Herceptin®

Principio Activo: trastuzumab,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada vial monodosis contiene 150 mg de trastuzumab, en un excipiente compuesto por clorhidrato de L-histidina 3,36 mg, L-histidina 2,16 mg, dihidrato de a, a-trehalosa 136,2 mg y polisorbato 20: 0,60 mg. Disolvente: No se suministra el agua para las preparaciones inyectables. Cada vial multidosis contiene 440 mg de trastuzumab, en un excipiente compuesto por clorhidrato de L-histidina 9,9 mg, L-histidina 6,4 mg, dihidrato de a, a-trehalosa 400,0 mg y polisorbato 20: 1,8 mg. Disolvente: Cada vial contiene agua bacteriostática para inyectables c.s.p. 20,9 ml (como disolvente) y alcohol bencílico 229,9 mg (1,1%, como conservante antimicrobiano). Herceptin 150 mg y 440 mg es un polvo liofilizado para preparar una solución concentrada administrable en infusión de color blanco a amarillo pálido. El concentrado reconstituido de Herceptin contiene 21 mg/ml de trastuzumab. El disolvente es un líquido límpido e incoloro.

Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Herceptin está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Como monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido por lo menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido por lo menos una antraciclina y un taxano, excepto que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal, excepto que éste no esté indicado. En combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas. En combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico y receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab. Cáncer de Mama Precoz (CMP): Herceptin está indicado para el tratamiento de cáncer de mama precoz en pacientes con HER2 positivo: Después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si corresponde) (véase Farmacología - Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Después de quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino. En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento en adyuvancia con Herceptin para enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores >2 cm de diámetro (véanse Precauciones; y Farmacología - Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Herceptin debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de mama precoz, cuyos tumores sobreexpresen HER2 o tengan amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado (véanse Precauciones; y Farmacología - Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Cáncer gástrico metastásico (CGM): Herceptin en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastásico, HER2 positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para las metástasis. Herceptin debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer gástrico metastásico, cuyos tumores sobreexpresen HER2, definido por IHQ2+ y confirmado por un resultado SISH o FISH o por un resultado IHQ3+. Se debe emplear un método exacto y validado (véanse Precauciones; y Farmacología - Propiedades, Propiedades farmacodinámicas).

Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia (véanse Precauciones; y Farmacología - Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). El tratamiento con Herceptin únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica (véase Precauciones y advertencias). Cáncer de Mama Metastásico (CMM): Pauta cada tres semanas: La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio. Pauta semanal: La dosis de inicio recomendada de Herceptin es de 4 mg/kg de peso. La dosis semanal de mantenimiento recomendada de Herceptin es de 2 mg/kg de peso, comenzando una semana después de la dosis de inicio. Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel: En los estudios pivotales (H0648g, M77001), el paclitaxel o el docetaxel fueron administrados el día siguiente después de la dosis de inicio de Herceptin (para información acerca de las dosis, véase el prospecto de envase de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente después de las dosis siguientes de Herceptin si la dosis precedente de Herceptin fue bien tolerada. Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa: En el ensayo pivotal (BO16216) se administró Herceptin junto con anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones acerca de cómo administrar en el tiempo Herceptin y anastrozol (para información acerca de la dosis, véase el prospecto de envase de anastrozol o de otros inhibidores de la aromatasa). Cáncer de Mama Precoz (CMP): Pauta semanal y cada 3 semanas: En la pauta cada 3 semanas la dosis de inicio recomendada de Herceptin es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada de Herceptin es de 6 mg/kg de peso cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la dosis de inicio. En la pauta semanal se debe administrar una dosis inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana, de forma concomitante con paclitaxel después de quimioterapia con doxorrubicina y ciclofosfamida. Para tratamiento en combinación con quimioterapia, véase Farmacología - Propiedades, Propiedades farmacodinámicas. Cáncer Gástrico Metastásico (CGM): Pauta cada 3 semanas: La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso cada 3 semanas, comenzando 3 semanas después de la dosis de inicio. Cáncer de Mama Metastásico (CMM), Cáncer de Mama Precoz (CMP) y Cáncer Gástrico Metastásico (CGM): Duración del tratamiento: Los pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) o cáncer gástrico metastásico (CGM) deben ser tratados con Herceptin hasta progresión de la enfermedad. Los pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) deben ser tratados con Herceptin durante 1 año (18 ciclos cada 3 semanas) o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero. Reducción de dosis: Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de Herceptin. Los pacientes pueden continuar la terapia durante los períodos de mielosupresión reversible inducida por quimioterápicos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a la neutropenia durante estos períodos. Consulte el prospecto de envase de paclitaxel, docetaxel o inhibidor de la aromatasa para información sobre cómo reducir o retrasar las administraciones de estos medicamentos. Pérdidas de dosis: Si al paciente no se le administra alguna de las dosis de Herceptin y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg). No hay que esperar al siguiente ciclo. Por tanto, la dosis de mantenimiento (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg, respectivamente) debe seguir siendo administrada de acuerdo con la pauta previa. Si al paciente no se le administra alguna de las dosis de Herceptin y ha transcurrido más de una semana, debe volver a administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 90 minutos (régimen semanal: 4 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 8 mg/kg). Por tanto, la dosis de mantenimiento de Herceptin (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg, respectivamente) se debe administrar a partir de ese momento. Poblaciones especiales de pacientes: Los datos indican que la biodisponibilidad de Herceptin no se altera en base a la edad o a la creatinina sérica (véase Farmacología - Propiedades, Propiedades farmacocinéticas). En los ensayos clínicos, los pacientes de edad avanzada no recibieron dosis reducidas de Herceptin. No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Sin embargo, en un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab. Pacientes pediátricos: Herceptin no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a insuficientes datos sobre seguridad y eficacia. Método de administración: La dosis de inicio de Herceptin se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos. No administrar como pulso o bolo intravenoso. La infusión intravenosa de Herceptin debe ser administrada por un profesional sanitario entrenado en el manejo de anafilaxis y con un dispositivo de emergencia disponible. Se debe observar a los pacientes durante al menos seis horas desde el comienzo de la primera infusión y durante dos horas desde el comienzo de las siguientes infusiones, para detectar síntomas tales como fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión (véanse Precauciones; y Reacciones adversas). La interrupción o la disminución del ritmo de la infusión pueden ayudar a controlar estos síntomas. Puede continuarse la infusión cuando los síntomas disminuyan. Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos. Para instrucciones de uso y manipulación de Herceptin, véase Observaciones particulares, Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones.

Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los excipientes. Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

Ensayos clínicos: Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de Herceptin se encuentran cardiotoxicidad, reacciones relacionadas con la infusión, hematotoxicidad (en particular neutropenia) y acontecimientos adversos pulmonares. Las reacciones adversas se definen en las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100), raras (? 1/10.000 a< 1/1.000) y muy raras ( < 1/10.000). Se ha agregado una categoría adicional, "frecuencia no conocida", cuando la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Lista de reacciones adversas: En la Tabla siguiente se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de Herceptin, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales. Los ensayos pivotales incluidos son: H0648g y H0649g: Herceptin como monoterapia o en combinación con paclitaxel en cáncer de mama metastásico. M77001: Docetaxel, con o sin Herceptin en cáncer de mama metastásico. BO16216: Anastrozol con o sin Herceptin en HER2 positivo y receptor hormonal positivo en cáncer de mama metastásico. BO16348: Herceptin como monoterapia siguiendo a la quimioterapia en cáncer de mama HER2 positivo. BO18255: Herceptin en combinación con fluoropirimidina y cisplatino frente a quimioterapia sola de primera línea de tratamiento en cáncer gástrico avanzado HER2 positivo. B31, N9831: Herceptin administrado de forma secuencial a la quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel. BCIRG 006: Herceptin administrado de forma secuencial a la quimioterapia adyuvante con doxorrubicina y ciclofosfamida, en combinación con docetaxel o Herceptin administrado en combinación con quimioterapia adyuvante que consiste en docetaxel y carboplatino. MO16432: Herceptin administrado simultáneamente en combinación con un régimen neoadyuvante de doxorrubicina más paclitaxel, paclitaxel y ciclofosfamida más metotrexato más 5-fluorouracilo, seguido de Herceptin como monoterapia adyuvante en el posoperatorio. Como Herceptin se utiliza habitualmente con otros agentes quimioterápicos y radioterapia, a menudo es difícil determinar la relación causal de un evento adverso por un medicamento en particular/radioterapia. Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales. Reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos:


Las siguientes reacciones adversas fueron comunicadas en los ensayos clínicos pivotales con una frecuencia ? 1/10 en cualquiera de los brazos de tratamiento (en BO16348 ? 1% en 1 año) y sin que ocurrieran diferencias significativas entre el brazo de Herceptin y el brazo comparador: letargia, hipoestesias, dolor en las extremidades, dolor bucofaríngeo, conjuntivitis, linfoedema, aumento de peso, toxicidad ungueal, dolor musculoesquelético, farangitis, bronquitis, molestia torácica, dolor epigástrico, gastritis, estomatitis, vértigo, sofocos, hipertensión, hipo, síndrome de mano-pie, dolor de pecho, onicorrexis, disnea de esfuerzo y disuria. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Inmunogenicidad: Fueron detectados anticuerpos humanos antitrastuzumab (ADA) en 1 de 903 pacientes que no tuvieron manifestaciones alérgicas. Disfunción cardíaca: En pacientes tratados con Herceptin se observaron signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S₃, o reducción de la fracción de eyección (véase Precauciones). Cáncer de Mama Metastásico (CMM): En función de los criterios aplicados para determinar la disfunción cardíaca, la incidencia en los ensayos pivotales metastásicos varió entre 9% y 12% en el subgrupo de Herceptin con paclitaxel, en comparación con el 1%-4% para el subgrupo de paclitaxel solo. La tasa para la monoterapia con Herceptin fue del 6%-9%. La mayor tasa de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que recibieron Herceptin concomitantemente con antraciclina/ciclofosfamida (27%), significativamente mayor que en el subgrupo que recibió antraciclina/ciclofosfamida sola (7%-10%). En un estudio prospectivo con monitoreo subsecuente de la función cardíaca, la incidencia de la insuficiencia cardíaca sintomática fue del 2,2% en los pacientes que recibieron Herceptin y docetaxel, en comparación con el 0% en pacientes tratados con docetaxel solo. La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el tratamiento estándar para insuficiencia cardíaca. Cáncer de Mama Precoz (CMP) (Tratamiento adyuvante): En tres ensayos clínicos pivotales de trastuzumab adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca grado 3/4 (insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar en pacientes que recibieron quimioterapia sola y en pacientes a los que se les administró Herceptin secuencialmente a un taxano (0,3%-0,4%). La tasa fue mayor en los pacientes a los que se les administró Herceptin simultáneamente con un taxano (2,0%). La tasa de eventos cardíacos a los 3 años en pacientes que recibieron AC ? P (doxorrubicina más ciclofosfamida seguida de paclitaxel) más H (trastuzumab) se estimó en 3,2%, en comparación con el 0,8% en pacientes tratados con AC ? P. No se observó un incremento en la incidencia acumulada de eventos cardíacos con el seguimiento posterior a los 5 años. Las tasas de eventos cardíacos sintomáticos o FEVI, a los 5,5 años, en los grupos de tratamiento fueron del 1,0% en el AC ? D (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguida de docetaxel), 2,3% en el AC ? DH (doxorrubicina más ciclofosfamida, seguida de docetaxel más trastuzumab) y de 1,1% en el DCarbH (docetaxel, carboplatino y trastuzumab). Las tasas de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (de grado 3 - 4), a los 5 años, en los grupos de tratamiento fueron del 0,6% en el grupo AC ? D, del 1,9% en el AC ? DH y del 0,4% en el DCarbH. El riesgo general de desarrollar eventos cardíacos sintomáticos, fue bajo y similar para los pacientes en los grupos AC ? D y DcarbH; con relación a ambos grupos, en el AC ? D y en el DcarbH, hubo un mayor riesgo de desarrollar un evento cardíaco sintomático en los pacientes del grupo AC ? DH, apreciable por un continuo incremento en la tasa acumulada de eventos cardíacos sintomáticos o FEVI, hasta el 2,3% en comparación con aproximadamente el 1% en los dos grupos de comparación (AC ? D y DCarbH). Cuando se administró Herceptin después de completar el tratamiento adyuvante con quimioterapia, se observó insuficiencia cardíaca (NYHA clase III - IV) en 0,6% de los pacientes en el grupo de un año. Después de una mediana de seguimiento de 3,6 años, la incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva severa y disfunción ventricular izquierda después de un año de tratamiento con Herceptin seguía siendo baja en el 0,8% y el 9,8%, respectivamente. Todos los casos de insuficiencia cardíaca sintomática severa, y 51 de las 60 disminuciones significativas confirmadas en FEVI, se produjeron en los pacientes tratados con Herceptin durante el período de tratamiento programado. La mayoría de los pacientes con disfunción cardíaca se recuperó dentro de los 6 meses. En una mediana de seguimiento de 3,6 años, la incidencia de la variable cardíaca se mantuvo baja. La asociación de Herceptin con la disfunción cardíaca predominantemente ocurre durante el tratamiento con Herceptin (en contraste con la asociación de antraciclina con la disfunción cardíaca que frecuentemente se manifiesta meses o años después del tratamiento inicial). Cáncer de Mama Precoz (CMP) (Tratamiento neoadyuvante-adyuvante): En general en el ensayo clínico, la incidencia de la disfunción cardíaca sintomática fue de hasta 1,7% en el grupo de Herceptin, cuando se administró Herceptin simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante con tres a cuatro ciclos de una antraciclina neoadyuvante (dosis acumulada de 180 mg/m2 de doxorrubicina o de 360 mg/m2 de epirrubicina). Cáncer gástrico metastásico (CGM): En el momento de la selección en el estudio BO18255, el valor medio de FEVI fue de 64% (intervalo 48%-90%) en el grupo tratado con fluoropirimidina/cisplatino (FP) y del 65% (intervalo 50%-86%) en el grupo tratado con Herceptin más fluoropirimidina/cisplatino (H+FP). La mayoría de las disminuciones de los eventos cardíacos sintomáticos (FEVI) señalados en el estudio BO18255 fueron asintomáticos, a excepción de un paciente del grupo tratado con Herceptin, cuya disminución de FEVI coincidió con insuficiencia cardíaca.





En general, no existieron diferencias significativas en la disfunción cardíaca entre el grupo de tratamiento y el grupo comparador.Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad: Las reacciones a la infusión y reacciones de hipersensibilidad tales como escalofríos y/o fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, brocoespasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria fueron observadas en todos los ensayos clínicos con trastuzumab (véase Precauciones). La tasa de reacciones a la infusión de todos los grados varió entre los estudios en función de la indicación, ya sea que trastuzumab se administró concomitantemente con quimioterapia o como monoterapia, y de la metodología de recopilación de datos. En cáncer de mama metastásico, la tasa de reacciones a la infusión varió desde 49% hasta 54% en el grupo tratado con trastuzumab en comparación con el 36% al 58% en el grupo comparador (que puede haber contenido otra quimioterapia). La tasa de reacciones severas a la infusión (grado 3 o superior) osciló entre el 5% y el 7% en el grupo tratado con trastuzumab en comparación con el 5% al 6% en el grupo comparador. En cáncer de mama precoz, la tasa de reacciones a la infusión osciló entre 18% y 54% en el grupo tratado con trastuzumab en comparación con el 6% al 50% en el grupo comparador (que puede haber contenido otra quimioterapia). La tasa de reacciones severas a la infusión (grado 3 o superior) varió desde el 0,5% hasta el 6% en el grupo tratado con trastuzumab en comparación con el 0,3% al 5% en el grupo comparador. Se han observado reacciones anafilácticas en casos aislados. Hematotoxicidad: Cáncer de Mama Metastásico (CMM) y Cáncer de Mama Precoz (CMP): Después de la administración de Herceptin como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico la toxicidad hematológica es poco frecuente. Se observaron casos de leucopenia, trombocitopenia y anemia (grado 3 de la OMS) en < 1% de los pacientes. No se observaron toxicidades de grado 4 de la OMS. Se produjo un incremento en la toxicidad hematológica grado 3 o 4 de la OMS en pacientes tratados con Herceptin en combinación con paclitaxel, en comparación con los pacientes que recibieron paclitaxel solo (34% frente al 21%). La toxicidad hematológica también aumentó en los pacientes que recibieron Herceptin y docetaxel, en comparación con docetaxel solo (32% neutropenia grado 3-4 frente al 22%, utilizando criterios CNI-CTC). La incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica también se incrementó en los pacientes tratados con Herceptin más docetaxel (23% frente al 17% de los pacientes tratados con docetaxel solo). En el estudio BO16348, el 0,4% de los pacientes tratados con Herceptin experimentaron un cambio en 3 o 4 grados (utilizando criterios NCI-CTC) respecto del valor basal, en comparación con el 0,6% en el grupo de observación. Cáncer gástrico metastásico (CGM): Las reacciones adversas de grado ? 3 más frecuentemente reportadas que ocurrieron con una tasa de incidencia de por lo menos 1% en el estudio de tratamiento, fueron clasificadas como Trastornos de la sangre y del sistema linfático, y se detallan a continuación:



El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa de grado ? 3 (NCL-CTCAE v 3.0) que ha sido clasificado dentro de los trastornos de la sangre y del sistema linfático fue del 38% en el grupo FP y del 40% en el grupo FP + H. En general, no se observaron diferencias significativas en hematoxicidad entre el grupo de tratamiento y el grupo comparador. Reacciones pulmonares: Rara vez ocurren reacciones adversas pulmonares graves con el uso de Herceptin y se han asociado a un desenlace de muerte. Entre estas se incluyen pero no se limitan: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (véase Precauciones). Los detalles de medidas para minimizar el riesgo de acuerdo con el Plan de Manejo de Riesgos de la Comunidad Europea se mencionan en Precauciones y advertencias. Toxicidad hepática y renal: Cáncer de Mama Metastásico (CMM) y Cáncer de Mama Precoz (CMP):Se observó toxicidad hepática (grado 3-4 de la OMS) en el 12% de los pacientes, después de la administración de Herceptin en monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico. La toxicidad en el hígado fue asociada con la progresión de la enfermedad en el 60% de estos pacientes. Se observó con menor frecuencia toxicidad hepática (grado 3 o 4 de la OMS) entre los pacientes que recibieron Herceptin y paclitaxel, que entre los pacientes que recibieron paclitaxel solo (7% en comparación con el 15%). No se registró toxicidad renal (grado 3 o 4 de la OMS). Cáncer gástrico metastásico (CGM): En el estudio BO18255 no se observaron diferencias significativas en la toxicidad hepática y renal entre los dos grupos de tratamiento. La toxicidad renal de grado ? 3 (NCI-CTCAE, v 3.0) no fue significativamente mayor en los pacientes tratados con Herceptin (3%), que en los tratados con F + P (2%). Las reacciones adversas de grado ? 3 (NCI-CTCAE, v 3.0) registradas como Trastornos hepatobiliares: hiperbilirrubinemia, fue el único evento adverso reportado y no fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron Herceptin (1%), que en los del grupo tratado con F + P ( < 1%). Diarrea: Cáncer de Mama Metastásico (CMM) y Cáncer de Mama Precoz (CMP): El 27% de los pacientes tratados con Herceptin como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico experimentó diarrea. También se ha observado un incremento en la incidencia de diarrea, principalmente de leve a moderada, en los pacientes que recibieron Herceptin en combinación con paclitaxel en comparación con los pacientes que recibieron paclitaxel solo. El 7% de los pacientes tratados con Herceptin en el estudio BO16348 tuvieron diarrea. Cáncer gástrico metastásico (CGM): En el estudio BO18255, 109 pacientes (37%) que participaron en el grupo de tratamiento con Herceptin en comparación con 80 pacientes (28%) del grupo comparador experimentaron diarrea de cualquier grado. El porcentaje de pacientes que experimentaron diarrea de grado ? 3 (NCI-CTCAE, v 3.0) fue del 4% en el grupo tratado con FP en comparación con el 9% en el grupo tratado con FP + H. Infecciones: En pacientes tratados con Herceptin se observó una mayor incidencia de las infecciones, principalmente las infecciones respiratorias superiores leves de importancia clínica menor, o infecciones de catéter. Experiencia poscomercialización:


Poscomercialización - Reacciones adversas históricamente reportadas: La siguiente Tabla indica las reacciones adversas que históricamente se reportaron en pacientes que recibieron Herceptin. Como no se encontraron evidencias de una asociación causal entre Herceptin y estos hallazgos, dichos eventos adversos no son considerados esperados con fines de información regulatoria.

La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de valoración (véase Farmacología - Propiedades, Propiedades farmacodinámicas). Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con Herceptin como adyuvante. Disfunción cardíaca: Consideraciones generales: Los pacientes tratados con Herceptin pueden estar en mayor riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] clase II - IV) o disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos han sido observados en pacientes tratados con Herceptin solo o en combinación con taxanos después de quimioterapia con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Dicha insuficiencia puede ser de moderada a grave y se ha asociado con mortalidad (véase Reacciones adversas). Además, se debe tener cuidado en el tratamiento de pacientes con mayor riesgo cardíaco (por ejemplo, hipertensión, antecedentes de enfermedad arterial coronaria, insuficiencia cardíaca, disfunción diastólica, edad avanzada). Todos los candidatos para el tratamiento con Herceptin, pero especialmente aquellos tratados previamente con antraciclinas y ciclofosfamida (AC), deben ser sometidos a examen cardíaco basal, incluyendo historial y examen físico, ECG, ecocardiograma o escáner TAC multislice (MUGA) o resonancia magnética nuclear. Se debe efectuar una cuidadosa evaluación beneficio-riesgo antes de decidir el tratamiento con Herceptin. La monitorización puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca, incluyendo signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Se debe repetir la evaluación cardiológica, como la realizada al inicio del estudio, cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del tratamiento, hasta 24 meses desde la última administración de Herceptin. Dado que la vida media de Herceptin es aproximadamente de 28-38 días, éste puede persistir en el torrente circulatorio hasta 27 semanas después de la finalización del tratamiento con Herceptin. Los pacientes que reciban antraciclinas después de la supresión de Herceptin, también pueden tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardíaca. Si fuera posible, el especialista debe evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 27 semanas después de suspender Herceptin. En caso que se empleen antraciclinas, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente. Los pacientes que después del cribado basal presenten eventos cardiovasculares deberían ser sometidos a una evaluación cardiológica más exhaustiva. La función cardíaca debe ser monitorizada en todos los pacientes durante el tratamiento (por ejemplo, cada 12 semanas). La monitorización puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. Los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca asintomática se pueden beneficiar al realizarles una monitorización más frecuente (por ejemplo, cada 6-8 semanas). Si los pacientes tienen una disminución continuada de la función ventricular izquierda, pero permanece asintomática, el especialista debe valorar la interrupción del tratamiento en caso que no se observe beneficio clínico con la terapia con Herceptin. Se debe tener precaución cuando se traten pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, antecedentes de hipertensión o enfermedad de las arterias coronarias documentados, y en cáncer de mama precoz (CMP) en aquellos pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) del 55% o menos. Si hay un descenso de 10 puntos en la fracción de eyección (FE) desde la línea base y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del 50%, el tratamiento debe ser suspendido y repetir la evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) después de aproximadamente 3 semanas. Si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) no ha mejorado o ha disminuido más, se debe considerar seriamente suspender el tratamiento con Herceptin, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con Herceptin, debe tratarse con los medicamentos habituales para estos casos. En pacientes que desarrollen insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, se debe considerar seriamente suspender el tratamiento con Herceptin a menos que los beneficios para un paciente en concreto superen a los riesgos. No se ha estudiado de forma prospectiva la seguridad después de continuar o reanudar el tratamiento con Herceptin en pacientes que presenten disfunción cardíaca. Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con Herceptin, debe tratarse con los medicamentos habituales para estos casos. En pacientes que desarrollen insuficiencia cardíaca clínicamente significativa, se debe considerar seriamente suspender el tratamiento con Herceptin a menos que los beneficios para un paciente en concreto superen a los riesgos. En los ensayos pivotales, la mayoría de los pacientes que presentaron insuficiencia cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento médico estándar. Este tratamiento incluyó diuréticos, glucósidos cardíacos, betabloqueantes y/o inhibidores de la enzima angiotensina convertidasa. La mayoría de los pacientes que presentaron síntomas cardíacos y una evidencia de beneficio clínico con el tratamiento con Herceptin, continuaron el tratamiento sin presentar reacciones clínicas cardíacas adicionales. Cáncer de Mama Metastásico (CMM): No se recomienda la administración de Herceptin y antraciclinas en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico. Los pacientes con cáncer de mama metastásico a los que previamente se les haya administrado antraciclinas, tienen también riesgo de presentar cardiotoxicidad al ser tratados con Herceptin, aunque este riesgo es menor que si se administra Herceptin y antraciclinas simultáneamente. Cáncer de Mama Precoz (CMP): En los pacientes con cáncer de mama precoz, se debe repetir una evaluación cardiológica, como la realizada al inicio, cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del tratamiento, hasta 24 meses desde la última administración. En los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclina se recomienda más seguimiento, y debe hacerse cada año hasta 5 años, desde la última administración, o más tiempo si se observa un descenso continuo de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Fueron excluídos de los ensayos clínicos de cáncer de mama adyuvante con Herceptin, los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, los que requieran medicación para angina de pecho, con antecedentes y/o que presenten insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA, II - IV), con otras cardiomiopatías, los que requieran medicación para arritmias cardíacas, con enfermedad valvular clínicamente significativa, con hipertensión poco controlada (hipertensión controlada por medicación opcional), y con derrame pericárdico hemodinámicamente estable. Tratamiento adyuvante: No se debe administrar Herceptin y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento adyuvante. En los pacientes con cáncer de mama precoz se observó un aumento en la incidencia de eventos cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando se administró Herceptin después de la quimioterapia con antraciclina en comparación con la administración de un régimen sin antraciclinas de docetaxel y carboplatino. Este aumento en la incidencia de eventos cardíacos fue más marcado cuando Herceptin se administró simultáneamente con taxanos, que cuando se administró de forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos se produjeron en los primeros 18 meses. En uno de los tres estudios pivotales realizados, con una mediana de seguimiento disponible de 5,5 años (BCIRG 006), se observó un aumento continuo de la tasa acumulada de eventos cardíacos sintomáticos o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), en los pacientes a los que se les administró Herceptin simultáneamente con un taxano, después del tratamiento con antraciclinas