SUTENT

Principio Activo: sunitinib,
Acción Terapéutica: Inhibidores de la tirosin-quinasa

Cada cápsula de SUTENT 12,5 mg contiene: Sunitinib (como sal L-malato) 12,5 mg Manitol 80,000 mg. Croscarmelosa sódica 6,600 mg. Povidona K-25: 5,600 mg. Estearato de magnesio 1,100 mg. Cada cápsula de SUTENT 25 mg contiene: Sunitinib (como sal L-malato) 25,0 mg. Manitol 39,663 mg. Croscarmelosa sódica 5,010 mg. Povidona K-25: 4,175 mg. Estearato de magnesio 1,252 mg. Cada cápsula de SUTENT 50 mg. contiene: Sunitinib (como sal L-malato) 50,0 mg. Manitol 79,326 mg. Croscarmelosa sódica 10,020 mg. Povidona K-25: 8,350 mg. Estearato de magnesio 2,504 mg.

SUTENT está indicado para el tratamiento de los tumores del estroma gastrointestinal (sigla en inglés: GIST) después de la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con mesilato de imatinib o de la intolerancia al mismo. SUTENT está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico (sigla en inglés: MRCC). SUTENT está indicado para el tratamiento de tumores neuroendócrinos pancreáticos (pNET bien diferenciados, no resecables, localmente avanzados o metastásicos, con progresión de la enfermedad).

La dosis recomendada de SUTENT para los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y el carcinoma de células renales avanzado es una dosis oral de 50 mg administrada una vez al día, en un esquema de 4 semanas de tratamiento seguido por 2 semanas de descanso (esquema 4/2) para constituir un ciclo completo de 6 semanas. En el caso de pNET, la dosis recomendada de SUTENT es de 37,5 mg por vía oral una vez al día, sin período de descanso programado. SUTENT puede ser ingerido con o sin alimentos. Si se pierde una dosis, el paciente no debe recibir una dosis adicional. El paciente debe recibir la dosis usual prescripta el día siguiente. Puede ser necesario interrumpir la administración según la seguridad y la tolerabilidad individual. Modificación de la dosis:Se recomienda la interrupción de la dosis y/o modificaciones de la dosis, incrementos o reducciones, a razón de 12,5 mg en base a la seguridad y tolerancia individual. En el caso de pNET, se pueden aplicar modificaciones de la dosis con variaciones de 12,5 mg en base a la seguridad y la tolerabilidad individual. La dosis máxima administrada en el estudio fase 3 de pNET fue de 50 mg al día. Los inhibidores potentes de la CYP3A4 tales como el ketoconazol pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de sunitinib. Se recomienda la selección de una medicación concomitante alternativa con potencial de inhibición enzimática nulo o mínimo. Se deberá considerar una reducción de la dosis de SUTENT a un mínimo de 37,5 mg diarios en GIST y MRCC ó 25 mg diarios en pNET, si SUTENT debe ser coadministrado con un inhibidor potente de la CYP3A4 (ver Farmacología y Advertencias, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Los inductores de la CYP3A4 tales como rifampicina pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de sunitinib. Se recomienda la selección de una medicación concomitante alternativa con potencial de inducción enzimática nulo o mínimo. Se deberá considerar un incremento de la dosis de SUTENT a un máximo de 87,5 mg diarios en GIST y MRCC ó 62,5 mg diarios en pNET, si SUTENT debe ser coadministrado con un inductor de la CYP3A4. Si la dosis se incrementa, deberá monitorearse al paciente cuidadosamente a fin de evaluar la presencia de toxicidad (ver Farmacología y Advertencias, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Insuficiencia Hepática:No es necesario ajustar la dosis cuando se les administra sunitinib a pacientes con deterioro de la función hepática leve (Clase A de Child-Pugh) o moderado (Clase B de Child-Pugh). El sunitinib y su metabolito primario son metabolizados principalmente por el hígado. La exposición sistémica después de la administración de una única dosis de SUTENT en sujetos con deterioro hepático leve o moderado (Clases A o B de Child-Pugh) resultó similar en comparación con la exposición en sujetos con función hepática normal. El sunitinib no ha sido estudiado en sujetos con deterioro severo de la función hepática (Clase C de Child-Pugh). Los estudios en pacientes oncológicos han excluido a pacientes con niveles de ALAT o ASAT >2,5 LSN o >5,0 LSN a causa de metástasis hepáticas. Deterioro de la función renal:No es necesario un ajuste de la dosis inicial cuando se administra SUTENT a pacientes con deterioro de la función renal leve, moderado o severo. La modificación de dosis subsecuentes debería basarse en la seguridad y tolerabilidad (ver Modificación de dosis). En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (ERET) en hemodiálisis, no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, cuando se compara con pacientes con función renal normal, la exposición al sunitinib es 47% menor en sujetos con ERET en hemodiálisis. Por lo tanto, las dosis subsecuentes pueden aumentarse gradualmente hasta dos veces en base a la seguridad y tolerabilidad individual.

El uso de SUTENT está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al L-malato de sunitinib o a algún otro componente de SUTENT.

Generalidades:Los siguientes datos ilustran la exposición a SUTENT en 660 pacientes que participaron en la fase de tratamiento doble ciego de un ensayo controlado con placebo (n=202) para el tratamiento de GIST (ver Ensayos clínicos) o que participaron en un ensayo con control activo (n=375) para el tratamiento del carcinoma de células renales (ver Ensayos clínicos) o en un estudio controlado con placebo (n=83) para el tratamiento de pNET (ver Ensayos clínicos). Los pacientes con GIST o carcinoma de células renales recibieron una dosis oral inicial de 50 mg diarios conforme al esquema 4/2 en ciclos repetidos, y los pacientes con pNET recibieron una dosis inicial de 37,5 mg diarios sin períodos de descanso programados. Las reacciones adversas más frecuentes (?20%) en pacientes con GIST, carcinoma de células renales o pNET fueron fatiga, astenia, fiebre, diarrea, náuseas, mucositis/estomatitis, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, constipación, hipertensión, edema periférico, exantema, síndrome mano-pie, decoloración de la piel, piel seca, alteraciones del color del cabello, alteraciones del gusto, cefalea, dolor de espalda, artralgia, dolor en las extremidades, tos, disnea, anorexia y sangrado. Las reacciones adversas potencialmente serias como hepatotoxicidad, disfunción del ventrículo izquierdo, prolongación del intervalo QT, hemorragia, hipertensión, disfunción tiroidea y función suprarrenal se tratan en la sección Advertencias. A continuación se describen otras reacciones adversas que se presentaron en los estudios de GIST, carcinoma de células renales y pNET. Los ensayos clínicos se realizan en condiciones que difieren ampliamente; por lo tanto, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de una droga no pueden compararse directamente con las tasas obtenidas en los ensayos clínicos de otras drogas, y quizás no reflejen las tasas observadas en la práctica. Eventos Adversos en el Estudio A de GIST:La duración media del tratamiento en el estudio ciego fue de dos ciclos para los pacientes con SUTENT (promedio 3,0 en un rango de 1-9) y un ciclo (promedio 1,8 en un rango de 1-6) para los pacientes con placebo, en el momento del análisis intermedio. Se realizaron reducciones de dosis en 23 pacientes (11%) con SUTENT y en ninguno con placebo. Interrupciones de las dosis ocurrieron en 59 pacientes (29%) con SUTENT y 31 pacientes (30%) con placebo. Las tasas de reacciones adversas no fatales emergentes del tratamiento que ocasionaron una discontinuación permanente fueron del 7% y 6% en los grupos de SUTENT y placebo, respectivamente. La mayoría de las reacciones adversas emergentes del tratamiento en ambos grupos de estudio fueron de grado 1 ó 2 de gravedad. Las reacciones adversas emergentes del tratamiento de grado 3 ó 4 se informaron en el 56% versus 51% de los pacientes con SUTENT versus placebo, respectivamente, en la fase de tratamiento doble ciego del estudio. La tabla 5 compara la incidencia de las reacciones adversas comunes emergentes del tratamiento (?10%) en los pacientes que recibieron SUTENT y que fueron informadas más comúnmente que en pacientes que recibieron placebo.


En la fase de tratamiento doble ciego del Estudio A de GIST, se informó dolor oral diferente de la mucositis/estomatitis en 12 pacientes (6%) con SUTENT versus 3 (3%) con placebo. Se observaron cambios de color del cabello en 15 pacientes (7%) con SUTENT versus 4 (4%) con placebo. Se informó alopecía en 10 pacientes (5%) con SUTENT versus 2 (2%) con placebo. La tabla 6 proporciona las anormalidades de laboratorio comunes, emergentes del tratamiento (? 10%).

Luego de un análisis intermedio, se divulgó el ciego del estudio, y a los pacientes que estaban en el grupo de placebo se les ofreció la oportunidad de recibir tratamiento abierto con SUTENT (ver Ensayos clínicos). En los 241 pacientes randomizados al grupo de SUTENT, incluidos 139 que recibieron SUTENT en las fases de tratamiento doble ciego y abierta, la mediana de la duración del tratamiento con SUTENT fue de 6 ciclos (media 8,5; rango 1 - 44). En los 255 pacientes que en última instancia recibieron el tratamiento abierto con SUTENT, la mediana de la duración del tratamiento del estudio fue de 6 ciclos (media 7,8; rango 1 - 37) desde el momento de la divulgación del ciego. En total, 118 pacientes (46%) debieron interrumpir el tratamiento y 72 pacientes (28%) requirieron una reducción de la dosis. La incidencia de reacciones adversas emergentes del tratamiento que causó la discontinuación permanente fue del 20%. Los eventos adversos de grado 3 ó 4 relacionados con el tratamiento que fueron frecuentes en los pacientes tratados con SUTENT en la fase de tratamiento abierto fueron fatiga (10%), hipertensión (8%), astenia (5%), diarrea (5%), síndrome de mano-pie (5%), náuseas (4%), dolor abdominal (3%), anorexia (3%), mucositis (2%), vómitos (2%) e hipotiroidismo (2%). Reacciones adversas en los estudios de carcinoma de células renales, en pacientes vírgenes de tratamiento (naïve):La población de pacientes en tratamiento para el estudio de carcinoma de células renales, en pacientes vírgenes de tratamiento (naïve), incluyó 735 pacientes; 375 fueron asignados aleatoriamente a SUTENT y 360 a IFN-a. La mediana de la duración del tratamiento fue de 11,1 meses (rango: 0,4 - 46,1) con SUTENT y de 4,1 meses (rango: 0,1 - 45,6) con IFN-a. Se produjeron interrupciones de la dosis en 202 pacientes (54%) tratados con SUTENT y en 141 pacientes (39%) tratados con IFN-a. Se produjeron reducciones de la dosis en 194 pacientes (52%) tratados con SUTENT y en 98 pacientes (27%) tratados con IFN-a. Los índices de discontinuación a causa de reacciones adversas fueron 20% para SUTENT y 24% para el IFN-a. La mayoría de las reacciones adversas emergentes del tratamiento en ambos brazos del estudio fueron de severidad de grado 1 o 2. Las reacciones adversas emergentes del tratamiento de grado 3 o 4 fueron reportadas en 77% vs 55% de los pacientes tratados con SUTENT versus pacientes tratados con IFN-a, respectivamente. En la tabla 7 se compara la incidencia de las reacciones adversas frecuentes (?10%) emergentes del tratamiento en pacientes tratados con SUTENT versus pacientes tratados con IFN-a.


Las anormalidades de laboratorio de grado 3 y 4 emergentes del tratamiento se presentan en la tabla 8.


Reacciones adversas en un estudio de fase 3 de pNET:La mediana de número de días de tratamiento fue 139 días (rango 13 - 532) para los pacientes con SUTENT y 113 días (rango 1 - 614) para los pacientes con placebo. Diecinueve pacientes (23%) con SUTENT y 4 pacientes (5%) con placebo estuvieron en el estudio por un tiempo >1 año. La interrupción de la dosis ocurrió en 25 pacientes (30%) con SUTENT y 10 pacientes (12%) con placebo. Se produjo reducción de la dosis en 26 pacientes (31%) con SUTENT y en 9 pacientes (11%) con placebo. La tasa de discontinuación por reacciones adversas fue 22% para SUTENT y 17% para placebo. La mayoría de las reacciones adversas emergentes del tratamiento en ambos brazos del estudio fueron de grado 1 o 2 de severidad. Se reportaron reacciones adversas emergentes del tratamiento de grado 3 o 4 en 54% de los pacientes con SUTENT versus 50% de los pacientes con placebo. La tabla 9 compara la incidencia de reacciones adversas emergentes de tratamientos comunes (? 10%) para pacientes que recibieron SUTENT y que fueron reportadas con mayor frecuencia en pacientes que recibieron SUTENT que en los pacientes con placebo.


En la tabla 10 se resumen las anormalidades de laboratorio comunes (?10%) emergentes del tratamiento.


Eventos tromboembólicos venosos:Siete pacientes (3%) con SUTENT y ninguno con placebo en la fase de tratamiento doble ciego del Estudio A de GIST experimentó eventos tromboembólicos venosos; cinco de los siete presentaron trombosis venosa profunda (TVP) de grado 3, y dos fueron de grado 1 ó 2. Cuatro de estos siete pacientes con GIST discontinuaron el tratamiento luego de la primera observación de TVP. Trece pacientes (3%) que recibieron SUTENT para el tratamiento de carcinoma de células renales vírgenes de tratamiento (naïve), presentaron eventos tromboembólicos venosos. En 7 de esos pacientes (2%) se observó tromboembolismo pulmonar, uno fue de grado 2 y seis fueron de grado 4; y en 6 pacientes (2%) se observó TVP incluyendo tres de grado 3. La administración de SUTENT a un paciente se interrumpió en forma definitiva a causa de embolia pulmonar. La dosis se interrumpió en dos pacientes con embolia pulmonar y en un paciente con trombosis venosa profunda. Entre los pacientes que recibieron IFN-a para el tratamiento de carcinoma de células renales, vírgenes de tratamiento (naïve), se informaron seis (2%) eventos tromboembólicos venosos; un paciente ( < 1%) experimentó una TVP de grado 3 y cinco pacientes (1%) presentaron tromboembolismo pulmonar, todos de grado 4. Un paciente (1%) que recibió SUTENT para pNET tuvo un evento tromboembólico venoso reportado, comparado con 5 pacientes (6%) que recibieron placebo. El paciente con SUTENT tuvo una trombosis grado 2. En la rama placebo dos pacientes tuvieron TVP, una fue de grado 3, dos pacientes tuvieron embolismo pulmonar, uno de grado 3 y otro de grado 4, y un paciente tuvo una trombosis yugular grado 3. Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible:Ha habido casos informados ( < 1%), algunos fatales, de sujetos que presentaron convulsiones y pruebas radiológicas de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (LEPR). Los pacientes con convulsiones y signos/síntomas compatibles con LEPR, tales como hipertensión, dolor de cabeza, disminución del estado de alerta, funcionamiento mental alterado y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, deben ser controlados con manejo médico, incluyendo el control de la hipertensión. Se recomienda la suspensión temporaria de SUTENT, luego de la resolución, el tratamiento puede continuarse a discreción del médico tratante. Funciones pancreática y hepática:Si los pacientes presentan síntomas de pancreatitis o de insuficiencia hepática, el tratamiento con SUTENT debe ser discontinuado. Se ha observado pancreatitis en 5 pacientes (1%) que recibieron SUTENT por carcinoma de células renales vírgenes de tratamiento (naïve), y en 1 ( < 1%) de los tratados con IFN-a. Se observó pancreatitis en 1 (1%) paciente que recibió SUTENT para pNET y 1 (1%) paciente que recibió placebo. Se observó hepatotoxicidad en los pacientes que recibieron SUTENT (Ver Advertencias). Experiencia posterior a la comercialización:Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso de SUTENT posterior a su aprobación. Estas reacciones fueron informadas voluntariamente por una población de tamaño desconocido, por lo que no siempre es posible calcular en forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a la droga. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:Microangiopatía trombótica, hemorragia asociada con trombocitopenia*. Se recomienda la suspensión de SUTENT. Luego de la resolución del evento, el tratamiento puede ser reiniciado a criterio del médico tratante. Trastornos gastrointestinales:esofagitis. Trastornos hepatobiliares:colecistitis, particularmente colecistitis acalculosa. Trastornos del sistema inmune:Reacciones de hipersensibilidad, incluido angioedema. Infecciones e infestaciones:Infección seria (con o sin neutropenia)* fasciitis necrotizante, incluso del perineo*. Las infecciones más comúnmente observadas con el tratamiento con sunitinib incluyen infecciones respiratorias, del tracto urinario, cutáneas, sepsis/choque séptico. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:formación de fístulas, algunas veces asociadas con necrosis tumoral y/o regresión*, miopatía y/o rabdomiólisis con o sin falla renal aguda*. Los pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular deben manejarse según la práctica médica estándar. Trastornos renales y urinarios:empeoramiento de la función renal/insuficiencia renal*, proteinuria y casos raros de síndrome nefrótico. Se recomienda un análisis de orina en el período inicial y debe monitorearse a los pacientes para detectar el desarrollo o empeoramiento de la proteinuria. No se han evaluado de manera sistemática la seguridad del tratamiento continuo con SUTENT en pacientes con proteinuria moderada a severa. Descontinúe SUTENT en pacientes con síndrome nefrótico. Trastornos respiratorios:embolismo pulmonar*. Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo:pioderma gangrenoso, incluidos casos de mejoramiento de la reacción adversa ante el retiro de la droga; eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Trastornos vasculares:eventos tromboembólicos arteriales*. Los eventos más frecuentes incluyeron accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto cerebral. * Incluidos algunos casos fatales.