Tarceva®

Principio Activo: erlotinib,
Acción Terapéutica: Inhibidores de la tirosin-quinasa

Cada comprimido recubierto contiene 25 mg de erlotinib (como clorhidrato), en un excipiente compuesto por lactosa monohidrato 27,43 mg, celulosa microcristalina 35 mg, glicolato sódico de almidón 8 mg, laurilsulfato de sodio 1 mg, estearato de magnesio 1,25 mg, hidroxipropilcelulosa 0,90 mg, dióxido de titanio 0,60 mg, polietilenglicol 0,30 mg e hidroxipropilmetilcelulosa 1,20 mg. Cada comprimido recubierto contiene 100 mg de erlotinib (como clorhidrato), en un excipiente compuesto por lactosa monohidrato 69,21 mg, celulosa microcristalina 88,5 mg, glicolato sódico de almidón 24 mg, laurilsulfato de sodio 3 mg, estearato de magnesio 6 mg, hidroxipropilcelulosa 2,70 mg, dióxido de titanio 1,80 mg, polietilenglicol 0,90 mg e hidroxipropilmetilcelulosa 3,60 mg. Cada comprimido recubierto contiene 150 mg de erlotinib (como clorhidrato), en un excipiente compuesto por lactosa monohidrato 103,82 mg, celulosa microcristalina 132,75 mg, glicolato sódico de almidón 36 mg, laurilsulfato de sodio 4,5 mg, estearato de magnesio 9 mg, hidroxipropilcelulosa 4,05 mg, dióxido de titanio 2,70 mg, polietilenglicol 1,35 mg e hidroxipropilmetilcelulosa 5,40 mg.

Comprimidos recubiertos de 25 mg: envase con 30. Comprimidos recubiertos de 100 mg: envase con 30. Comprimidos recubiertos de 150 mg: envase con 30.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Tarceva está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). La monoterapia con Tarceva está indicada para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, cuya enfermedad no progresó luego de cuatro ciclos de quimioterapia de primera línea a base de platino (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). La monoterapia con Tarceva está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico, luego del fracaso de por lo menos un régimen previo de quimioterapia (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Los resultados de dos ensayos clínicos de Fase III, aleatorizados, multicéntricos, controlados con placebo, llevados a cabo en primera línea en pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico no demostraron beneficios clínicos con la administración simultánea de Tarceva y quimioterapia a base de platino [carboplatino y paclitaxel o gemcitabina y cisplatino]: por lo tanto, su uso no se recomienda en esos casos (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Cáncer de páncreas: Tarceva, en combinación con gemcitabina, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de páncreas localmente avanzado, no resecable o metastásico (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas).

El tratamiento con Tarceva sólo debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos. Pacientes con Cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP): Deberá realizarse el testeo para las mutaciones activadoras del EGFR previo a la iniciación de la terapia con Tarceva en pacientes con CPCNP avanzado o metastásico sin tratamiento previo. La dosis diaria recomendada de Tarceva es de 150 mg y se debe tomar, por lo menos, una hora antes o dos horas después de la ingesta de alimentos. Pacientes con Cáncer de páncreas: La dosis diaria recomendada de Tarceva es de 100 mg y se debe tomar, por lo menos, una hora antes o dos horas después de la ingesta de alimentos, en combinación con gemcitabina (véase el prospecto de envase de gemcitabina para la indicación en cáncer de páncreas). En los pacientes que no desarrollen erupción cutánea dentro de las primeras 4-8 semanas de tratamiento, deberá reevaluarse la prosecución de la terapia con Tarceva (veáse Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Modificaciones de dosis: Cuando sea necesaria una disminución en la dosis de Tarceva, la misma debe reducirse en fracciones de 50 mg (véase Precauciones). El uso concomitante de sustratos y moduladores del citocromo CYP3A4 puede requerir un ajuste de dosis (véase Interacciones). Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia de erlotinib en pacientes menores de 18 años. No está recomendado su uso en esta población. Pacientes con insuficiencia renal: La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en insuficiencia renal (concentración sérica de creatinina >1,5 veces el límite superior normal). Según datos farmacocinéticos, no parece necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). No se recomienda el uso de Tarceva en pacientes con insuficiencia renal grave. Pacientes con insuficiencia hepática: Erlotinib se elimina por metabolismo hepático y excreción biliar. Aunque la exposición a erlotinib fue similar en pacientes con insuficiencia hepática moderada (escala de Child-Pugh7 - 9) en comparación con la de aquéllos con buena función hepática, se deberá tener precaución cuando se administre Tarceva a pacientes con insuficiencia hepática. Si aparecen reacciones adversas graves, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir la administración de Tarceva. La seguridad y eficacia de erlotinib no ha sido estudiada en disfunción hepática grave (AST/SGOT y ALT/SGPT >5x ULN), razón por la cual no se recomienda usar Tarceva en pacientes con esta patología (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes fumadores: Se ha demostrado que fumar cigarrillos reduce la exposición a erlotinib en un 50-60%. La dosis máxima tolerada de Tarceva en fumadores activos con CPCNP fue de 300 mg. No se ha establecido la eficacia y seguridad a largo plazo de dosis mayores a las iniciales recomendadas en pacientes que continúan fumando cigarrillos (véanse Interacciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Por lo tanto, se debe recomendar a los fumadores activos que dejen de fumar, ya que en éstos las concentraciones plasmáticas de erlotinib se reducen con respecto a las que presentan los no fumadores.

Tarceva está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad severa a erlotinib o a cualquiera de sus componentes.

Ensayos clínicos: Cáncer de pulmón de células no pequeñas (Tarceva administrado como monoterapia): En el ensayo aleatorizado doble-ciego (BR.21: Tarceva administrado como segunda o tercera línea de tratamiento), las reacciones adversas al medicamento observadas más frecuentemente fueron erupción cutánea (75%) y diarrea (54%). La mayoría fueron calificadas Grados 1/2 y no necesitaron intervención. Se observaron erupción cutánea y diarrea de Grados 3/4 en un 9% y 6%, respectivamente, de los pacientes tratados con Tarceva y resultó en el abandono del ensayo en el 1%, en ambos casos.Fue necesaria la reducción de la dosis debido a erupción cutánea y diarrea en un 6% y 1% de los pacientes, respectivamente. En el ensayo BR.21, la mediana de tiempo en aparecer la erupción cutánea fue de 8 días y la de la diarrea 12 días. Generalmente, la aparición de erupción cutánea se manifiesta en forma de una erupción eritematosa y papulopustular leve o moderada, que puede producirse o empeorar en las zonas expuestas al sol. Sería aconsejable que los pacientes expuestos al sol se cubran con ropa adecuada y/o utilicen protección solar (por ejemplo, protectores solares que contengan minerales). En el ensayo pivotal BR.21, las reacciones adversas que se observaron con más frecuencia (? 3%) en los pacientes tratados con Tarceva que en el grupo placebo, y que ocurren en por lo menos el 10% de los del grupo tratado con Tarceva, están resumidos en la Tabla 4, en función de los grados según los Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI-CTCAE). Se han utilizado los siguientes términos para clasificar los efectos adversos por frecuencia: muy frecuente (?1/10); frecuente (?1/100 a < 1/10); poco frecuente (?1/1.000 a < 1/100); raras (?1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000) incluyendo casos aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas son presentadas en orden decreciente de gravedad.


En otro ensayo, doble-ciego, aleatorizado, controlado con placebo, Fase III BO18192 (SATURN), Tarceva se administró como tratamiento de mantenimiento después de quimioterapia de primera línea. SATURN se llevó a cabo en 889 pacientes con CPCNP avanzado, recurrente o metastásico, después de quimioterapia estándar en primera línea basada en compuestos de platino y no se identificaron nuevas señales de seguridad. Las reacciones adversas observadas más frecuentemente en pacientes tratados con Tarceva, en el ensayo BO18192 fueron erupción cutánea y diarrea (49% y 20% de cualquier grado, respectivamente), la mayoría fueron de Grados 1/2 y no necesitaron intervención. Se observaron erupción cutánea y diarrea Grado 3 en un 6% y 2% de los pacientes, respectivamente, pero en ningún caso de Grado 4. La erupción cutánea y la diarrea resultaron en el abandono del tratamiento con Tarceva en el 1% y en < 1% de los pacientes, respectivamente. Se requirieron modificaciones de dosis (interrupciones o reducciones) por la erupción cutánea y la diarrea en el 8,3% y 3% de los pacientes, respectivamente. En un estudio Fase III, ML20650 abierto, aleatorizado, llevado a cabo en 154 pacientes, la seguridad de Tarceva en primera línea de tratamiento en CPCNP con mutaciones activadoras de EGFR fue evaluada en 75 pacientes, en los cuales no se registraron nuevas señales de seguridad. En el estudio ML20650, las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes tratados con Tarceva fueron erupción cutánea y diarrea (80% y 57%, respectivamente, de cualquier grado), la mayoría fueron Grados 1/2 y se manejaron sin necesidad de intervención. Se observaron erupción cutánea y diarrea de Grado 3 en un 9% y 4% de los pacientes, respectivamente, pero en ningún caso de Grado 4. Tanto la erupción cutánea como la diarrea llevaron al abandono del tratamiento con Tarceva en el 1% de los pacientes. Se necesitaron modificaciones de la dosis (interrupciones o reducciones) por la erupción cutánea y la diarrea en el 11% y 7% de los pacientes, respectivamente. Cáncer de páncreas (Tarceva administrado en combinación con gemcitabina): Las reacciones adversas más frecuentes que se observaron en el ensayo pivotal PA.3 en pacientes con cáncer de páncreas tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina, fueron fatiga, erupción cutánea y diarrea. En el grupo tratado con Tarceva y gemcitabina, se observó erupción cutánea Grados 3-4 y diarrea en un 5% de los pacientes, respectivamente. La mediana del tiempo de aparición de erupción cutánea y diarrea fue de 10 y 15 días, respectivamente. Tanto la erupción cutánea como la diarrea provocaron la reducción de las dosis en un 2% de los pacientes, y ocasionaron la interrupción del ensayo en hasta el 1% de los tratados con Tarceva y gemcitabina. En el ensayo pivotal PA.3, las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia (? 3%) en el grupo de pacientes tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina versus el grupo tratado con placebo y gemcitabina y, en por lo menos el 10% de los tratados con Tarceva 100 mg y gemcitabina, se resumen en la Tabla 5 siguiendo los Criterios de Clasificación por Grados de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE). Se han utilizado los siguientes términos para clasificar los efectos adversos por frecuencia: muy frecuente (?1/10); frecuente (?1/100 a < 1/10); poco frecuente (?1/1.000 a < 1/100); raras (?1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000) incluyendo casos aislados. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas son presentadas en orden decreciente de gravedad.


Otras observaciones: La evaluación de seguridad de Tarceva está basada en los datos obtenidos en más de 1.200 pacientes tratados con, por lo menos, una dosis de 150 mg de Tarceva como monoterapia, y en más de 300 que recibieron Tarceva 100 o 150 mg en combinación con gemcitabina. Se han observado reacciones adversas en pacientes tratados con Tarceva como monoterapia y en aquéllos tratados con Tarceva en combinación con quimioterapia. Las reacciones adversas observadas muy frecuentemente, en los estudios BR.21 y PA.3, se describen en las Tablas 4 y 5, mientras que otras manifestaciones, incluyendo las registradas en otros estudios, se resumen en la Tabla 6. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas son presentadas en orden decreciente de gravedad.


Experiencia poscomercialización: Trastornos de la piel y anexos: Se comunicaron casos poco frecuentes de cambios en cabello y uñas, en su mayoría no graves, como por ejemplo: hirsutismo, cambios en pestañas/cejas, y uñas quebradizas y desprendidas. Además, se informaron casos de uveítis en la farmacovigilancia posterior a la comercialización. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos severos asociados con el uso de Tarceva al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Evaluación del estado mutacional del EGFR: Cuando se evalúa el estado mutacional del EGFR de un paciente, es importante elegir una metodología validada y sólida para evitar la obtención de falsos negativos o falsos positivos. Pacientes fumadores: Se deberá recomendar a los fumadores dejar de fumar, ya que en éstos las concentraciones plasmáticas de erlotinib se reducen en comparación con los no fumadores. Es probable que el grado de disminución sea clínicamente significativo (véase Interacciones). Enfermedad pulmonar intersticial: Se han observado casos poco frecuentes de reacciones semejantes a enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo fallecimientos, en pacientes que fueron tratados con Tarceva para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), cáncer de páncreas u otros tumores sólidos avanzados. En el ensayo pivotal BR.21 en CPCNP, la incidencia de EPI (0,8%) fue la misma, tanto en el grupo al que se le administró placebo, como en el tratado con Tarceva. En el ensayo de cáncer de páncreas en combinación con gemcitabina, la incidencia de reacciones semejantes a EPI fue del 2,5% en el grupo de Tarceva y gemcitabina versus el 0,4% en el grupo tratado con placebo y gemcitabina. La incidencia global en los pacientes tratados con Tarceva de todos los ensayos (incluidos los no controlados y los realizados con quimioterapia concurrente) es aproximadamente del 0,6% comparada con el 0,2% en los que recibieron placebo. Los diagnósticos realizados en los pacientes en los que hubo sospecha de que tuvieran reacciones semejantes a EPI incluyeron: neumonitis, neumonitis causada por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonía intersticial, enfermedad pulmonar intersticial, bronquiolitis obliterante, fibrosis pulmonar, Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA), alveolitis e infiltración pulmonar. Los síntomas se presentaron en un intervalo que fue desde unos pocos días después de iniciar la terapia con Tarceva hasta varios meses desde el inicio de ésta. Concurrieron frecuentemente factores que pudieron contribuir o confundir el diagnóstico, como pueden ser: quimioterapia concomitante o previa, radioterapia previa, enfermedad parenquimatosa pulmonar preexistente, afección pulmonar metastásica o infecciones pulmonares. En pacientes que presenten un comienzo agudo de síntomas pulmonares inexplicables, nuevos y/o progresivos, tales como: disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la terapia con Tarceva hasta que se realice una evaluación diagnóstica. Los pacientes tratados simultáneamente con erlotinib y gemcitabina deberían ser monitorizados cuidadosamente debido a la posibilidad de desarrollar toxicidad semejante a EPI. Si se diagnostica EPI, se debe suspender Tarceva e iniciar el tratamiento apropiado necesario (véase Reacciones adversas). Diarrea, deshidratación, desequilibrio hidroelectrolítico e insuficiencia renal: Se ha observado diarrea (incluyendo casos muy raros con resultado de muerte) en aproximadamente el 50% de los pacientes en tratamiento con Tarceva. La diarrea moderada o grave debe ser tratada, por ejemplo, con loperamida. En algunos casos, puede ser necesaria una reducción de la dosis. En los ensayos clínicos, las dosis fueron reducidas en fracciones de 50 mg. No se han investigado reducciones de dosis en fracciones de 25 mg. En el caso de presentarse diarrea grave o persistente, náuseas, anorexia o vómitos, asociados con deshidratación, el tratamiento con Tarceva debe ser interrumpido y deben tomarse las medidas apropiadas para tratar la deshidratación (véase Reacciones adversas). En raros casos, se ha observado hipokalemia e insuficiencia renal (incluidos fallecimientos). Algunos casos fueron secundarios a deshidratación grave debida a diarrea, vómitos y/o anorexia, mientras que otros fueron confundidos con la quimioterapia concomitante. La terapia con Tarceva deberá interrumpirse y se deberán adoptar medidas apropiadas para rehidratar por vía intravenosa a los pacientes en muchos casos de diarrea grave o persistente, o en casos que provoquen deshidratación, especialmente en grupos con factores de riesgo agravantes (medicación concomitante, síntomas o enfermedades, u otras situaciones que pudieran predisponer, incluyendo la edad avanzada). Además, en aquéllos con riesgo de deshidratación, se deberá monitorizar la función renal y la determinación de electrólitos en suero, incluyendo el potasio. Hepatitis, insuficiencia hepática:: Durante el uso de Tarceva, se han notificado casos raros de insuficiencia hepática (incluidos fallecimientos). Entre los factores de confusión se ha incluido la existencia previa de enfermedad hepática o medicación concomitante hepatotóxica. Por lo tanto, en estos pacientes, se debe considerar la realización de un examen de la función hepática en forma periódica. El tratamiento con Tarceva debe interrumpirse si hay cambios graves en la función hepática (véase Reacciones adversas). No se recomienda el uso de Tarceva en pacientes con disfunción hepática grave. Perforación gastrointestinal: Se ha observado con poca frecuencia que los pacientes en tratamiento con Tarceva tienen un mayor riesgo de aparición de perforación gastrointestinal (incluyendo algunos casos con resultado de muerte). El riesgo es mayor en los que reciben en forma concomitante agentes anti-angiogénicos, corticosteroides, AINEs y/o quimioterapia basada en taxanos, o que tienen antecedentes de úlcera péptica o enfermedad diverticular. El tratamiento con Tarceva debe suspenderse permanentemente en aquellos pacientes en los que aparezca perforación gastrointestinal (véase Reacciones adversas). Trastornos vesiculares y exfoliativos de la piel: Se han notificado casos de alteraciones vesiculares, formación de ampollas y exfoliación de la piel, incluyendo casos muy raros indicativos del Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica, que en algunos casos fueron mortales (véase Reacciones adversas). El tratamiento con Tarceva debe interrumpirse o suspenderse si aparecen en el paciente vesículas, ampollas o exfoliación de carácter grave. Trastornos oculares: Los pacientes que presenten signos y síntomas indicadores de queratitis, como una agudización o empeoramiento de: inflamación ocular, lagrimeo, fotosensibilidad ocular, visión borrosa, dolor ocular y/o enrojecimiento ocular, deben ser remitidos inmediatamente a un especialista en oftalmología. Si el diagnóstico de queratitis ulcerativa se confirma, la terapia con Tarceva debe ser interrumpida o suspendida. Si se diagnostica queratitis, se deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de continuar con el tratamiento. Tarceva debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de queratitis, queratitis ulcerativa o sequedad ocular severa. El uso de lentes de contacto también es un factor de riesgo para la queratitis y ulceración. Durante el uso de Tarceva se han notificado casos muy raros de ulceración o perforación de la córnea (véase Reacciones adversas).Interacciones con otros medicamentos: Los inductores potentes del citocromo CYP3A4 pueden reducir la eficacia de erlotinib, mientras que los inhibidores potentes del CYP3A4 pueden producir un aumento de la toxicidad. Debe evitarse el tratamiento concomitante con estos tipos de agentes (véase Interacciones).Otras formas de interacción: Erlotinib se caracteriza por una disminución de su solubilidad a un pH superior a 5. Los medicamentos que modifican el pH del tracto gastrointestinal superior, como los inhibidores de la bomba de protones, antagonistas H₂y antiácidos, pueden alterar la solubilidad de erlotinib y, por lo tanto, su biodisponibilidad. No es probable que un aumento de la dosis de Tarceva cuando se coadministre con tales agentes compense la pérdida de exposición. Deberá evitarse la combinación de erlotinib con inhibidores de la bomba de protones. Se desconocen los efectos de la administración concomitante de erlotinib con antagonistas H₂y antiácidos; no obstante, es probable que se reduzca su biodisponibilidad. Por consiguiente, deberá evitarse la administración simultánea de estas combinaciones (véase Interacciones). Si se considera necesario el uso de antiácidos durante el tratamiento con Tarceva, deberían tomarse por lo menos 4 horas antes ó 2 horas después de la dosis diaria de Tarceva. Los comprimidos contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, no hay asociación entre erlotinib y la alteración de la habilidad mental. Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de erlotinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no han mostrado evidencia de teratogenicidad o parto anormal. Sin embargo, no se puede excluir un efecto adverso en el embarazo, ya que los estudios llevados a cabo en ratas y conejos han mostrado un incremento de la mortalidad embrio/fetal (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). El riesgo potencial en humanos se desconoce. Mujeres en edad fértil: Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras estén en tratamiento con Tarceva. Deberán emplearse métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y hasta 2 semanas después de la última dosis de Tarceva. Sólo se continuará la terapia en mujeres embarazadas si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo para el feto. Lactancia: Se desconoce si erlotinib se excreta en la leche materna. Se debe desaconsejar a las madres la lactancia mientras sean tratadas con Tarceva, debido al daño potencial que se pueda causar al lactante. Fertilidad: Los estudios en animales no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad. Sin embargo, no se puede excluir un efecto adverso en la fertilidad, ya que los estudios en animales han mostrado efectos sobre los parámetros reproductivos (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.