XALKORI

Principio Activo: crizotinib,
Acción Terapéutica: Inhibidores de la tirosin-quinasa

Cada cápsula de XALKORI 200 mg contiene: Crizotinib 200 mg. Dióxido de silicio coloidal 2,00 mg. Celulosa microcristalina 83,00 mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 83,00 mg. Almidón sódico glicolato 20,00 mg. Estearato de magnesio 12,00 mg. Cada cápsula de XALKORI 250 mg contiene: Crizotinib. 250 mg. Dióxido de silicio coloidal 2,50 mg. Celulosa microcristalina 103,75 mg. Fosfato de calcio dibásico anhidro 103,75 mg. Almidón sódico glicolato 25,00 mg. Estearato de magnesio 15,00 mg.

XALKORI es un inhibidor de quinasas indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico (CPCNP) cuyos tumores son positivos para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK, por sus siglas en inglés), determinado mediante un test aprobado por ANMAT.

Posología recomendada: La dosis recomendada de XALKORI es de 250 mg por vía oral, dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente no lo tolere. La dosis de XALKORI recomendada en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 30 ml/min) que no requieren diálisis es de 250 mg vía oral, una vez al día (Ver Uso en poblaciones especiales y Propiedades farmacodinámicas). XALKORI puede administrarse con o sin alimentos. Las cápsulas deben ingerirse enteras. En caso de omisión de una dosis de XALKORI, compense dicha dosis, salvo que resten menos de 6 horas hasta la dosis siguiente. Si se producen vómitos luego de la ingesta de una dosis de XALKORI, tome la próxima dosis a la hora habitual. Modificación de la dosis: Reduzca la dosis como se indica a continuación, si se requiere la reducción de una o más dosis debido a las reacciones adversas de severidad grado 3 ó 4, según se define por los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE), versión 4.0: Primera reducción de dosis:XALKORI 200 mg, vía oral, dos veces al día. Segunda reducción de dosis:XALKORI 250 mg, vía oral, una vez al día. Interrumpa en forma permanente si no puede tolerar XALKORI 250 mg una vez al día. En las tablas 2 y 3, se proporcionan pautas para la reducción de la dosis.



Una vez al mes, deben realizarse hemogramas completos que incluyan un recuento diferencial de leucocitos según la indicación clínica, con un aumento de la frecuencia de repetición de análisis en caso de observarse anomalías de grado 3 ó 4, o en caso de fiebre o infección.

El uso de XALKORI está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al crizotinib o a algún otro componente de XALKORI.

Las siguientes reacciones adversas se examinan en mayor detalle en otras secciones del prospecto: Hepatotoxicidad (Ver Advertencias). Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (Ver Advertencias). Prolongación del intervalo QTc (Ver Advertencias). Bradicardia (Ver Advertencias). Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variadas, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente a los índices en estudios clínicos de otro medicamento y es posible que no reflejen los índices observados en la práctica clínica. La evaluación de la seguridad de XALKORI se basa en más de 1200 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico que recibieron XALKORI como monoterapia con una dosis inicial vía oral de 250 mg dos veces al día en forma continua. Las reacciones adversas más comunes (?25%) de XALKORI fueron trastornos visuales, náuseas, diarrea, vómitos, constipación, edema, elevación de las transaminasas y fatiga. CPCNP ALK-positivo metastásico - Estudio 1: Los datos en la Tabla 4 provienen de 343 pacientes con CPCNP ALK-positivo metastásico inscriptos en un ensayo (Estudio 1) aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta y con control activo. Los pacientes en la rama de XALKORI (n= 172) recibieron XALKORI 250 mg vía oral dos veces al día hasta una progresión documentada de la enfermedad, intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. Un total de 171 pacientes en la rama de quimioterapia recibieron pemetrexed 500 mg/m2 (n= 99) o docetaxel 75 mg/m2 (n=72) mediante infusión intravenosa cada tres semanas hasta una progresión documentada de la enfermedad, intolerancia al tratamiento o hasta que el investigador determinó que el paciente ya no experimentaba un beneficio clínico. Los pacientes en la rama de quimioterapia recibieron pemetrexed a menos que hubieran recibido pemetrexed como parte de un tratamiento de primera línea o mantenimiento. La duración mediana del tratamiento del estudio fue de 7,1 meses para los pacientes que recibieron XALKORI y 2,8 meses para los pacientes que recibieron quimioterapia. A lo largo de los 347 pacientes que fueron aleatorizados al tratamiento del estudio (343 recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio), la edad mediana fue de 50 años; 84% de los pacientes en la rama de XALKORI y el 87% de los pacientes en la rama de quimioterapia fueron menores de 65 años. Un total de 57% de los pacientes con XALKORI y el 55% de los pacientes con quimioterapia fueron mujeres. Cuarenta y seis por ciento (46%) de los tratados con XALKORI y el 45% de los pacientes tratados con quimioterapia provenían de Asia. Se reportaron reacciones adversas serias en 64 pacientes (37,2%) tratados con XALKORI y en 40 pacientes (23,4%) en la rama de quimioterapia. Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en pacientes tratados con XALKORI fueron neumonía (4,1%), embolia pulmonar (3,5%), disnea (2,3%) y enfermedad pulmonar intersticial (EPI: 2,9%). En 9 (5%) de los pacientes tratados con XALKORI en el Estudio 1, ocurrieron reacciones adversas mortales: síndrome de distrés respiratorio agudo, arritmias, disnea, neumonía, neumonitis, embolia pulmonar, EPI, insuficiencia respiratoria y sepsis. Se requirieron reducciones de dosis debidas a reacciones adversas en el 16% de los pacientes tratados con XALKORI. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la reducción de la dosis en los pacientes tratados con XALKORI fueron elevación (7,6%) de la alanina aminotransferasa (ALT) incluidos algunos pacientes con elevación concurrente de la aspartato aminotransferasa (AST), prolongación del intervalo QTc (2,9%) y neutropenia (2,3%). La discontinuación del tratamiento en pacientes tratados con XALKORI debido a reacciones adversas fue del 17,0%. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación en pacientes tratados con XALKORI fueron EPI (1,7%), elevación de ALT y AST (1,2%), disnea (1,2%), y embolia pulmonar (1,2%). Las Tablas 4 y 5 resumen las reacciones adversas comunes y las anormalidades de laboratorio en los pacientes tratados con XALKORI.

Ocurrieron otras reacciones adversas con una incidencia general de entre 1% y 30% en los pacientes tratados con XALKORI incluidos disminución del apetito (27%), fatiga (27%), neuropatía (19%; disestesia, trastornos de la marcha, hipoestesia, debilidad muscular, neuralgia, neuropatía periférica, parestesia, neuropatía sensorial periférica, polineuropatía, sensación de ardor en la piel), erupción cutánea (9%), EPI (4%; síndrome de distrés respiratorio agudo, EPI, neumonitis), quiste renal (4%) e insuficiencia hepática (1%).

CPCNP ALK-positivo metastásico -Estudio 2: La población de análisis de seguridad en el Estudio 2 incluyó 934 pacientes con CPCNP ALK -positivo metastásico que recibieron XALKORI en un ensayo clínico. La duración mediana del tratamiento fue de 23 semanas. Se produjeron interrupciones de dosificación y reducciones debidas a eventos adversos relacionados con el tratamiento en el 23% y el 12% de los pacientes, respectivamente. La tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a la discontinuación permanente fue del 5%. Las reacciones adversas más comunes (?25%) incluyen trastornos de la visión (55%), náuseas (51%), vómitos (46%), diarrea (46%), edema (39%), constipación (38%) y fatiga (26%). Descripción de reacciones adversas al medicamento seleccionadas: Trastornos oculares: Durante los ensayos clínicos (n= 1225) 691 (56%) pacientes presentaron trastornos oculares, más comúnmente deterioro visual, fotopsia, visión borrosa, flóculos del humor vítreo. La mayoría (99%) de estos pacientes tuvieron reacciones adversas visuales de grado 1 ó 2. Durante los ensayos clínicos, un paciente presentó una anormalidad visual de grado 3 relacionada con el tratamiento. Basándose en el Cuestionario de evaluación de síntomas visuales (VSAQ-ALK), los pacientes tratados con XALKORI en el Estudio 1 reportaron una mayor incidencia de trastornos de la visión en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia. La aparición de trastornos de la visión generalmente ocurrió dentro de la primera semana de la administración del medicamento. La mayoría de los pacientes en la rama con XALKORI en el Estudio 1 ( >50%) informaron disturbios visuales; estas alteraciones visuales ocurrieron con una frecuencia de 4-7 días cada semana, duraron hasta 1 minuto, y no tuvieron impacto o este fue leve en las actividades diarias según fue registrado en el cuestionario para el paciente (puntajes de 0 a 3 de un puntaje máximo de 10). Neuropatía: La neuropatía, más comúnmente de naturaleza sensorial, ocurrió en 235 (19%) de 1225 pacientes. La mayoría de los eventos (95%) fue de severidad grado 1 o grado 2. Quistes renales: Los quistes renales se presentaron en 7 (4%) de los pacientes tratados con XALKORI y en 1 (1%) paciente tratado con quimioterapia en el Estudio 1. La mayoría de los quistes renales en pacientes tratados con XALKORI eran complejos. Se produjo una invasión quística local más allá del riñón, en algunos casos con características de imagen indicativas de la formación de abscesos. Sin embargo, en los ensayos clínicos no se confirmaron abscesos renales mediante las pruebas de microbiología.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Medicamentos que pueden aumentar la concentración de crizotinib en plasma: La administración concomitante de crizotinib con inhibidores potentes de la CYP3A aumenta las concentraciones de crizotinib en plasma (Ver Farmacología). Evite el uso concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A, incluso, a título ilustrativo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina y voriconazol. Evite el consumo de pomelo o jugo de pomelo, que también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib. Tenga precaución con la administración concomitante de inhibidores moderados de la CYP3A. Medicamentos que pueden reducir la concentración de crizotinib en plasma: La administración concomitante de crizotinib con inductores potentes de la CYP3A reduce las concentraciones de crizotinib en plasma. (Ver Farmacología).