AMUPRUX

Principio Activo: bivalirudina,
Acción Terapéutica: Anticoagulantes orales y heparinas

Bivalirudina 250mg.

Envase conteniendo 1 Frasco ampolla.

Bivalirudina está indicado como anticoagulante en pacientes adultos que se someten a intervención coronaria percutánea (ICP), incluidos los pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST que se someten a intervención coronaria percutánea primaria. Bivalirudina está asimismo indicado para el tratamiento de pacientes adultos con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (AI/ IAMNST) que van a ser sometidos a una intervención de forma urgente o temprana. Bivalirudina debe ser administrado junto con aspirina y clopidogrel.

Bivalirudina debe ser administrado por un médico especializado en cuidados coronarios agudos o en procedimientos de intervención coronaria. Pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST: La dosis inicial recomendada de Bivalirudina en pacientes con síndrome coronario agudo es un bolo intravenoso de 0,1 mg/kg seguido de una infusión de 0,25 mg/kg/h. Los pacientes que tienen que ser tratados médicamente pueden continuar la infusión de 0,25 mg/kg/h hasta 72 horas. Si el paciente se somete a una ICP, debe administrarse un bolo adicional de 0,5 mg/kg de bivalirudina antes de la intervención y la infusión debe incrementarse a 1,75 mg/kg/h el tiempo que dure la intervención. Tras la ICP, la dosis de infusión reducida de 0,25 mg/kg/h puede reanudarse de 4 a 12 horas después si es clínicamente necesario. Para los pacientes que se someten a una cirugía mediante by-pass de la arteria coronaria (CBAC) sin bomba de circulación extracorpórea, debe continuarse con la infusión intravenosa (IV) de bivalirudina hasta el momento de la cirugía. Justo antes de la cirugía, debe administrarse una dosis en forma de bolo de 0,5 mg/kg seguido de una infusión de 1,75 mg/kg/h durante la cirugía. Para los pacientes que se someten a cirugía CBAC con bomba de circulación extracorpórea, debe continuarse la infusión IV de bivalirudina hasta 1 hora antes de la cirugía después de la cual la infusión debe interrumpirse y tratar al paciente con heparina no fraccionada (HNF). No han sido evaluadas la seguridad y eficacia de una dosis única en forma de bolo de Bivalirudina, y no se recomienda inclusive si se planea un procedimiento de ICP breve. Se puede utilizar el tiempo de coagulación activada (TCA) para valorar la actividad de la bivalirudina. A fin de reducir la posibilidad de que se produzcan valores de TCA bajos, el producto reconstituido y diluido debe mezclarse bien antes de la administración y la dosis en bolo debe administrarse mediante un bolo intravenoso rápido. El promedio de los valores de TCA 5 minutos después de la dosis en bolo de bivalirudina es de 365 ± 100 segundos. Si el valor de TCA al cabo de 5 minutos es inferior a 225 segundos, debe administrarse una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg. Cuando el valor de TCA sea superior a 225 segundos no se precisará ninguna determinación posterior, siempre que la dosis para infusión de 1,75 mg/kg se administre correctamente. La vaina arterial se puede extraer 2 horas después de haber interrumpido la infusión de bivalirudina sin necesidad de una determinación posterior del TCA. Pacientes que se someten a ICP, incluida ICP primaria: La dosis es de 0,75 mg/kg en bolo IV seguido de una infusión IV a una velocidad de 1,75 mg/kg/h durante el tiempo que dure la intervención como mínimo. Si la condición clínica lo justifica, se puede alargar la infusión hasta un máximo de 4 horas después del procedimiento. Terminada la infusión a 1,75 mg/kg/h, se podrá continuar con una infusión a dosis reducida de 0,25 mg/kg/h, durante 4 a 12 horas si es clínicamente necesario. Si el TCA a los 5 minutos de la dosis en bolo es < 225 seg, administrar otro bolo de 0,3 mg/kg. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes tras la ICP por si presentan signos y síntomas coherentes con isquemia de miocardio. Insuficiencia renal: Bivalirudina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min) y en pacientes que se someten a diálisis. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la dosis en SCA (bolo de 0,1 mg/kg / infusión de 0,25 mg/kg/h) no debe ajustarse. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (VFG 30-59 ml/min) que vayan a someterse a una ICP (tanto si son tratados o no con bivalirudina para SCA) deben recibir una tasa de infusión inferior de 1,4 mg/kg/h. La dosis del bolo no debe modificarse de la posología descrita bajo SCA o ICP. Durante la ICP, en pacientes con insuficiencia renal se recomienda determinar el tiempo de coagulación, como por ejemplo, el TCA. El TCA debe controlarse 5 minutos después de la dosis en bolo. Si el TCA es inferior a 225 segundos, debe administrarse una segunda dosis en bolo de 0,3 mg/kg y el TCA debe volverse a controlar al cabo de 5 minutos tras la administración de la segunda dosis en bolo. Insuficiencia hepática: No se necesita ningún ajuste de la dosis. Los estudios farmacocinéticos indican que el metabolismo hepático de la bivalirudina es limitado; por lo tanto, no se ha estudiado específicamente la seguridad y eficacia de bivalirudina en pacientes con insuficiencia hepática. Pacientes de edad avanzada: Hay que tener precaución con los pacientes de edad avanzada debido a la disminución de la función renal relacionada con la edad. Pacientes pediátricos: No hay una indicación relevante para el uso de Bivalirudina en niños menores de 18 años. Uso con otra terapia anticoagulante: En pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST que se someten a ICP primaria, la terapia adyuvante estándar previa al hospital debe incluir clopidogrel y puede incluir la administración temprana de heparina no fraccionada. Los pacientes pueden comenzar con Bivalirudina 30 minutos después de suspender la heparina no fraccionada administrada por vía intravenosa, u 8 horas después de suspender la heparina de bajo peso molecular administrada por vía subcutánea. Bivalirudina puede utilizarse junto con un inhibidor de GP IIb/IIIa. Forma de administración: Bivalirudina está destinado a uso intravenoso (IV). Bivalirudina deberá reconstituirse en un principio de modo que proporcione una solución de 50 mg/ml de bivalirudina. El producto reconstituido debe diluirse adicionalmente en un volumen total de 50 ml para proporcionar una solución de 5 mg/ml de bivalirudina. Antes de la administración, el producto reconstituido y diluido debe mezclarse bien. Bivalirudina se administra en un régimen determinado por el peso que consiste en un bolo inicial (inyección IV rápida) seguido de una infusión IV.

Bivalirudina está contraindicado en pacientes con: hipersensibilidad conocida a la bivalirudina o a alguno de los excipientes del producto, o a las hirudinas. Hemorragia activa o riesgo elevado de hemorragia debido a trastornos de la hemostasia y/o trastornos de la coagulación irreversibles. Hipertensión incontrolada grave. Endocarditis bacteriana subaguda. Insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 ml/min) y en pacientes dependientes de diálisis.

En todos los ensayos clínicos, los datos de hemorragia se recopilaron de forma separada a las reacciones adversas. Pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria:Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado en pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria; 1.800 pacientes fueron aleatorizados a bivalirudina sola y 1.802 fueron aleatorizados a heparina más inhibidor de GP IIb/IIIa. Se notificaron más reacciones adversas graves en el grupo de heparina más inhibidor de GP IIb/IIIa que en el grupo tratado con bivalirudina sola. Un total de 55,1% de los pacientes que recibieron bivalirudina presentó como mínimo un acontecimiento adverso y un 8,7% presentó una reacción adversa. Las reacciones adversas de la bivalirudina se presentan en la Tabla 2, donde se enumeran según la clasificación de órganos del sistema. La incidencia de trombosis del stent en las primeras 24 horas fue del 1,5% en los pacientes que recibieron bivalirudina frente al 0,3% en los pacientes que recibieron heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa (p=0,0002). Se produjeron 2 muertes después de la trombosis aguda del stent, 1 en cada grupo del estudio. La incidencia de trombosis del stent entre las primeras 24 horas y los 30 días fue del 1,2% en los pacientes que recibieron bivalirudina frente al 1,9% en los pacientes que recibieron heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa (p=0,1553). Se produjeron un total de 17 muertes después de la trombosis subaguda del stent, 3 en el grupo de bivalirudina y 14 en el grupo de heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa. No hubo una diferencia estadísticamente significativa en los índices de trombosis del stent entre los grupos de tratamiento a los 30 días (p=0,3257) y a 1 año (p=0,7754). Plaquetas, hemorragia y coagulación: En el estudio, ocurrieron con frecuencia (?1/100 y < 1/10) tanto hemorragia mayor como hemorragia menor. La incidencia de hemorragia mayor y de hemorragia menor fue significativamente inferior en los pacientes tratados con bivalirudina que en los pacientes tratados con heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa. Se produjo hemorragia mayor con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. El acontecimiento más frecuente fue hematoma < 5 cm en el lugar de punción. En el estudio, se notificó trombocitopenia en 26 (1,6%) pacientes tratados con bivalirudina y en 67 (3,9%) pacientes tratados con heparina no fraccionada más inhibidor de GP IIb/IIIa. Todos estos pacientes tratados con bivalirudina habían recibido concomitantemente aspirina, todos menos 1 habían recibido clopidogrel y 15 habían recibido también un inhibidor de GP IIb/IIIa. Tabla 2. Datos de reacciones adversas (Pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST sometidos a ICP primaria). Ensayo clínico con pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado con 13.819 pacientes con SCA; 4.612 fueron tratados al azar con bivalirudina sola, 4.604 al azar con bivalirudina más un inhibidor de las GP IIb/IIIa y 4.603 al azar con heparina no fraccionada o enoxaparina más un inhibidor de las GP IIb/IIIa. Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más de 65 años de edad, que en varones y en pacientes más jóvenes. Aproximadamente un 23,3% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo un acontecimiento adverso y un 2,1% experimentaron una reacción adversa. Las reacciones adversas de la bivalirudina se presentan en la Tabla 3, dónde se enumeran según la clasificación de órganos del sistema. Plaquetas, hemorragia y coagulación: En el ensayo clínico, los datos relativos a hemorragias se obtuvieron por separado de las reacciones adversas. La hemorragia mayor en el ensayo se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragia intracraneal, retroperitoneal, intraocular, en el lugar de acceso que requiera intervención radiológica o quirúrgica, hematoma en el lugar de administración 5 cm de diámetro, reducción de la concentración de hemoglobina 4 g/dl sin origen evidente de la hemorragia, reducción de la concentración de hemoglobina 3 g/dl con origen evidente de la hemorragia, reintervención por hemorragia o cualquier transfusión de hemoderivados. La hemorragia menor se definió como cualquier hemorragia observada que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente (?1/10) y la mayor de forma frecuente (?1/100 y < 1/10). Tanto las hemorragias mayores como las menores, fueron significativamente menos frecuentes en el grupo de bivalirudina sola que en los grupos tratados con heparina más inhibidor de las GP IIb/IIIa y bivalirudina más inhibidor de las GP IIb/IIIa. Se observaron reducciones similares de hemorragia en pacientes a los que se les sustituyó la administración de heparinas a bivalirudina (N = 2.078). La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una incidencia superior al 0,1% (poco frecuente), fueron "otro" lugar de punción, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o garganta. Se describió trombocitopenia en 10 pacientes tratados con bivalirudina participantes en el ensayo clínico (0,1%). La mayoría de estos pacientes recibieron ácido acetilsalicílico y clopidogrel de forma concomitante, y 6 de los 10 pacientes también recibían un inhibidor de las GP IIb/IIIa. La mortalidad entre estos pacientes fue nula.


Ensayo clínico en pacientes sometidos a ICP: Los siguientes datos de reacciones adversas se basan en un ensayo clínico de bivalirudina realizado con 6.000 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, la mitad de los cuales fueron tratados con bivalirudina. Tanto en el grupo de bivalirudina como en el grupo de comparación tratado con heparina, las reacciones adversas fueron más frecuentes en mujeres y en pacientes de más de 65 años de edad, que en los varones y en pacientes más jóvenes. Aproximadamente un 30% de los pacientes que recibieron bivalirudina experimentaron como mínimo un acontecimiento adverso y un 3% experimentaron una reacción adversa. Las reacciones adversas de la bivalirudina se presentan en la Tabla 4, conforme a la clasificación por órganos y sistemas. Plaquetas, hemorragia y coagulación: En el ensayo, los datos de hemorragia se obtuvieron por separado de los acontecimientos adversos. La hemorragia mayor se definió como la aparición de cualquiera de los factores siguientes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal, pérdida de sangre que requiriese de una transfusión de, por lo menos, dos unidades de sangre total o de concentrado de glóbulos rojos, o hemorragia de la que resulta un descenso de la hemoglobina superior a 3 g/dl, o una disminución de la hemoglobina superior a 4 g/dl (ó 12% de hematocrito) sin lugar de hemorragia identificado. La hemorragia menor se definió como cualquier acontecimiento de hemorragia observado que no cumpliera los criterios de una hemorragia mayor. La hemorragia menor ocurrió de forma muy frecuente (?1/10) y la mayor de forma frecuente (?1/100 y < 1/10).


Tanto la hemorragia mayor como la menor fueron significativamente menos frecuentes con bivalirudina que con el grupo de comparación tratado con heparina más inhibidor de la glicoproteína II b/IIIa. La hemorragia mayor ocurrió con más frecuencia en el lugar de punción de la vaina. Otros lugares de hemorragia observados menos frecuentemente, con una incidencia superior al 0,1% (poco frecuente), fueron "otro" lugar de inyección, retroperitoneal, gastrointestinal y oídos, nariz o garganta. En el estudio, se produjo trombocitopenia en 20 pacientes tratados con bivalirudina (0,7%). La mayoría de estos pacientes había recibido concomitantemente aspirina y clopidogrel, y 10 de cada 20 pacientes habían recibido también un inhibidor de GP IIb/IIIa. No hubo mortalidad entre estos pacientes. Tabla 4. Datos sobre reacciones adversas. (Ensayo clínico en pacientes sometidos a ICP).

Interacciones medicamentosas: Se han llevado a cabo estudios de interacción con inhibidores plaquetarios, entre ellos ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, abciximab, eptifibatida o tirofibán. Los resultados no indican interacciones farmacodinámicas con estos medicamentos. Partiendo del conocimiento de su mecanismo de acción, se prevé que el uso combinado de medicamentos anticoagulantes (heparina, warfarina, trombolíticos o agentes antiplaquetarios) aumente el riesgo de hemorragia. En cualquier caso, si la bivalirudina se asocia con un inhibidor plaquetario o anticoagulante, deberán determinarse de forma periódica los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia. Embarazo: Categoría B de la FDA. No existen datos suficientes sobre la utilización de bivalirudina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Bivalirudina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con este medicamento. Lactancia: Se desconoce si la bivalirudina se excreta en la leche materna. Bivalirudina debe administrarse con precaución en mujeres en período de lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y trastornos de la fertilidad: La bivalirudina está destinada a la administración a corto plazo y, por lo tanto, no hay datos disponibles sobre su potencial carcinogénico a largo plazo. Sin embargo, la bivalirudina no fue mutagénica ni clastogénica en los ensayos estándar de dichos efectos.

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la bivalirudina y se ha determinado que son lineales en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea y en pacientes con SCA. Absorción:la biodisponibilidad de la bivalirudina para uso intravenoso es completa e inmediata. La concentración media en estado de equilibrio de la bivalirudina tras una infusión intravenosa constante de 2,5 mg/kg/h es de 12,4 g/ml. Distribución:la bivalirudina se distribuye rápidamente entre el plasma y el líquido extracelular. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,1 l/kg. La bivalirudina no se une a proteínas plasmáticas (distintas de trombina) ni a glóbulos rojos. Biotransformación:se prevé que la bivalirudina, como péptido, se catabolice a sus aminoácidos, con el reciclaje subsiguiente del aminoácido en la reserva corporal de aminoácidos. La bivalirudina es metabolizada por proteasas, incluida la trombina. El metabolito principal derivado de la escisión del enlace Arg3-Pro4 de la secuencia N-terminal por la trombina no es activo debido a la pérdida de afinidad por el lugar activo catalítico de trombina. Aproximadamente un 20% de la bivalirudina se excreta inalterada en la orina. Eliminación:el perfil concentración-tiempo tras la administración intravenosa se describe adecuadamente mediante un modelo bicompartimental. La eliminación sigue un proceso de primer orden con una semivida terminal de 25 ± 12 minutos en pacientes con función renal normal. El aclaramiento correspondiente es de aproximadamente 3,4 ± 0,5 ml/min/kg. Insuficiencia hepática:la farmacocinética de la bivalirudina no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática, pero no se prevé que se vea alterada porque la bivalirudina no es metabolizada por enzimas hepáticas como las isoenzimas del citocromo P-450. Insuficiencia renal:el aclaramiento sistémico de la bivalirudina disminuye con la velocidad de filtración glomerular. El aclaramiento de la bivalirudina es similar en pacientes con función renal normal y en aquéllos con insuficiencia renal leve. El aclaramiento se reduce en aproximadamente un 20% en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, y en un 80% en pacientes dependientes de diálisis (Tabla 1). En pacientes con insuficiencia renal, deben controlarse los parámetros de coagulación (como el TCA) durante el tratamiento con Bivaluridina. Ancianos: se ha evaluado la farmacocinética en personas de edad avanzada como parte de un estudio farmacocinético renal. Los ajustes de la dosis para este grupo de edad deben basarse en la función renal. Sexo:la farmacocinética de la bivalirudina no se afecta por el sexo. Peso:la dosis de bivalirudina se ajusta en función del peso corporal (en mg/kg).