INLYTA

Principio Activo: axitinib,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada comprimido de INLYTA 1 mg contiene: Axitinib 1,000 mg. Celulosa microcristalina 63,250 mg. Lactosa monohidrato 32,000 mg. Croscarmelosa sódica 3,000 mg. Estearato de magnesio 0,750 mg. Opadry II rojo 4,000 mg. Cada comprimido de INLYTA 5 mg contiene: Axitinib. 5,000 mg. Celulosa microcristalina 107,430 mg. Lactosa monohidrato 56,000 mg. Croscarmelosa sódica 5,250 mg. Estearato de magnesio 1,320 mg. Opadry II rojo 7,000 mg.

INLYTA 1 mg: envase con 56 comprimidos. INLYTA 5 mg: envase con 56 comprimidos.

INLYTA está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado luego del fracaso de un tratamiento sistémico previo.

Posología recomendada: La dosis oral inicial recomendada de INLYTA es de 5 mg dos veces al día. Administrar las dosis de INLYTA con una separación de aproximadamente 12 horas con o sin alimentos [ver Farmacología clínica]. INLYTA debe ingerirse entero con un vaso de agua. No se debe administrar una dosis adicional si el paciente vomita u omite una dosis. La siguiente dosis indicada se debe tomar en el horario habitual. Lineamientos para la modificación de la dosis: El aumento o la reducción de la dosis se recomienda en función de la seguridad y la tolerabilidad individuales. Durante el curso del tratamiento, pueden aumentar la dosis los pacientes que toleran INLYTA durante por lo menos dos semanas consecutivas sin reacciones adversas >grado 2 [según los Criterios Comunes de Toxicidad para Eventos Adversos (CTCAE, por sus siglas en inglés)] son normotensos y no reciben medicación antihipertensiva. Cuando se recomienda un aumento de la dosis de 5 mg dos veces al día, la dosis de INLYTA puede aumentarse a 7 mg dos veces al día y posteriormente a 10 mg dos veces al día usando el mismo criterio. Durante el curso del tratamiento, el abordaje de algunas reacciones adversas puede requerir una interrupción temporaria o una discontinuación permanente o una reducción de la dosis de INLYTA [ver Advertencias]. Si se requiere una reducción de la dosis de 5 mg dos veces al día, la dosis recomendada es de 3 mg dos veces al día. Si se requiere otra reducción de la dosis, la dosis recomendada es de 2 mg dos veces al día. Inhibidores potentes del CYP3A4/5: debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4/5 (por ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol). Se recomienda la selección de un medicamento concomitante alternativo que no tenga o que tenga un potencial mínimo de inhibición del CYP3A4/5. Aunque el ajuste de dosis de INLYTA no se ha estudiado en pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A4/5, si se debe administrar concomitantemente un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda una disminución de la dosis de INLYTA en aproximadamente la mitad, ya que se prevé que esta reducción ajustará el área bajo la curva de la concentración plasmática de axitinib versus tiempo (AUC) al rango observado sin inhibidores. Las dosis posteriores pueden aumentarse o disminuirse según la seguridad y tolerabilidad individual. Si se suspende la administración concomitante del inhibidor potente, la dosis de INLYTA debe retornar (luego de 3-5 vidas medias del inhibidor) a la utilizada antes de comenzar con el inhibidor potente del CYP3A4/5 [ver Interacciones y Farmacología]. Deterioro de la función hepática: no se requiere ningún ajuste de la dosis inicial cuando se administra INLYTA a pacientes con deterioro de la función hepática leve (Child-Pugh clase A). Con base en los datos farmacocinéticos, la dosis inicial de INLYTA debe reducirse en aproximadamente la mitad en pacientes con deterioro de la función hepática moderado inicial (Child-Pugh clase B). Las dosis posteriores pueden aumentarse o disminuirse con base en la seguridad y tolerabilidad individual. No se ha estudiado INLYTA en pacientes con deterioro de la función hepática severo (Child-Pugh clase C) [ver Advertencias, Uso en poblaciones específicas y Farmacología].

El uso de INLYTA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al axitinib o a algún otro componente de INLYTA.

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas observadas en los estudios clínicos de otro medicamento y no siempre reflejan las tasas observadas en la práctica clínica. Se evaluó la seguridad de INLYTA en 715 pacientes que participaron en estudios con monoterapia, de los cuales 537 presentaban un CCR avanzado. Los datos descriptos [ver Reacciones adversas] reflejan exposición a INLYTA en 359 pacientes con CCR avanzado que participaron en un estudio clínico aleatorizado de comparación con sorafenib [ver Estudios clínicos]. Los siguientes riesgos, así como las medidas adecuadas que deben tomarse, se analizan con más detalle en otras secciones del prospecto: hipertensión, eventos tromboembólicos arteriales, eventos tromboembólicos venosos, hemorragia, insuficiencia cardíaca, perforación gastrointestinal y formación de fístulas, disfunción tiroidea, complicaciones en la cicatrización de las heridas, SLPR, proteinuria, elevación de las enzimas hepáticas, deterioro de la función hepática y anomalías en el desarrollo fetal [ver Advertencias]. Experiencia de estudios clínicos: La mediana de la duración del tratamiento fue de 6,4 meses (rango: 0,03 a 22,0) para los pacientes que recibieron INLYTA y de 5,0 meses (rango: 0,03 a 20,1) para los pacientes que recibieron sorafenib. Se indicaron modificaciones de dosis o retraso temporal del tratamiento debido a una reacción adversa en 199 de los 359 pacientes (55%) que recibieron INLYTA y 220 de los 355 pacientes (62%) que recibieron sorafenib. Se informó discontinuación permanente debido a reacción adversa en 34 de los 359 pacientes (9%) tratados con INLYTA y 46 de los 355 pacientes (13%) tratados con sorafenib. Las reacciones adversas más frecuentes (?20%) observadas después del tratamiento con INLYTA fueron diarrea, hipertensión, fatiga, disminución del apetito, náuseas, disfonía, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (mano-pie), pérdida de peso, vómitos, astenia y constipación. La tabla 1 detalla las reacciones adversas informadas en ?10% de los pacientes que recibieron INLYTA o sorafenib.

Las reacciones adversas específicas (de todos los grados) que fueron informadas en < 10% de los pacientes tratados con INLYTA incluyeron mareos (9%), dolor abdominal superior (8%), mialgia (7%), deshidratación (6%), epistaxis (6%), anemia (4%), hemorroides (4%), hematuria (3%), acúfenos (3%), elevación de la lipasa (3%), glosodinia (3%), embolia pulmonar (2%), hemorragia rectal (2%), hemoptisis (2%), trombosis venosa profunda (1%), trombosis/oclusión venosa-retiniana (1%), policitemia (1%), y accidente isquémico transitorio (1%). La tabla 2 presenta las alteraciones de laboratorio más frecuentes informadas en ?10% de los pacientes que recibieron INLYTA o sorafenib.

Las alteraciones de laboratorio específicas (de todos los grados) informadas en < 10% de los pacientes tratados con INLYTA incluyeron elevación de la hemoglobina (por encima del límite superior de la normalidad) (9% para INLYTA versus 1% para sorafenib) e hipercalemia (6% para INLYTA frente al 2% para sorafenib).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Los datos in vitro indican que axitinib se metaboliza principalmente por vía del CYP3A4/5 y, en menor medida, del CYP1A2, el CYP2C19 y la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1). Inhibidores del CYP3A4/5: La coadministración de ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4/5, incrementó la exposición plasmática de axitinib en voluntarios sanos. Debe evitarse la coadministración de INLYTA con inhibidores potentes del CYP3A4/5. El pomelo o el jugo de pomelo también pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de axitinib, por lo que deben evitarse. Se recomienda seleccionar una medicación concomitante cuyo potencial de inhibir el CYP3A4/5 sea mínimo o nulo. Si la coadministración de un inhibidor potente del CYP3A4/5 es imprescindible, debe reducirse la dosis de INLYTA [ver Dosificación y Farmacología clínica]. Inductores del CYP3A4/5: La coadministración de rifampina, un potente inductor del CYP3A4/5, redujo la exposición plasmática de axitinib en voluntarios sanos. Debe evitarse la coadministración de INLYTA con potentes inductores del CYP3A4/5 (por ej., rifampina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e hipérico). Se recomienda seleccionar una medicación concomitante cuyo potencial de inducir el CYP3A4/5 sea mínimo o nulo [ver Dosificación y Farmacología]. Los inductores moderados del CYP3A4/5 (por ej., bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo y nafcilina) también pueden reducir la exposición plasmática de axitinib, por lo que debe evitarse, de ser posible. Embarazo y lactancia: Embarazo categoría D: No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados de INLYTA en mujeres embarazadas. El mecanismo de acción de INLYTA puede causar daño fetal cuando se lo administra durante el embarazo. En ratones, axitinib mostró efectos teratogénicos, embriotóxicos y fetotóxicos a exposiciones inferiores a las exposiciones humanas a las dosis de inicio recomendadas. Si este medicamento se administra durante el embarazo o si el embarazo se produce durante el tratamiento con este medicamento, la paciente debe estar informada acerca de los riesgos potenciales para el feto. Axitinib oral administrado dos veces al día a ratones hembra antes del apareamiento y durante la primera semana de embarazo causó un aumento en la pérdida post-implantación a todos los niveles de dosis evaluados (?15 mg/kg/dosis, aproximadamente 10 veces la exposición sistémica (AUC) de los pacientes a la dosis inicial recomendada). En un estudio de toxicidad en el desarrollo embrionario-fetal, las hembras preñadas de ratón recibieron dosis orales de 0,15, 0,5 y 1,5 mg/kg/dosis de axitinib dos veces al día durante el período de organogénesis. Las toxicidades embrio-fetales observadas en ausencia de toxicidad materna incluyeron malformaciones (paladar hendido) a dosis de 1,5 mg/kg (aproximadamente 0,5 veces el AUC de los pacientes a la dosis inicial recomendada) y variaciones en la osificación de los huesos a una dosis ?0,5 mg/kg (aproximadamente 0,15 veces el AUC de las pacientes a la dosis inicial recomendada). Lactancia: Se desconoce si el axitinib se excreta en la leche materna. Dado que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas serias de INLYTA en lactantes, es necesario decidir si se interrumpe la lactancia o la administración del medicamento, teniendo en cuenta la importancia de este para la madre. Uso pediátrico: No se han llevado a cabo estudios sobre la seguridad y la eficacia de INLYTA en pacientes pediátricos. Se observaron toxicidades en los huesos y los dientes de ratones y perros inmaduros que recibieron axitinib oral dos veces al día durante 1 mes o más. En ratones y perros, los efectos óseos consistieron en engrosamiento de la placa de crecimiento a dosis ?15 mg/kg (aproximadamente 6 y 15 veces, respectivamente, la exposición sistémica (AUC) de los pacientes a la dosis inicial recomendada). Se observaron anomalías de crecimiento en los incisivos (como caries dentales, maloclusiones y roturas o faltas dentarias) de ratones a los que se administró axitinib oral dos veces al día en dosis ?5 mg/kg (aproximadamente 1,5 veces el AUC de los pacientes a la dosis inicial recomendada). No se estudiaron otras toxicidades de importancia potencial para los pacientes pediátricos en animales jóvenes. Uso geriátrico: En un estudio clínico controlado con INLYTA para el tratamiento de pacientes con CCR, 123 de los 359 pacientes (34%) tratados con INLYTA tenían 65 años o más. Aunque no se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos individuos mayores, la seguridad y eficacia de INLYTA no mostró diferencias generales entre los pacientes ?65 años y los pacientes más jóvenes. No se requieren ajustes de dosis en los pacientes ancianos [ver Dosificación y Farmacología]. Deterioro de la función hepática: En un estudio especializado de deterioro de la función hepática comparada a sujetos con función hepática normal, la exposición sistémica posterior a una dosis única de INLYTA resultó similar en individuos con deterioro de la función hepática basal leve (clase A de la escala Child-Pugh) y más elevada en individuos con deterioro de la función hepática basal moderado (clase B de la escala Child-Pugh). No se requiere ajuste de la dosis inicial cuando se administra INLYTA a pacientes con deterioro de la función hepática leve (clase A de la escala Child-Pugh). Se recomienda disminuir la dosis inicial cuando se administra INLYTA a pacientes con deterioro de la función hepática moderado (clase B de la escala Child-Pugh) [ver Dosificación, Advertencias y Farmacología]. No se realizaron estudios con INLYTA en pacientes con deterioro de la función hepática severo (clase C de la escala Child-Pugh). Deterioro de la función renal: No se realizaron estudios especializados sobre deterioro de la función renal con axitinib. Basado en los análisis farmacocinéticos poblacionales, la depuración de axitinib no mostró diferencias significativas en pacientes con deterioro de la función renal leve a severo preexistente (15 ml/min ? depuración de creatinina [Clcr] < 89 ml/min) [ver Farmacología clínica]. No se necesita ajuste de la dosis inicial en pacientes con deterioro de la función renal leve a severo preexistente. Debe administrarse con cuidado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal (Clcr < 15 ml/min).