CAMPTOSAR

Principio Activo: irinotecán,
Acción Terapéutica: Inhibidores de la topoisomerasa

CAMPTOSAR 20 mg/mL: Cada mL de solución contiene: Irinotecan clorhidrato (como trihidrato) 20 mg en un vehículo compuesto por Sorbitol 45 mg, Ácido Láctico 0,9 mg y Agua para inyección c.s.

CAMPTOSAR 20 mg/mL está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, en conjunción con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV). CAMPTOSAR también está indicado para pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto cuya enfermedad haya recurrido o progresado después del tratamiento inicial a base de 5-fluorouracilo. CAMPTOSAR en combinación con cetuximab está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico del tipo salvaje KRAS, que expresa el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) en pacientes que no han recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica o en quienes una terapia citotóxica que incluya irinotecan ha fracasado. CAMPTOSAR en combinación con 5-FU, ácido folínico (AF) y bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto. CAMPTOSAR en combinación con capecitabina con o sin bevacizumab está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico colorrectal.

Todas las dosis de irinotecan se deben administrar como una infusión intravenosa, durante 90 minutos. Posología en pacientes con actividad reducida de la enzima UGT1A1. Cuando CAMPTOSAR se administra en combinación con otros agentes o como agente único, se debe considerar una reducción de al menos 1 nivel de la dosis inicial de irinotecan en los pacientes conocidos como homocigotas para el alelo UGT1A1*28 (ver Farmacología y Advertencias). Sin embargo, no se conoce la reducción de dosis precisa en esta población de pacientes, por lo que las modificaciones de dosis siguientes se deben basar en la tolerancia individual del paciente al tratamiento (ver tablas 1-4). Dosis combinación-agente: Regímenes de la dosis: CAMPTOSAR inyección en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y leucovorina (LV): CAMPTOSAR debe administrarse como infusión intravenosa durante 90 minutos (ver Preparación de la solución para infusión). Para todos los regímenes, la dosis de LV se administrará inmediatamente después de CAMPTOSAR, donde la administración de 5-FU se producirá inmediatamente después de recibir LV. CAMPTOSAR se usará en la forma recomendada; los regímenes recomendados actualmente se indican en la Tabla 1. La dosis para pacientes con bilirrubina >2 mg/dL no pueden recomendarse, porque estos pacientes no se incluyeron en los estudios clínicos. Se recomienda que los pacientes reciban medicación previa con agentes antieméticos. La administración profiláctica o terapéutica de atropina será considerada en pacientes que experimentan síntomas colinérgicos (ver Precauciones, General, Tratamiento de Diarrea Inicial). CAMPTOSAR en combinación con cetuximab: Si desea conocer la posología y el método de administración concomitante de cetuximab, consulte la información completa para prescribir del cetuximab. Normalmente, se usa la misma dosis de irinotecan que se administró en los últimos ciclos del régimen anterior que contenía irinotecan. Irinotecan no se debe administrar antes de pasada una hora de haber concluido la infusión de cetuximab. CAMPTOSAR en combinación con bevacizumab: Para la posología y modo de administración de bevacizumab, refiérase a la información de prescripción completa del bevacizumab. El bevacizumab se recomienda en combinación con el irinotecan (125 mg/m2)/bolo de 5-FU (500 mg/m2)/ácido folínico (20 mg/m2), administrado una vez a la semana durante 4 semanas, cada 6 semanas. Irinotecan en Combinación con Capecitabina: Para la posología y modo de administración de capecitabina, ver Farmacología y referirse a la información de prescripción completa de capecitabina. La capecitabina está recomendada en combinación con irinotecan en una dosis inicial de 1000 mg/m2 por 2 semanas cada 3 semanas. Modificaciones de la dosis: Los pacientes serán cuidadosamente controlados para determinar la toxicidad y las dosis de CAMPTOSAR y 5-FU serán modificadas según se requiera para adaptar la tolerancia individual del paciente al tratamiento. De acuerdo con los niveles de dosis recomendados descriptos en la Tabla 1, Regímenes de dosis combinación-agente y modificaciones de las dosis, las dosis posteriores serán ajustadas como se sugiere en la Tabla 2, Modificaciones de las Dosis recomendadas para los planes de combinación. Las recomendaciones para la modificación de dosis de cetuximab cuando se administra en combinación con CAMPTOSAR, se deben seguir conforme a la información completa para prescribir del cetuximab. Referirse a la información de prescripción completa del bevacizumab sobre modificaciones de la dosis de este, cuando se administre en combinación con irinotecan/5-FU/AF. En combinación con capecitabina, para pacientes de 65 años o más, se recomienda una reducción de la dosis inicial de capecitabina a 800 mg/m2 dos veces diariamente según la información de prescripción completa para capecitabina. Referirse también a las recomendaciones para las modificaciones de dosis en el régimen de combinación dado en la información de prescripción completa para capecitabina. Todas las modificaciones de las dosis se basarán en la peor toxicidad precedente. No se iniciará un curso nuevo de terapia hasta que la toxicidad se haya recuperado a grado 1 o menor según la clasificación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI). El tratamiento puede demorarse de 1 a 2 semanas, para permitir la recuperación de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Si el paciente no se recuperó, se debería considerar la discontinuación de la terapia. En la medida que no se desarrolle la toxicidad no tolerada, el tratamiento con ciclos adicionales de CAMPTOSAR/5-FU/LV continuaría en forma indefinida mientras que los pacientes sigan experimentando un beneficio clínico.




Plan de dosis de agente único: Regímenes de la dosis:CAMPTOSAR se administrará como una infusión intravenosa, durante 90 minutos, tanto para los planes de dosis semanales como de una vez cada 3 semanas (ver Preparación de la solución para infusión). Los regímenes de la dosis de agente único se indican en la Tabla 3. La reducción en la dosis inicial por un nivel de dosis de CAMPTOSAR se consideraría en pacientes que presenten cualquiera de las siguientes condiciones: edad ? 65 años, radioterapia pélvica/abdominal previa, estado de performance de 2, o incremento en los niveles de bilirrubina. La dosis para los pacientes con bilirrubina >2 mg/dL no puede recomendarse porque dichos pacientes no se incluían en los estudios clínicos. Se recomienda que los pacientes reciban medicación previa con agentes antieméticos. La administración profiláctica o terapéutica de atropina debería ser considerada en pacientes que experimenten síntomas colinérgicos (ver Precauciones, General, Tratamiento de Diarrea Inicial). Modificaciones de la dosis: Se controlará cuidadosamente a los pacientes para determinar la toxicidad, modificándose las dosis de CAMPTOSAR según corresponda, de modo de adaptarlas a la tolerancia individual al tratamiento. En base a los niveles de dosis recomendados en la Tabla 3 (Regímenes de agente único de CAMPTOSAR y modificaciones de las dosis), las dosis posteriores serán ajustadas como lo sugiere la Tabla 4 (Modificaciones recomendadas de las dosis para los programas de agente único). Todas las modificaciones de las dosis se basarán en la peor toxicidad previa. No se dará comienzo a un nuevo ciclo de terapia hasta que la toxicidad se haya recuperado a NCI grado 1 o menos. El tratamiento se demoraría de 1 a 2 semanas, para permitir la recuperación del paciente de la toxicidad relacionada al tratamiento. Si el paciente no se recupera, se debería considerar la discontinuación de esta terapia de combinación. Siempre que no se desarrolle una toxicidad intolerable, el tratamiento con ciclos adicionales de CAMPTOSAR podría continuarse indefinidamente, en la medida que los pacientes sigan beneficiándose desde el punto de vista clínico.




Poblaciones especiales: Pacientes con deterioro de la función hepática: El uso de CAMPTOSAR en pacientes con disfunción hepática significativa no ha sido evaluado. La dosis en pacientes con bilirrubina >2 mg/dL no puede recomendarse, dado que dichos pacientes no fueron incluidos en los estudios clínicos. Pacientes con deterioro de la función renal: No se han realizado estudios en esta población (ver Farmacología, Farmacocinética en poblaciones especiales). Por lo tanto, se deberá tener precaución en los pacientes con deterioro de la función renal. El uso del irinotecan no está recomendado en pacientes en diálisis. Precauciones en la preparación y administración: Al igual que con otros agentes anticancerígenos potencialmente tóxicos debe tenerse cuidado en el manipuleo y preparación de las soluciones para la infusión con CAMPTOSAR. Se recomienda el uso de guantes. Si la solución de CAMPTOSAR toma contacto con la piel, lavar bien el área con abundante agua y jabón. Si toma contacto con las membranas mucosas, enjuagar con abundante agua. Se dispone de varias pautas publicadas para el manejo y desecho de los agentes antineoplásicos. Preparación de la solución para infusión: Observar el contenido del frasco para detectar partículas y repetir la observación cuando se extrae el producto del frasco hacia la jeringa. La inyección de CAMPTOSAR debe diluirse antes de la infusión, en una solución al 5% de dextrosa inyectable, USP, de preferencia o bien en una solución 0,9% de cloruro de sodio inyectable USP para un rango final de concentración comprendido entre 0,12 a 2,8 mg/mL. En la mayoría de los ensayos clínicos, CAMPTOSAR se administró en 250 mL a 500 mL de solución 5% de dextrosa inyectable, USP. La solución es física y químicamente estable hasta las 24 horas a temperatura ambiente (25°C aproximadamente) y con luz fluorescente ambiente. Las soluciones diluidas en dextrosa 5% USP inyectable y conservadas en refrigeración (2°C a 8 °C) protegidas de la luz son fisicoquímicamente estables durante 48 horas. La refrigeración de la mezclas usando cloruro de sodio 0,9% USP inyectable no se recomienda, por la esporádica aparición de partículas visibles. El congelamiento de CAMPTOSAR o de las mezclas preparadas con este puede producir una precipitación de la droga, por lo que deberá evitarse. Ante la posible contaminación microbiana durante la dilución, se recomienda usar la mezcla preparada con dextrosa 5% USP inyectable dentro de las 24 horas, si se conserva refrigerada (2°C a 8°C). En el caso de las mezclas preparadas con dextrosa 5% USP inyectable o cloruro de sodio 0,9% USP inyectable, las soluciones deben ser usadas dentro de las 6 horas siguientes, si se conservan a temperatura ambiente (15°C a 30°C). No deben adicionarse otras drogas a la solución de la infusión. Los productos de uso parenteral deben ser inspeccionados visualmente para observar partículas de materia y decoloración antes de proceder a su administración, cuando la solución y el recipiente lo permitan.

CAMPTOSAR está contraindicado en aquellos pacientes con hipersensibilidad conocida a la droga o a algún componente de la formulación.

Ensayos Clínicos: Se han recogido y analizado exhaustivamente los datos sobre reacciones adversas provenientes del programa de estudios clínicos sobre cáncer colorrectal metastásico recurrente o progresivo después del tratamiento basado en el 5-FU (segunda línea), los cuales se presentan a continuación (población de pacientes descripta a continuación). Se espera que las reacciones adversas relacionadas con otras indicaciones sean similares a las observadas en el tratamiento del cáncer colorrectal en segunda línea. Las reacciones adversas que se detallan en esta sección se refieren a CAMPTOSAR. No hay evidencia de que el perfil de seguridad de CAMPTOSAR sea influenciado por el cetuximab o viceversa. En combinación con cetuximab, las reacciones adversas adicionales que han sido informadas son los que eran de esperar para el cetuximab (como erupción cutánea de tipo acneiforme). En consecuencia, también se debe consultar la información completa para prescribir del cetuximab. La hipertensión grado 3 fue el principal riesgo significativo implicado por la adición de bevacizumab al bolo de irinotecan/5-FU/AF. Además, con este régimen hubo un pequeño aumento en los eventos adversos de diarrea y leucopenia de grado 3/4 de la quimioterapia, en comparación con los pacientes que recibían solamente irinotecan/5-FU/AF en bolo. Para otra información sobre reacciones adversas en combinación con el bevacizumab, referirse a la información de prescripción completa del bevacizumab. Las reacciones adversas de la droga reportadas en pacientes tratados con la combinación de irinotecan más capecitabina adicional a las vistas con monoterapia de capecitabina u observadas a una frecuencia grupal superior con la combinación comparados con la monoterapia de capecitabina incluyen: Muy común, todos los grados: trombosis/embolismo. Común, todos los grados: reacción de hipersensibilidad, isquemia cardíaca / infarto. Común, grado 3 y grado 4: neutropenia febril. Para la información completa de las reacciones adversas de la capecitabina, referirse a la información de prescripción de capecitabina. Las reacciones adversas de droga Grado 3 y Grado 4 reportadas en pacientes tratados con irinotecan en combinación con capecitabina y bevacizumab adicionalmente a las observadas con la monoterapia de capecitabina o vistas a una frecuencia grupal superior con la combinación comparado con la monoterapia de capecitabina incluyen: Común, grado 3 y grado 4: neutropenia, trombosis/embolismo, hipertensión, e isquemia cardíaca / infarto. Para la información completa de las reacciones adversas de la capecitabina, referirse a la información de prescripción de capecitabina y bevacizumab. Estudios clínicos con el régimen de 100 a 125 mg/m2 semanales como agente único: Se evaluó el régimen semanal de irinotecan en tres estudios clínicos, 304 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, que recurrieron o progresaron después de la terapia con 5-FU. En cinco casos (1,6%) los decesos fueron potencialmente relacionados a la droga. Estos pacientes presentaron una constelación de eventos médicos (mielosupresión, sepsis neutropénica sin fiebre, obstrucción del intestino delgado, acumulación de líquido, estomatitis, náuseas, vómitos, diarrea, y deshidratación), entre los cuales se incluyen los efectos conocidos del CAMPTOSAR. La fiebre neutropénica, definida, según la clasificación del NCI, como neutropenia grado 4 con fiebre grado 2 o mayor, se produjo en otros nueve pacientes. Estos pacientes se recuperaron con el cuidado adecuado. Ochenta y un pacientes (26,6%) se internaron por reacciones adversas por hechos relacionados a la administración del irinotecan. Las causas principales de hospitalización relacionada a la droga fueron: diarrea con o sin náuseas y/o vómitos; neutropenia/leucopenia, con o sin diarrea y con o sin fiebre y náuseas y/o vómitos. Se hicieron ajustes en la dosis de irinotecan durante el ciclo de tratamiento y en los ciclos posteriores, según la tolerancia individual. Las razones más comunes de reducción de dosis fueron: diarrea tardía, neutropenia y leucopenia. Trece pacientes (4,3%) interrumpieron el tratamiento con irinotecan por reacciones adversas. Estudios clínicos con el régimen de 300 a 350 mg/m2 una vez cada tres semanas como agente único: En dos estudios en los cuales se administró irinotecan una vez cada 3 semanas participó un total de 316 pacientes con cáncer colorrectal metastásico cuya enfermedad había progresado después del tratamiento previo con 5-FU. Tres (1%) muertes estuvieron potencialmente relacionadas con el tratamiento con el irinotecan y se atribuyeron a infección neutropénica, diarrea de grado 4 y astenia, respectivamente. Se registraron hospitalizaciones a causa de eventos adversos serios, relacionados o no con la administración del irinotecan, al menos una vez en el 60% de los pacientes que recibieron el irinotecan y el 8% de los pacientes tratados con el irinotecan suspendió el tratamiento a causa de los eventos adversos. Lista de Eventos adversos: En la Tabla 7 se detallan por órgano o sistema afectado y en orden descendiente de frecuencia los eventos adversos relacionados a la droga (grados 1-4 según la clasificación del NCI) a criterio del investigador que se informaron en más del 10% de los 304 pacientes que participaron en los tres estudios en los que se administró el régimen de dosis semanal.

En las Tablas 8 a 10 se detallan los eventos adversos de grado 3 o 4 según la clasificación del NCI que se informaron en los estudios clínicos realizados con los regímenes de dosis semanales y una vez cada 3 semanas (N=620).




10% de eventos grados 1-4 del NCI relacionados a la droga o grado 3 o 4 relacionados a la droga: rinitis, hipersalivación, miosis, lagrimeo, diaforesis, sofocos, bradicardia, mareos, extravasación, síndrome de lisis tumoral, y ulceración colónica. Farmacovigilancia post-marketing: Trastornos cardíacos: Se han observado eventos de isquemia miocárdica luego de la terapia con irinotecan, sobre todo en pacientes con enfermedad cardíaca subyacente, otros factores de riesgo conocidos de enfermedad cardíaca o que habían recibido quimioterapia citotóxica previa (ver también la Tabla 7, eventos tromboembólicos). Trastornos gastrointestinales: Se han informado casos infrecuentes de obstrucción intestinal, íleo, megacolon o hemorragia gastrointestinal y raros casos de colitis, incluso tiflitis, colitis isquémica y ulcerosa. En algunos casos, la colitis se complicó con ulceración, hemorragia, íleo o infección. También se han informado casos de íleo sin colitis previa. Se han informado raros casos de perforación intestinal. Han sido observados raros casos de pancreatitis sintomática o elevación asintomática de enzimas pancreáticas. Hipovolemia: Se han informado raros casos de deterioro de la función renal e insuficiencia renal aguda, generalmente en pacientes que contrajeron infecciones y/o sufrieron agotamiento del volumen a causa de toxicidades gastrointestinales graves. Se han informado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia circulatoria en pacientes que experimentaron episodios de deshidratación asociada con diarrea y/o vómitos o septicemia. Trastornos del sistema inmunológico: Se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluso reacciones anafilácticas severas o anafilactoides (ver Advertencias). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Se han informado efectos precoces, tales como contracción muscular o calambres y parestesia. Trastornos del sistema nervioso: Se han informado trastornos del habla, generalmente transitorios en pacientes tratados con irinotecan; en algunos casos, el evento fue atribuido al síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecan. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: La enfermedad pulmonar intersticial, que se presenta en forma de infiltrados pulmonares, es poco común durante el tratamiento con irinotecan. Se han informado efectos precoces, tales como disnea (ver Precauciones). También se ha reportado la ocurrencia de hipo. Análisis de laboratorio: Se han informado raros casos de hiponatremia, generalmente relacionados con la diarrea y los vómitos. Raramente se han informado elevaciones de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) sin metástasis hepática progresiva.

General: Cuidados en el sitio de inyección intravenosa:CAMPTOSAR se administra por infusión intravenosa. Se evitará la extravasación y el sitio de la inyección deberá ser observado para detectar posibles signos de inflamación. Si se produjera una extravasación, se deberá enjuagar el sitio con agua estéril y se recomienda colocar hielo. Medicación previa con antieméticos:CAMPTOSAR es emetogénico. Se recomienda que los pacientes reciban medicación previa con agentes antieméticos. En los estudios clínicos la mayoría de los pacientes recibieron 10 mg de dexametasona dada junto con otro tipo de agente antiemético, por ejemplo el bloqueante 5-HT3 (por ej. ondansetron o granisetron). Los agentes antieméticos deben ser dados el día del tratamiento comenzando por lo menos 30 minutos antes de ser administrado CAMPTOSAR. Los médicos también considerarán dispensar a los pacientes un régimen antiemético para un uso posterior si es necesario. Tratamiento de síntomas colinérgicos:La administración profiláctica o terapéutica de 0,25 a 1 mg de atropina intravenosa o subcutánea (a menos que esté contraindicada para el paciente) debería considerarse en pacientes con rinitis, salivación aumentada, miosis, lagrimeo, diaforesis, rubor, calambres abdominales o diarrea (producida durante o dentro de las 8 horas posteriores a la administración de CAMPTOSAR). Estos síntomas pueden observarse más frecuentemente con las dosis más elevadas de irinotecan. Aparato respiratorio:Se han observado casos de disnea grados 3 o 4 según la clasificación del NCI. Se desconoce en qué grado pueden haber contribuido a la disnea el compromiso pulmonar maligno u otras neumopatías preexistentes. En los primeros estudios japoneses se observó un pequeño porcentaje de pacientes con un síndrome pulmonar potencialmente fatal caracterizado por la presencia de disnea, fiebre y un patrón reticulonodular en la radiografía de tórax. Fue difícil evaluar el aporte del irinotecan a estos eventos preliminares ya que estos pacientes también tenían tumores pulmonares y algunos tenían neumopatías no malignas preexistentes. La enfermedad pulmonar intersticial, que se presenta en forma de infiltrados pulmonares, es rara durante el tratamiento con el irinotecan. La neumopatía intersticial puede ser fatal. Los factores de riesgo posiblemente relacionados con el desarrollo de la neumopatía intersticial son neumopatía preexistente, uso de fármacos neumotóxicos, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Los pacientes que presentan factores de riesgo deben ser monitoreados exhaustivamente para detectar posibles síntomas respiratorios antes y durante el tratamiento con irinotecan. Otras:Como este producto contiene sorbitol, no es apto para pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa. Poblaciones especiales: Pacientes con riesgo especial:Los médicos extremarán las precauciones al controlar los efectos del CAMPTOSAR en pacientes ancianos (mayores a 65 años) y en los que hubieran recibido antes irradiación pélvica abdominal (ver Reacciones adversas). Insuficiencia hepática:El uso de CAMPTOSAR en pacientes con disfunción hepática significativa no ha sido evaluado. En los estudios clínicos para todos los regímenes de dosis, irinotecan no fue administrado a los pacientes con niveles séricos de bilirrubina >2,0 mg/dl, o con niveles de transaminasas >3 veces el límite superior normal, sino presentaban metástasis hepáticas, o >5 veces el límite superior normal en aquellos con metástasis hepáticas. En los estudios clínicos de los regímenes de dosis semanales, los pacientes con elevaciones moderadas en los niveles séricos basales de bilirrubina total (1,0 a 2,0 mg/dl) presentaron una probabilidad significativamente mayor de experimentar neutropenia de grado 3 o 4 durante el primer ciclo que aquéllos con niveles de bilirrubina < 1,0 mg/dl (50% [19/38] vs 18% [47/226]; p < 0,001). Ver Farmacología, Farmacocinética en poblaciones especiales, Insuficiencia hepática. Los pacientes con glucuronidación deficiente de bilirrubina, tales como aquellos con síndrome de Gilbert, pueden presentar un mayor riesgo de mielosupresión cuando reciben una terapia con CAMPTOSAR. Pacientes geriátricos:En estos pacientes deben aplicarse específicas recomendaciones de dosificación, dependiendo del régimen utilizado (ver Dosificación). Análisis de laboratorio: Antes de comenzar el tratamiento con cada dosis de CAMPTOSAR se recomienda el recuento de glóbulos blancos con recuento diferencial, determinación de hemoglobina y recuento plaquetario. Estos estudios deberán repetirse cada vez que el médico lo considere necesario. UGT1A1 Test: Una prueba de laboratorio está disponible para determinar el estado de los pacientes UGT1A1. La prueba puede detectar los genotipos UGT1A1 6/6, 6/7 y 7/7 (Ver Advertencias). Interacción con otras drogas: Bloqueantes neuromusculares: Dado que irinotecan posee actividad anticolinesterasa, no es posible descartar la interacción entre el irinotecan y los bloqueantes neuromusculares. Los fármacos con actividad anticolinesterasa pueden prolongar los efectos bloqueantes neuromusculares del suxametonio y antagonizar los efectos de bloqueo neuromuscular de los fármacos no despolarizantes. Agentes antineoplásicos: Los efectos adversos de CAMPTOSAR podrían ser exacerbados por otros agentes antineoplásicos con efectos adversos similares como mielosupresión o diarrea. Los pacientes que hubieran sido irradiados en la zona pélvica/abdominal presentarán un mayor riesgo de mielosupresión severa, después de la administración de CAMPTOSAR. Si bien la administración de irinotecan, conjuntamente con la irradiación no ha sido estudiada en forma adecuada, no se recomienda la aplicación conjunta de ambos tratamientos. Dexametasona: Se manifestó linfocitopenia en pacientes que recibían CAMPTOSAR y es posible que la administración de dexametasona empleada en la profilaxis antiemética, haya aumentado la posibilidad de ese efecto. No obstante, no se han observado infecciones oportunistas serias, ni se atribuyeron complicaciones referidas específicamente a la linfocitopenia. Se ha informado también hiperglucemia en pacientes tratados con irinotecan. Usualmente esto se ha observado en aquellos pacientes con una historia de diabetes mellitus o de intolerancia a la glucosa, anterior a la administración de CAMPTOSAR. Es probable que la dexametasona, administrada en la profilaxis antiemética contribuya a la hiperglucemia de algunos pacientes. Proclorperazina: La incidencia de acatisia (1,3%) en ensayos clínicos fue mayor de 8,5 % cuando se administró en el mismo día proclorperazina y CAMPTOSAR que la que se observó cuando se administraron las mismas drogas en días diferentes. El 8,5% de incidencia está comprendido en el rango informado cuando se administra proclorperazina como medicación previa al uso de otros agentes quimioterápicos. Laxantes: Es de esperar que el uso de laxantes durante el tratamiento con irinotecan empeore la incidencia o gravedad de la diarrea lo cual todavía no ha sido estudiado. Diuréticos: En vista del riesgo potencial de deshidratación secundaria al vómito y/o diarrea inducida por CAMPTOSAR, el médico quizás prefiera suspender los diuréticos durante la administración de CAMPTOSAR y sin dudas, en los períodos de vómitos y diarrea. Anticonvulsivantes: La administración concomitante de fármacos anticonvulsivantes inductores de la isoforma CYP3A del citocromo P450 (por ej.: carbamazepina, fenobarbital o fenitoína) reduce la exposición al SN-38. Se debe analizar la posibilidad de reemplazarlos o de comenzar a administrar anticonvulsivantes no inductores de la enzima como mínimo, una semana antes de comenzar la administración del irinotecan en aquellos pacientes que requieran tratamiento anticonvulsivante. Ketoconazol: El clearance del irinotecan se reduce en gran medida en los pacientes que reciben concomitantemente ketoconazol, lo cual aumenta la exposición al metabolito activo SN-38. Se debe suspender la administración del ketoconazol como mínimo, 1 semana antes de comenzar la administración del irinotecan y no debe administrarse durante el tratamiento con el irinotecan. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): La exposición al metabolito activo SN-38 se reduce en los pacientes que toman concomitantemente hierba de San Juan. La hierba de San Juan debe suspenderse como mínimo, 1 semana antes del primer ciclo de irinotecan y no debe administrarse durante el tratamiento con el irinotecan. Sulfato de atazanavir: La coadministración de sulfato de atazanavir, un inhibidor del CYP3A4 y del UGT1A1, podría aumentar la exposición sistémica al SN-38, el metabolito activo del irinotecan. Los médicos deben tenerlo en cuenta cuando coadministren estos dos fármacos. Bevacizumab: Los resultados de un estudio destinado a evaluar la interacción droga-droga no demostraron efecto significativo del bevacizumab en la farmacocinética de irinotecan y su metabolito activo SN-38. Interacción con los resultados de laboratorio: No se conocen interacciones del irinotecan con los resultados de los análisis de laboratorio. Información para el paciente: Tanto los pacientes, como aquellas personas que están a su cuidado deben ser informados sobre los efectos tóxicos esperados durante el tratamiento con CAMPTOSAR, sobre todo en sus manifestaciones gastrointestinales, por ejemplo náuseas, vómitos, calambres abdominales, diarreas e infección. El paciente debe ser informado para disponer de inmediato de loperamida y comenzar el tratamiento por diarrea tardía (se produce, por lo general, más de 24 horas después de la administración de CAMPTOSAR) en el primer episodio de deposiciones escasamente moldeadas o blandas, o al manifestarse movimientos intestinales más frecuentes de los normalmente esperados para el paciente. Uno de los regímenes de dosificación de loperamida usado en ensayos clínicos consistía en: 4 mg en la primera manifestación de diarrea tardía y luego 2 mg cada 2 horas hasta que el paciente no presente más diarrea durante por lo menos 12 horas (Nota: este régimen de dosis supera las recomendaciones habituales de loperamida). El uso de loperamida a las dosis mencionadas no se recomienda durante períodos mayores a 48 hs consecutivas, debido al riesgo de íleo paralítico. Durante la noche el paciente puede tomar 4 mg de loperamida cada 4 horas, y deberá informar al médico si se produce diarrea. No se recomienda administración previa de loperamida (ver Advertencias). Deberá evitarse el uso de productos laxantes ante la posibilidad de exacerbación del cuadro de diarrea y el paciente deberá consultar con el médico previo al uso de cualquier laxante. El paciente deberá informar al médico ante la aparición de diarrea por primera vez durante el tratamiento; heces negras o sanguinolentas; incapacidad de ingerir líquidos por vía oral debido a náuseas o vómitos, incapacidad de controlar la diarrea en el término de 24 horas, fiebre o evidencia de infección, o cuando se observen síntomas de deshidratación, por ejemplo desmayo, aturdimiento o mareos después de la administración de CAMPTOSAR. Se alertará al paciente sobre la posibilidad de alopecia. Carcinogénesis, Mutagénesis y Deterioro de la Fertilidad: No se realizaron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con irinotecan. Sin embargo, se administró a ratas una dosis intravenosa de irinotecan 2 mg/kg o 25 mg/kg una vez a la semana durante 13 semanas con una subsecuente observación durante 91 semanas. En estas condiciones, hubo una significativa tendencia lineal a la dosis en cuanto a la incidencia combinada de pólipos estromales endometriales del cuerno uterino y sarcomas estromales endometriales. Ni irinotecan ni SN-38 demostraron ser mutagénicos en ensayos Ames in vitro. Irinotecan resultó ser clastogénico en ensayos in vitro (aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino) e in vivo (ensayo de micronúcleos en ratones). No se observaron efectos adversos importantes en la fertilidad ni en el rendimiento general reproductivo después de la administración intravenosa de irinotecan en dosis de hasta 6 mg/kg/día en ratas y conejos. Sin embargo, se observó atrofia de los órganos reproductores masculinos después de dosis múltiples diarias de irinotecan, tanto en roedores con 20 mg/kg como en perros con 0,4 mg/kg. La radiactividad relacionada con el 14C-irinotecan atraviesa la placenta de las ratas después de la administración intravenosa de 10 mg/kg (que en diferentes estudios produjo valores de C_máxy AUC del irinotecan 3 y 0,5 veces, respectivamente, los valores correspondientes en pacientes que recibieron 125 mg/m2). El irinotecan fue teratogénico en ratas en dosis superiores a 1,2 mg/kg/día (que en estudios diferentes produjeron valores de C_máxy AUC aproximadamente 2/3 y 1/40, respectivamente, de los correspondientes valores en pacientes que recibieron 125 mg/m2) y en conejos con dosis de 6,0 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis humana semanal recomendada en base a mg/m2). Los efectos teratogénicos incluyeron diversas anomalías externas, viscerales y óseas. El irinotecan administrado a las crías de ratas durante el período posterior a la organogénesis hasta el destete en dosis de 6 mg/kg/día provocó una reducción de la capacidad de aprendizaje y una pérdida de peso corporal en las crías hembra. Embarazo: CAMPTOSAR puede causar daño fetal cuando se lo administra a una embarazada. No se han efectuado estudios adecuados y controlados con irinotecan en mujeres embarazadas. Si la droga debe ser usada durante el embarazo, o si la paciente se embaraza durante el tratamiento, debe ser alertada sobre los posibles riesgos sobre el feto. Las mujeres en período de fertilidad deben ser advertidas sobre la necesidad de evitar el embarazo durante el tratamiento con CAMPTOSAR. Lactancia: En las ratas, la radiactividad apareció en la leche dentro de los 5 minutos posteriores a la administración intravenosa de irinotecan radiomarcado y tuvo una concentración hasta 65 veces mayor que la concentración plasmática al cabo de 4 horas de su administración. Como muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido a las posibles reacciones adversas serias para el lactante, se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con irinotecan. Uso en pediatría: La efectividad de CAMPTOSAR en pacientes pediátricos no se ha establecido. Ver Farmacología, Farmacocinética en poblaciones especiales, Pediátrica). Se evaluaron los resultados de dos estudios abiertos de una única rama. Se enrolaron 170 niños con tumores sólidos refractarios en un estudio de fase 2 en el cual se administraron 50 mg/m2 de irinotecan en forma de infusión durante 5 días consecutivos cada 3 semanas. Cincuenta y cuatro (54) pacientes (31,8%) desarrollaron neutropenia de grado 3-4. La neutropenia se complicó con fiebre en 15 (8,8%) pacientes. Se observó diarrea de grado 3-4 en 35 (20,6%) pacientes. Este perfil de eventos adversos fue comparable al informado en la población adulta. En el segundo estudio de fase 2 participaron 21 niños con rabdomiosarcoma no tratado previamente que recibieron 20 mg/m2 de irinotecan en forma de infusión durante 5 días consecutivos las semanas 0, 1, 3, y 4. A este tratamiento con un único agente le siguió un tratamiento multimodal. La inscripción de pacientes para la fase de tratamiento con irinotecan como único agente se suspendió debido a la alta tasa (28,6%) de progresión de la enfermedad y de muertes precoces (14%). El perfil de eventos adversos de este estudio fue diferente al que se observó en los adultos; los eventos de grado 3 o 4 más significativos fueron deshidratación en 6 pacientes (28,6%) asociada con hipocalemia grave en 5 pacientes (23,8%) e hiponatremia en 3 pacientes (14,3%); además, se informó infección de grado 3-4 en 5 pacientes (23,8%) (en todos los ciclos de tratamiento e independientemente de la relación causal). Efectos sobre la capacidad de conducir y operar máquinas: No se ha evaluado el efecto del irinotecan sobre la capacidad de conducir u operar máquinas. Sin embargo, se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de que sientan mareos o alteraciones visuales dentro de las 24 horas posteriores a la administración del irinotecan, y que no conduzcan ni operen máquinas en caso de observar tales síntomas (ver Advertencias).