mL. No se han estudiado los efectos de una exposición superior a 12 ng/mL. Estos intervalos de concentración recomendados para everolimus se basan en métodos cromatográficos. Es particularmente importante vigilar las concentraciones de everolimus en sangre en los pacientes con insuficiencia hepática, durante la administración concomitante de potentes inductores e inhibidores de CYP3A4, cuando se cambia de forma farmacéutica y/o si se reduce significativamente la dosis de ciclosporina (ver Interacciones). Las concentraciones de everolimus podrían ser ligeramente menores luego de la administración de comprimidos dispersables. En teoría, los ajustes de la dosis de Certican® deben basarse en los niveles en el valle obtenidos >4-5 días después del cambio de dosis previo. Dado que existe una interacción de la ciclosporina con everolimus, los niveles de everolimus podrían disminuir si se reduce significativamente la exposición a la ciclosporina (por ejemplo, si la concentración en el valle es inferior a 50 ng/mL). Dosis de ciclosporina recomendada en el trasplante renal: Certican® no se debe utilizar de forma prolongada en asociación con dosis plena de ciclosporina. La disminución de la exposición a la ciclosporina en los pacientes con un trasplante renal tratados con Certican® se asocia con mejor función renal. Basados en la experiencia obtenida en el estudio 2309 la reducción de la exposición a la ciclosporina debe iniciarse inmediatamente después del trasplante con la siguiente ventana de niveles del valle. Trasplante renal:ventana de niveles del valle de ciclosporina recomendados.

Antes de reducir la dosis de ciclosporina se debe asegurar que las concentraciones de everolimus en el valle (C0) en el estado estacionario sean iguales o superiores a 3 ng/mL. Existen datos limitados respecto de la administración de Certican® con concentraciones de ciclosporina en el valle (C0) inferiores a 50 ng/mL o con niveles C2 inferiores a 350 ng/mL, en la fase de mantenimiento. Si el paciente no puede tolerar la reducción de la exposición a la ciclosporina se debe reconsiderar la continuación del uso de everolimus. Dosis de ciclosporina recomendada en el trasplante cardíaco: En los pacientes con un trasplante cardíaco en el período de mantenimiento se debe reducir la dosis de ciclosporina para microemulsión, comenzando un mes después del trasplante, según tolerancia, con el objeto de mejorar la función renal. Si el trastorno de la función renal es progresivo o si el clearance de creatinina calculado es < 60 mL/min se debe ajustar el régimen terapéutico. En los pacientes con trasplante de corazón, la dosis de ciclosporina debe basarse en la experiencia adquirida en el estudio 2411 y confirmada en el estudio 2310, en los que se administró Certican® junto con ciclosporina con niveles reducidos recomendados de Co según continúa. Trasplante cardíaco:ventana de niveles del valle de ciclosporina recomendados.

Antes de disminuir la dosis de ciclosporina se debe corroborar que las concentraciones de everolimus en sangre en el valle (C0) en el estado estacionario son iguales o superiores a 3 ng/mL. En el trasplante de corazón, se dispone de datos limitados sobre la administración de Certican® cuando se reducen las concentraciones mínimas de ciclosporina (C0) a 50-100 ng/mL después de 12 meses. Si el paciente no tolera la reducción de la exposición a la ciclosporina, debe reconsiderarse la continuación del tratamiento con Certican®. Instrucciones de uso: Los comprimidos de Certican® se pueden tomar con o sin alimentos, pero de manera sistemática, es decir siempre deben tomarse con comida o siempre sin comida. Los comprimidos de Certican® no deben ingerirse con pomelo ni con jugo de pomelo dado que esto puede interferir con ciertas enzimas del organismo que modifican los efectos de Certican®.

Certican® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada al everolimus, sirolimus o algún otro componente de la fórmula.

La frecuencia de reacciones adversas listadas más abajo representan aquellas observadas en pacientes tratados con un regimen de Certican® combinado con ciclosporina y corticoesteroides en estudios multicéntricos, aleatorizados y controlados. Estos incluyen 5 estudios en pacientes trasplantados de novorenales totalizando 2497 pacientes y tres estudios en trasplantados de novocardíacos, totalizando 1531 pacientes (poblaciones por intención de tratar; ver "Acción farmacológica"). La Tabla 10 contiene reacciones adversas posible o probablemente relacionadas con Certican® observadas en estudios clínicos de fase III, (trasplante renal y cardiaco), comparando pacientes en regimenes de Certican® + ciclosporina con pacientes en regimenes no Certican® y basados en ciclosporina (ver "Acción farmacológica") Están agrupados de acuerdo a la MedDRA (Standard organ classes): Las reacciones adversas se clasificaron en orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100, < 1/10); infrecuentes (?1/1000, < 1/100); raras (?1/10.000, < 1/1000); muy raras ( < 1/10.000).

En estudios clínicos controlados en los que un total de 2781 pacientes recibieron Certican® (1,5 mg o 3 mg/día) en combinación con otros inmunosupresores y fueron monitoreados al menos durante 1 año, se desarrollaron neoplasias en el 2,9% de los pacientes, con 1,2% de neoplasias de piel y 0,40% que desarrollaron linfoma o enfermedad linfoproliferativa. La ocurrencia de las reacciones adversas puede depender del grado y de la duración del régimen inmunosupresor. En los estudios pivotales, un aumento de creatinina sérica fue observado más frecuentemente en pacientes medicados con Certican® en combinación con dosis plena de ciclosporina para microemulsión que en pacientes de control. La incidencia total de reacciones adversas fue más baja con dosis reducidas de ciclosporina para microemulsión (ver "Acción farmacológica: Ensayos clínicos"). En los estudios que utilizaron una dosis menor de ciclosporina, el perfil de seguridad de Certican® fue similar al descrito en los 3 estudios fundamentales en los que se administró la dosis completa de ciclosporina, salvo que los aumentos de creatinina fueron menos frecuentes y las medias y medianas de la creatininemia fueron más bajas que en los otros estudios de fase III. Una tasa menor de enfermedades virales, primariamente debidas a los virus CMV en trasplantados renales y cardíacos y al virus BK en trasplantados renales ha sido observada, con la dosis recomendada de Certican® en el esquema inmunosupresor (ver "Acción farmacológica: Ensayos clínicos"). Los casos de enfermedad pulmonar intersticial, que implican inflamación pulmonar intraparenquimatosa (neumonitis) y/o fibrosis de etiología no infecciosa, algunos fatales, han ocurrido en pacientes que recibían rapamicina y sus derivados, incluyendo Certican®. La condición se resuelve mayormente después de la discontinuación de la medicación y/o con la adición de glucocorticoides.

Manejo de la inmunosupresión: En los ensayos clínicos Certican® se ha administrado concomitantemente con ciclosporina para microemulsión, basiliximab y corticosteroides. No se han investigado adecuadamente los efectos del uso de Certican® en combinación con otros agentes inmunosupresores. Certican® no se ha sido adecuadamente estudiado en pacientes con alto riesgo inmunológico. Asociación con la inducción con timoglobulina: Se recomienda precaución al asociar la inducción con timoglobulina (globulina antitimocítica de conejo) con el régimen consistente en Certican®, ciclosporina y esteroides. En un ensayo clínico en receptores de trasplante de corazón (estudio A2310, ver "Acción farmacológica"), se observó un aumento de la incidencia de infecciones graves en los tres meses siguientes al trasplante en el subgrupo de pacientes en quienes la inducción con globulina antitimocítica de conejo se había asociado con Certican®, corticoesteroides y ciclosporina, usando las concentraciones sanguíneas recomendadas para el trasplante de corazón (que son mayores que para el trasplante de riñón). Esto dio lugar a una mayor mortalidad entre los pacientes hospitalizados que habían requerido una asistencia ventricular mecánica antes del trasplante, lo que indica que podrían haber sido particularmente vulnerables a un aumento de la inmunodepresión. Infecciones Serias y Oportunistas: Los pacientes tratados con inmunosupresores, lo cual incluye a Certican®, están más expuestos a las infecciones, en especial las causadas por patógenos oportunistas (bacterias, hongos, virus y protozoarios). En los pacientes tratados con Certican® se han notificado casos de septicemia e infecciones mortales (ver Reacciones adversas). Entre las condiciones oportunistas a las cuales los pacientes inmunosuprimidos pueden ser vulnerables están las infecciones por polioma virus que incluye a la nefropatía asociada al virus BK la cual puede llevar a la pérdida del injerto y la potencialmente fatal leucoencefalopatía progresiva múltiple asociada al virus JC (LMP). Estas infecciones, frecuentemente relacionadas a la carga inmunosupresora total, deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunosuprimidos con deterioro de la función renal y síntomas neurológicos. En los ensayos clínicos con Certican®, se administró profilaxis para la neumonía por Pneumocystis jiroveci (carinii) durante los primeros 12 meses luego del trasplante. Se recomendó la profilaxis para Citomegalovirus (CMV) durante 3 meses después del trasplante, en particular en los pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV. Trastorno severo de la función hepática: Everolimus no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Se recomienda monitorear cuidadosamente los niveles de everolimus en sangre en el valle (C0) en los pacientes con insuficiencia hepática. Interacción con fuertes inhibidores/inductores de CYP3A4: No se recomienda la coadministración con inhibidores potentes (p.ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir) e inductores potentes (por ejemplo, rifampicina, rifabutina) de CYP3A4, salvo si el beneficio supera el riesgo. Se recomienda el monitoreo de los niveles de everolimus en sangre en el valle (C0) cuando se administren concomitantemente inductores o inhibidores de CYP3A4 y después de su discontinuación (ver Interacciones). Linfomas y otras neoplasias: Los pacientes bajo tratamiento inmunosupresor, incluido Certican®, presentan mayor riesgo de desarrollar linfomas u otras neoplasias, en especial cutáneas (ver Reacciones Adversas). El riesgo absoluto parece guardar relación con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un agente en especial. Se debe controlar regularmente a los pacientes para detectar la aparición de neoplasias cutáneas y se les aconsejará que minimicen la exposición a los rayos ultravioletas y a la luz solar y el uso de filtros solares adecuados. Hiperlipidemia: La utilización de Certican® con ciclosporina para microemulsión en pacientes trasplantados se ha asociado con un aumento del colesterol y los triglicéridos y puede requerir tratamiento. Se debe controlar la hiperlipidemia en los pacientes tratados con Certican® y, en caso necesario, se debe tratar con agentes hipolipemiantes y se deben realizar los ajustes alimentarios adecuados (ver Interacciones). Se debe considerar la razón riesgo/beneficio en los pacientes con hiperlipidemia establecida antes de iniciar un régimen de inmunosupresión que incluya Certican®. Análogamente, se reevaluará el riesgo/beneficio de la continuación de la terapia con Certican® en los pacientes con hiperlipidemia severa refractaria. Los pacientes tratados con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o un fibrato deberán ser monitoreados por la posibilidad de que desarrollen rabdomiólisis y otros efectos adversos como los descritos en los respectivos prospectos (ver Interacciones). Angioedema: Certican® ha sido asociado con el desarrollo de angioedema. En la mayoría de los casos los pacientes estaban recibiendo inhibidores ACE como co-medicación. Nefrotoxicidad: El uso de Certican® con la dosis completa de ciclosporina eleva el riesgo de disfunción renal. Para evitar esto es necesario reducir la dosis de la ciclosporina cuando se asocia con Certican®. Se recomienda el control regular de la función renal en todos los pacientes. En los pacientes con niveles de creatinina sérica elevados se deberá considerar el ajuste apropiado del régimen de inmunosupresión, en particular la reducción de la dosis de ciclosporina. Se debe ser especialmente cauto cuando se coadministren otros agentes con efecto deletéreo conocido sobre la función renal. Proteinuria: El uso de Certican® con ciclosporina en trasplantados renales de novose ha asociado con aumento de la proteinuria. El riesgo se incrementa con niveles elevados de everolimus. En los pacientes trasplantados renales con proteinuria leve mientras que están con terapia inmunosupresora incluyendo un inhibidor de la calcineurina (CNI) ha habido reportes de empeoramiento de la proteinuria cuando el CNI es reemplazado por Certican®. Se ha observado reversibilidad cuando se interrumpe el Certican® y se reintroduce el CNI. La seguridad y eficacia de la conversión desde el CNI a Certican® en tales pacientes no se ha establecido. Los pacientes que reciben Certican® deben ser monitoreados para la proteinuria. Trombosis del injerto renal: Se ha reportado un aumento del riesgo de trombosis de la arteria o vena renal, que resulta en pérdida del injerto, sobre todo en los primeros 30 días post trasplante. Complicaciones de la curación de las heridas: Certican®, como otros inhibidores mTOR, puede entorpecer la curación de las heridas aumentando las complicaciones post trasplante como la dehiscencia de la herida, colecciones líquidas, e infección de la herida que requiere cirugía adicional. El linfocele es la compliación más frecuentemente reportada, este evento en los pacientes trasplantados renales tiende a ser más frecuente en los pacientes con mayor índice de masa corporal. La frecuencia de derrame pericárdico y pleural está incrementada en los trasplantados cardíacos. Microangiopatía trombótica/Púrpura trombótica trombocitopénica/Síndrome Urémico Hemolítico: La administración concomitante de Certican® con inhibidores de la calcineurina (CNI) puede aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico inducido por CNI/Púrpura trombótica trombocitopénica/microangiopatía trombótica. Enfermedad Pulmonar Intersticial/Neumonitis no infecciosa: En los pacientes que se presentan con síntomas de neumonía infecciosa que no responde al tratamiento con antibióticos se debe considerar el diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), luego de haber descartado causas infecciosas, neoplasias y otras causas ajenas a las drogas (no farmacológicas) a través de estudios apropiados. Se han informado casos de EPI causada por Certican® que responde a la interrupción de la medicación con o sin tratamiento con glucocorticoides (ver Reacciones adversas). Diabetes mellitus de reciente comienzo: Se ha mostrado que Certican® aumenta el riesgo de diabetes mellitus de reciente comienzo después del trasplante. Las concentraciones de glucemia deben ser monitoreadas de cerca en los pacientes tratados con Certican®. Infertilidad en los hombres: Hay reportes en la literatura de azoospermia reversible y oligospermia en pacientes tratados con inhibidores mTOR. Los estudios preclínicos toxicológicos han mostrado que everolimus puede reducir la fertilidad masculina y ser esto considerado un riesgo potencial para el tratamiento prolongado con Certican®. Riesgo de intolerancia a los excipientes: Los pacientes con problemas hereditarios infrecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa severa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben recibir este medicamento.