Perjeta®

Principio Activo: pertuzumab,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada vial de 20 ml, con 14 ml de concentrado para solución para infusión, contiene 420 mg de pertuzumab (30 mg/ml), en un excipiente compuesto por L-histidina 43,5 mg, ácido acético glacial 9,2 mg, sacarosa 575,1 mg, polisorbato 20: 2,8 mg y agua para inyectables c.s.p. 14 ml. Un vial contiene 420 mg de pertuzumab en total. La concentración de la solución final de Perjeta debe ser aproximadamente de 3,36 mg/ml (840 mg/250 ml) para la dosis inicial y de 1,68 mg/ml (420 mg/250 ml) para la dosis de mantenimiento (véase Conservación, Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones).

Naturaleza y contenido del envase: Cada vial de 20 ml de vidrio clase I y tapa (caucho butilo), con 14 ml de concentrado para solución para infusión, contiene 420 mg de pertuzumab. Envase con 1 vial. Vial de 20 ml con 14 ml de concentrado para solución para infusión con 420 mg (30 mg/ml): envase con 1.

Perjeta está indicado en combinación con Herceptin® y docetaxel en pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico o localmente recurrente irresecable, que no han recibido tratamiento previo, o cuya enfermedad ha recurrido después de administrar terapia adyuvante.

Perjeta está supeditado a prescripción médica limitada y el tratamiento sólo debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos. Perjeta debe ser administrado por un profesional sanitario preparado para manejar la anafilaxia y en un lugar donde se disponga inmediatamente del servicio de reanimación. Los pacientes que reciben tratamiento con Perjeta deben presentar tumor HER2 positivo, definido como un índice de 3+ por inmunohistoquímica (IHQ) y/o una proporción mayor o igual a 2,0 por hibridación in situ(HIS) evaluada mediante un ensayo validado. Para asegurar resultados exactos y reproducibles, la determinación debe ser realizada en un laboratorio especializado, que pueda asegurar la validación de los procedimientos de ensayo. Para instrucciones completas sobre la realización e interpretación del ensayo, consulte el prospecto del procedimiento de ensayo HER2 validado. Posología: La dosis de carga inicial recomendada de Perjeta es de 840 mg, administrada como infusión intravenosa durante 60 minutos, seguida posteriormente por una dosis de mantenimiento de 420 mg en un período de 30 - 60 minutos cada 3 semanas. Cuando se administre con Perjeta, la dosis de carga inicial recomendada de Herceptin® es de 8 mg/kg de peso corporal, administrada como infusión intravenosa, seguida luego cada 3 semanas de una dosis de mantenimiento de 6 mg/kg de peso corporal. Cuando se administre con Perjeta, la dosis inicial recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2, administrada en lo sucesivo en un régimen cada 3 semanas. La dosis de docetaxel puede incrementarse a 100 mg/m2 en los siguientes ciclos si se observa buena tolerancia de la dosis inicial. Los medicamentos deben administrarse secuencialmente. Perjeta y Herceptin® se pueden aplicar en cualquier orden. Cuando el paciente vaya a recibir docetaxel, éste debe administrarse después de Perjeta y Herceptin®. Se recomienda un período de observación de 30 a 60 minutos después de cada infusión de Perjeta y antes del comienzo de la infusión posterior de Herceptin® o docetaxel (véase Precauciones). Los pacientes deben recibir tratamiento con Perjeta hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no controlable. Retraso u omisión de dosis: Si el intervalo entre dos infusiones consecutivas es inferior a 6 semanas, la dosis de 420 mg de Perjeta debe administrarse lo antes posible, independientemente de la siguiente dosis prevista. Si el intervalo entre dos infusiones consecutivas es de 6 semanas o más, la dosis de carga inicial de 840 mg de Perjeta debe readministrarse como infusión intravenosa durante 60 minutos, seguida en lo sucesivo por una dosis de mantenimiento de 420 mg administrada durante un período de 30 a 60 minutos, cada 3 semanas. Modificación de la dosis: No se recomienda reducir la dosis de Perjeta. Los pacientes pueden continuar el tratamiento durante períodos de mielosupresión reversible inducida por quimioterapia, pero deben ser monitoreados estrechamente por si existen complicaciones debidas a la neutropenia durante este tiempo. Para mayor información sobre las modificaciones de la dosis de docetaxel, véase el prospecto de envase de este fármaco. No se recomienda reducir la dosis de Herceptin®; véase prospecto de envase del producto. Deberá interrumpirse el tratamiento con Perjeta en caso de discontinuar la administración de Herceptin®. Si se discontinúa el tratamiento con docetaxel, deberá continuarse administrando la combinación Perjeta y Herceptin® hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad no controlable. Insuficiencia ventricular izquierda: Deberá interrumpirse la dosis de Perjeta y Herceptin® durante por lo menos 3 semanas en caso de: Signos y síntomas que sugieran insuficiencia cardíaca congestiva (Perjeta se debe interrumpir si se confirma insuficiencia cardíaca sintomática). Una disminución en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) a un valor inferior a 40%. Una FEVI de 40% - 45% asociada con una reducción ? 10% puntos por debajo de los valores previos al inicio del tratamiento. Podrá reiniciarse la dosis de Perjeta y Herceptin® si la FEVI se ha restablecido a >45% ó a un valor de 40 - 45% asociado con < 10% por debajo de los valores previos al inicio del tratamiento. Si después de una evaluación repetida aproximadamente dentro de 3 semanas no se ha observado una mejoría en la FEVI, o si ha disminuido nuevamente, deberá considerarse seriamente la interrupción de Perjeta y Herceptin®, a excepción que los beneficios que produce para el paciente sean superiores a los riesgos derivados (véase Precauciones). Reacciones relacionadas con la infusión: La velocidad de la infusión podrá reducirse o interrumpirse si el paciente experimenta una reacción relacionada con la infusión (véase Reacciones adversas). La infusión puede reanudarse si los síntomas disminuyen. El tratamiento con oxígeno, agonistas beta, antihistamínicos, fluidos intravenosos rápidos y antipiréticos pueden también ayudar a aliviar los síntomas. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia: Deberá interrumpirse de inmediato la infusión si el paciente desarrolla una reacción Grado 4 NCI-CTCAE (anafilaxia), broncospasmo o síndrome de distress respiratorio agudo (véase Precauciones). Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Perjeta en niños y adolescentes menores de 18 años. No existe una recomendación de uso específica para Perjeta en la población pediátrica para la indicación de cáncer de mama metastásico. Pacientes de edad avanzada: Se dispone de pocos datos sobre la seguridad y eficacia de Perjeta en pacientes ? 65 años de edad. No se observaron diferencias significativas en la seguridad y eficacia de Perjeta entre pacientes de edad avanzada de 65 a 75 años de edad y adultos < 65 años de edad. No es necesario ajustar la dosis en ancianos ? 65 años de edad. Se dispone de muy pocos datos de los mayores de 75 años de edad. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis de Perjeta en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se puede hacer una recomendación de las dosis en aquéllos con insuficiencia renal grave debido a que existen pocos datos de farmacocinética disponibles (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de Perjeta en pacientes con insuficiencia hepática. No se puede hacer una recomendación específica de las dosis. Formas de administración: Perjeta se administra por vía intravenosa mediante infusión. No debe administrarse en inyección intravenosa rápida o bolo. Para consultar las instrucciones de dilución de Perjeta antes de la administración, véase Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Se recomienda administrar la primera dosis durante 60 minutos. Si se observa buena tolerancia a la primera infusión, las infusiones siguientes podrán administrarse durante un período de 30 - 60 minutos (véase Precauciones).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de Perjeta se ha evaluado en más de 1.600 pacientes tanto en el ensayo pivotal, Fase III, WO20698 (CLEOPATRA), como en los ensayos de Fases I y II realizados en pacientes con diversas neoplasias malignas tratados predominantemente con Perjeta en combinación con otros agentes antineoplásicos. En general, la seguridad de Perjeta en los estudios de Fases I y II fue similar a la del ensayo WO20698 (CLEOPATRA), aunque la incidencia y las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes variaron en función de la forma de administración de Perjeta, ya sea en monoterapia o en combinación con agentes antineoplásicos. En el ensayo clínico pivotal WO20698 (CLEOPATRA), 407 pacientes recibieron al menos una dosis de Perjeta en combinación con Herceptin® y docetaxel. Las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes ( >50%) fueron diarrea, alopecia y neutropenia. Las reacciones adversas medicamentosas de Grados 3 - 4 del NCI-CTCAE (versión 3) más frecuentes ( >10%) fueron neutropenia, neutropenia febril y leucopenia, y las reacciones adversas más graves fueron neutropenia febril, neutropenia y diarrea. Las muertes relacionadas con el tratamiento ocurrieron en 1,2% de los pacientes del grupo tratado con Perjeta y en 1,5% de los del grupo tratado con placebo y fueron principalmente debido a la neutropenia febril y/o infección. Después de 1 año de seguimiento adicional, la insuficiencia ventricular izquierda ocurrió con una frecuencia < 10%, en el ensayo clínico pivotal WO20698 (CLEOPATRA), 5,4% en el grupo tratado con Perjeta y 8,6% en el tratado con placebo, que incluye disfunción sistólica ventricular izquierda sintomática en 1,2% en el grupo tratado con Perjeta y 3,3% de los tratados con placebo. Enumeración de las reacciones adversas: La Tabla 3 presenta las reacciones adversas medicamentosas observadas en el ensayo clínico pivotal WO20698 (CLEOPATRA), en el que se administró Perjeta como tratamiento combinado con docetaxel y Herceptin®. Debido a que Perjeta se administra con Herceptin® y docetaxel, es difícil determinar si la causa del evento adverso se relaciona con un medicamento específico. El perfil de seguridad de Perjeta permanece sin cambios con un año de seguimiento adicional (mediana total de seguimiento de 30 meses). A continuación se enumeran las reacciones adversas medicamentosas relacionadas con el tratamiento según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y las categorías correspondientes a la frecuencia: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100), raras (? 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras ( < 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia y clasificación por órgano y sistema, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.



Reacciones adversas medicamentosas experimentadas por pacientes que recibieron Perjeta y Herceptin® después de discontinuar el tratamiento con docetaxel: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), los pacientes experimentaron reacciones adversas medicamentosas con menor frecuencia después de discontinuar el tratamiento con docetaxel. A partir de ese momento, todas las reacciones adversas medicamentosas observadas en el grupo que recibió tratamiento con Perjeta y Herceptin® ocurrieron en < 10% de los pacientes, con la excepción de aquéllos que tuvieron diarrea (19,1%), infección en las vías respiratorias superiores (12,8%), erupción cutánea (11,7%), cefalea (11,4%) y fatiga (11,1%). Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Insuficiencia del ventrículo izquierdo:En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), la incidencia de insuficiencia del ventrículo izquierdo durante el tratamiento del estudio fue mayor en el grupo tratado con placebo que en el de Perjeta (8,3% y 4,4%, respectivamente). La incidencia de insuficiencia sistólica del ventrículo izquierdo sintomática también fue menor en el grupo tratado con Perjeta (1,8% en el grupo placebo, en comparación con 1,0% en el de Perjeta) (véase Precauciones). Reacciones relacionadas con la infusión: En el ensayo pivotal se definió como reacción relacionada con la infusión a cualquier acontecimiento (independientemente de su causalidad) descrito como reacción de hipersensibilidad, anafiláctica, reacción aguda a la infusión o síndrome de liberación de citoquinas ocurrido durante una infusión o en el transcurso del mismo día en que se hubiere administrado la misma. En el ensayo pivotal, Fase III, WO20698 (CLEOPATRA), la dosis inicial de Perjeta se administró el día previo a la dosis de Herceptin® y docetaxel a fin de poder evaluar las reacciones asociadas con Perjeta. En el primer día en que sólo se administró Perjeta, la frecuencia total de las reacciones vinculadas con la infusión fue del 9,8% en el grupo tratado con placebo y del 13,0% en el grupo tratado con Perjeta, en donde la mayoría fueron leves o moderadas. Los eventos más frecuentes relacionados con la infusión (? 1,0%) en el grupo tratado con Perjeta fueron fiebre, escalofríos, cansancio, cefalea, astenia, hipersensibilidad y vómitos. Durante el segundo ciclo en el que se administraron todos los medicamentos en el mismo día, las reacciones más frecuentes relacionadas con la infusión (? 1,0%) en el grupo tratado con Perjeta fueron cansancio, disgeusia, hipersensibilidad, mialgia y vómitos. Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), la frecuencia total de eventos de hipersensibilidad/anafilaxia (no incluyen reacciones a la infusión/síndrome de liberación de citoquinas) durante el período entero de tratamiento fue del 9,1% en el grupo de pacientes tratados con placebo y del 11,0% en el grupo tratado con Perjeta, de los cuales el 2,5% y el 2% fueron de Grados 3 - 4 del NCI-CTCAE (versión 3), respectivamente. En total, 2 pacientes del grupo tratado con placebo y 4 del grupo tratado con Perjeta experimentaron acontecimientos descritos como anafilaxia por el Investigador (véase Precauciones). En general, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fue de intensidad leve o moderada y se resolvieron en el curso del tratamiento. En función de las modificaciones realizadas en el tratamiento del estudio, se determinó que la mayoría de las reacciones eran secundarias a las infusiones de docetaxel. Neutropenia febril: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), la mayoría de los pacientes de ambos grupos de tratamiento tuvieron por lo menos un acontecimiento de leucopenia (62,4 % de los tratados en el grupo de Perjeta y 58,2 % de los del grupo de placebo), de los cuales la mayoría fueron acontecimientos de neutropenia. La neutropenia febril ocurrió en el 13,8 % de los pacientes tratados con Perjeta y 7,6 % de los tratados con placebo. En ambos grupos de tratamiento, el porcentaje más elevado de pacientes que tuvo una neutropenia febril fue en el primer ciclo de tratamiento, y a partir de ese momento disminuyó regularmente. Se observó un aumento en la incidencia de neutropenia febril en los pacientes asiáticos en ambos grupos de tratamiento, comparados con aquéllos de otras etnias y de otras regiones geográficas. Entre los pacientes asiáticos, la incidencia de neutropenia febril fue mayor en el grupo tratado con Perjeta (26 %) que en el de placebo (12 %). Diarrea: En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), experimentaron diarrea el 66,8% de los pacientes tratados con Perjeta y el 46,3% de los tratados con placebo. La mayoría de los acontecimientos fueron de intensidad leve a moderada y ocurrieron en los primeros ciclos de tratamiento. La incidencia de diarrea de Grados 3 - 4 según el NCI-CTCAE fue del 7,9 % en los pacientes tratados con Perjeta en comparación con el 5 % en los tratados con placebo. La mediana de duración del episodio más largo de diarrea fue de 17 días en los pacientes tratados con Perjeta y de 8 días en los tratados con placebo. Los acontecimientos de diarrea respondieron bien al uso proactivo de fármacos antidiarreicos. Exantema: El exantema ocurrió en un 45,2 % de los pacientes tratados con Perjeta, comparado con un 36,0% de los tratados con placebo. La mayoría de los acontecimientos fueron de Grados 1 ó 2 de gravedad, se manifestaron en los 2 primeros ciclos y respondieron a los tratamientos estándares, tales como, terapia tópica u oral del acné. Anomalías de laboratorio: En el ensayo clínico pivotal WO20698 (CLEOPATRA), la incidencia de reducciones en el recuento de neutrófilos Grados 3 - 4, NCI-CTCAE (versión 3), fue similar entre los dos grupos que recibieron tratamiento (85,9 % de los pacientes tratados con Perjeta y 86,6 % de los tratados con placebo, que incluyeron un 61,0% y 64,3% de neutropenia de Grado 4, respectivamente).

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del producto, Perjeta, deberá escribirse legiblemente en la historia clínica del paciente. El reemplazo del producto por cualquier otro medicamento biológico está supeditado a la aprobación del médico que prescribe el tratamiento, y deberá procederse al registro pertinente del nombre del nuevo fármaco en la historia clínica del paciente. La información incluida en este prospecto corresponde únicamente a Perjeta. Insuficiencia del ventrículo izquierdo (incluida insuficiencia cardíaca congestiva): Se han notificado reducciones en la FEVI con medicamentos que bloquean la acción de HER2, entre ellos, Perjeta. Los pacientes que hayan recibido previamente antraciclinas o radioterapia en la región torácica pueden tener un mayor riesgo de disminución de la FEVI. En el ensayo pivotal de Fase III WO20698 (CLEOPATRA), la administración combinada de Perjeta con Herceptin® y docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico no se asoció con una mayor incidencia de insuficiencia sistólica del ventrículo izquierdo sintomática (ISVIS [insuficiencia cardíaca congestiva]) ni con descensos de la FEVI en comparación con placebo y Herceptin® y docetaxel (véase Reacciones adversas). Perjeta no se ha estudiado en pacientes con: un valor de FEVI pretratamiento ? 50%; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC); reducciones en FEVI a < 50% durante la administración de un tratamiento adyuvante previo con Herceptin®; afecciones que podrían incidir sobre la función del ventrículo izquierdo, tales como hipertensión no controlada, infarto de miocardio reciente, arritmia cardíaca grave que requirió tratamiento, o exposición acumulada a una terapia previa con antraciclinas >360 mg/m2 de doxorrubicina o su equivalente. Debe evaluarse FEVI antes de iniciar el tratamiento con Perjeta y cada tres ciclos durante el tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico a fin de garantizar que FEVI se encuentre dentro del rango normal de la institución. Si FEVI es < 40% ó 40 - 45% y se asocia con una reducción ? 10% puntos del valor pretratamiento, deberá interrumpirse la dosis de Perjeta y Herceptin® y realizar una evaluación repetida de FEVI dentro de aproximadamente 3 semanas. Si no se observó mejoría de FEVI o si ha disminuido aún más, deberá considerarse seriamente la posibilidad de discontinuar el tratamiento con Perjeta y Herceptin®, a menos que los beneficios que produce para el paciente sean mayores a los riesgos derivados (véase Dosificación). Reacciones relacionadas con la infusión: Perjeta se ha asociado con reacciones a la infusión (véase Reacciones adversas). Se recomienda mantener en observación al paciente durante la primera infusión y en los próximos 60 minutos, y durante las infusiones siguientes y en los próximos 30 - 60 minutos después de administrar Perjeta. Si el paciente experimenta una reacción significativa relacionada con la infusión, deberá reducirse la velocidad o interrumpir la infusión y administrarse un tratamiento médico adecuado. Deberá evaluarse y controlarse estrictamente a los pacientes hasta observar la resolución completa de los signos y síntomas. Debe considerarse la posibilidad de suspender permanentemente el tratamiento en pacientes que hubieren desarrollado reacciones graves a la infusión. Esta evaluación clínica deberá realizarse en función de la gravedad de la reacción anterior y de la respuesta al tratamiento administrado para la reacción adversa (véase Dosificación). Reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia: Los pacientes deberán ser cuidadosamente controlados por reacciones de hipersensibilidad. En aquellos tratados con Perjeta durante los ensayos clínicos, se observaron reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia. Se debe suspender permanentemente el tratamiento con Perjeta en pacientes que hubieren desarrollado reacciones de hipersensiblidad Grado 4 NCI-CTCAE (anafilaxia), broncospasmo o síndrome de distress respiratorio agudo (véase Dosificación). Los medicamentos y el equipo de emergencia para tratar tales reacciones deberán estar disponibles para su uso inmediato. Perjeta está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes (véase Contraindicaciones). Neutropenia febril: Los pacientes tratados con Perjeta, Herceptin® y docetaxel tienen mayor riesgo de neutropenia febril comparado con aquéllos que reciben placebo, Herceptin® y docetaxel, especialmente durante los 3 primeros ciclos de tratamiento (véase Reacciones adversas). Como el recuento más bajo de neutrófilos fue similar en los pacientes tratados con Perjeta y los tratados con placebo, la incidencia mayor de neutropenia febril en aquéllos a los que se administró Perjeta se puede asociar con la incidencia mayor de mucositis y diarrea en dichos pacientes. Se debe considerar el tratamiento sintomático para la mucositis y la diarrea. En el ensayo pivotal WO20698 (CLEOPATRA), no se notificaron eventos de neutropenia febril después de la suspensión de docetaxel. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Sobre la base de las reacciones adversas notificadas, no se espera que Perjeta tenga influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan reacciones a la infusión que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan. Fertilidad, embarazo y lactancia: Anticoncepción en hombres y mujeres:Durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis de Perjeta, las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces. Fertilidad: No se han realizado estudios específicos de fertilidad en animales para evaluar el efecto de Perjeta. Sólo hay disponibles datos muy limitados de los estudios de toxicidad con dosis repetidas con respecto al riesgo de reacciones adversas en el sistema reproductor masculino. No se observaron reacciones adversas en hembras de macacos cynomolgussexualmente maduras que habían sido expuestas a Perjeta. Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de Perjeta en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Perjeta no se recomienda durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Lactancia: Debido a que la IgG humana se secreta en la leche materna y a que se desconoce el potencial de absorción y daño al lactante, deberá decidirse si se interrumpe la lactancia o el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia para la madre y la vida media de eliminación de Perjeta (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas).