TAXOL®

4073 | Laboratorio BRISTOL-M.S.

Descripción

Principio Activo: paclitaxel,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Composición

Cada frasco ampolla contiene: 30 mg/5 ml:Paclitaxel 30 mg. Excipientes: Aceite de ricino polioxietilado purificado 2,635 g, Etanol 1,95 g. 100 mg/16,7 ml: Paclitaxel 100 mg. Excipientes: Aceite de ricino polioxietilado purificado 8,801 g, Etanol 6,513 g. 300 mg/50 ml: Paclitaxel 300 mg. Excipientes: Aceite de ricino polioxietilado purificado 26,35 g, Etanol 19,8g. Taxol® 30 mg/5 ml contiene 39 % p/v de alcohol etílico/etanol. Taxol® 100 mg / 16,7 ml contiene 39 % p/v de alcohol etílico/etanol. Taxol® 300 mg / 50 ml contiene 39,6 % p/v de alcohol etílico/etanol.

Indicaciones

TAXOL® está indicado como terapia de primera línea y subsiguiente en el tratamiento de carcinoma avanzado de ovario. Como terapia de primera línea, se indica el tratamiento de TAXOL® en combinación con cisplatino. TAXOL® está indicado para el tratamiento adyuvante de cáncer de mama nódulo positivo administrado en forma secuencial con quimioterapia estándar con doxorrubicina combinada. En el estudio clínico, hubo un efecto favorable global sobre la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en la población total de pacientes con tumores receptores positivos y receptores negativos, pero el beneficio se demostró específicamente a partir de los datos disponibles (seguimiento medio: 30 meses) en los pacientes con tumores receptores de estrógeno y progesterona negativos. (Ver Farmacología: Carcinoma mamario). TAXOL® está indicado para el tratamiento del cáncer mamario en los casos en que hubiera fracasado la quimioterapia combinada para la enfermedad metastásica o recidiva dentro de los 6 meses de la terapia adyuvante. El tratamiento previo debe haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada. TAXOL®, combinado con cisplatino, está indicado como primera línea de tratamiento del cáncer pulmonar de células no pequeñas en pacientes no aptos para ser sometidos a cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia. TAXOL® está indicado como segunda línea de tratamiento del sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA.

Dosificación

Nota: No se recomienda el contacto del concentrado sin diluir con equipos o dispositivos plastificados con cloruro de polivinilo (PVC) empleados para preparar las soluciones para infusión. A fin de minimizar la exposición del paciente al plastificante DEHP [di-(2-etilexil)ftalato] que puede filtrarse de las bolsas o sets para infusión de PVC, las soluciones de TAXOL® diluido deben conservarse preferentemente en frascos (de vidrio, polipropileno) o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse a través de sets de administración recubiertos con polietileno. Todos los pacientes deben ser medicados antes de la administración de TAXOL® a fin de prevenir las reacciones de hipersensibilidad severa. La medicación previa puede consistir en dexametasona 20 mg por vía oral administrada aproximadamente 12 y 6 horas antes de la administración de TAXOL®, difenhidramina (o un equivalente) 50 mg por vía IV 30 a 60 minutos antes de la administración de TAXOL® y cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) por vía IV 30 a 60 minutos antes de la administración de TAXOL®. Para las pacientes con carcinoma de ovario se recomiendan los siguientes regímenes (Ver Farmacología: Carcinoma de ovario): 1) En las pacientes con carcinoma de ovario no tratadas previamente se recomienda administrar uno de los siguientes regímenes cada 3 semanas. Al elegir el régimen adecuado se deben evaluar las diferentes toxicidades. (Ver Tabla 12: Reacciones Adversas: Experiencias adversas específicas de la enfermedad) a. TAXOL® 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas seguido de cisplatino 75 mg/m2; o b. TAXOL® 135 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 24 horas seguido de cisplatino 75 mg/m2. 2) En las pacientes con carcinoma de ovario previamente tratadas con quimioterapia se han utilizado diferentes dosis y regímenes de TAXOL®; no obstante, aún no se conoce con certeza cuál es el régimen óptimo. El régimen recomendado es TAXOL® 135 mg/m2 o 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. En las pacientes con carcinoma mamario se recomiendan los siguientes regímenes. (ver Farmacología: Carcinoma mamario) 1) Para el tratamiento adyuvante de cáncer de mama nódulo positivo, el régimen recomendado es TAXOL® 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas durante 4 ciclos de tratamiento administrados secuencialmente con quimioterapia combinada que contenga doxorrubicina. En el estudio clínico se utilizaron 4 ciclos de doxorrubicina y ciclofosfamida. (Ver Farmacología: Carcinoma mamario) 2) En caso de fracaso de la quimioterapia inicial para la enfermedad metastásica o recaída dentro de los 6 meses de la quimioterapia adyuvante, un régimen de TAXOL® 175 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas demostró ser efectivo. Para los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas el régimen recomendado consiste en administrar TAXOL® 135 mg/m2 por vía intravenosa durante 24 horas seguido de cisplatino 75 mg/m2, cada 3 semanas. Para los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA se recomienda administrar TAXOL® 135 mg/m2 por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas o TAXOL® 100 mg/m2por vía intravenosa durante 3 horas cada 2 semanas (intensidad de la dosis 45-50 mg/m2/semana). En dos estudios clínicos en los que se evaluaron estos regímenes (ver Farmacología: Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA) el primer régimen (135 mg/m2 cada 3 semanas) resultó ser más tóxico que el segundo. Además, todos los pacientes con bajo nivel de desempeño fueron tratados con el segundo régimen (100 mg/m2 cada 2 semanas). Teniendo en cuenta la inmunosupresión de los pacientes con enfermedad por HIV avanzada, se recomienda efectuar las siguientes modificaciones en esta población de pacientes: 1) Reducir la dosis de dexametasona, una de las tres drogas utilizadas como medicación previa, a 10 mg por vía oral (en lugar de 20 mg por vía oral). 2) Iniciar o repetir el tratamiento con TAXOL® sólo si el recuento de neutrófilos asciende a 1000 células/mm3 como mínimo. 3) Reducir la dosis de los posteriores ciclos de TAXOL® en un 20% en los pacientes que experimenten neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más), 4) Iniciar la administración concomitante de factor de crecimiento hematopoyético (G-CSF), según indicación clínica. En el tratamiento de pacientes con tumores sólidos (ovario, mama y CPCNP) no se deben repetir los ciclos de TAXOL® hasta tanto el recuento de neutrófilos y el recuento de plaquetas alcancen 1500 células/mm3 y 100.000 células/mm3 como mínimo, respectivamente. TAXOL® no debe ser administrado a pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA si el recuento de neutrófilos en condición basal o en algún momento posterior es inferior a 1000 células/mm3. En los pacientes que experimenten neutropenia severa (neutrófilos < 500 células/mm3 durante una semana o más) o neuropatía periférica severa durante el tratamiento con TAXOL® se deberá reducir la dosis de los ciclos posteriores en un 20%. La incidencia de neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia aumentan con la dosis. Insuficiencia hepática:Los pacientes con insuficiencia hepática pueden presentar un mayor riesgo de padecer toxicidades, principalmente mielosupresión grado III - IV (ver Farmacología). Se recomienda realizar un ajuste de dosis según las recomendaciones de la siguiente tabla tanto para las infusiones de 3 hs como para las de 24 hs de duración. Los pacientes deberán ser monitoreados de cerca por el desarrollo de mielosupresión profunda.

Preparación y precauciones durante la administración: Se deberán considerar los procedimientos para la manipulación y el desecho adecuados de drogas oncológicas. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica, siempre se deben utilizar guantes impermeables cuando se manipulan viales que contienen TAXOL Inyectable. En caso de que la solución de TAXOL® entre en contacto con la piel, se deberá lavar de inmediato la zona con abundante agua y jabón. Se han informado casos de hormigueos, enrojecimiento y ardor después de la exposición tópica al producto. En caso de que TAXOL® entrara en contacto con las membranas mucosas, se deberá aplicar abundante agua sobre las mismas. Se han informado casos de disnea, dolor de pecho, ardor de ojos, dolor de garganta y náuseas como consecuencia de la inhalación del producto. Dada la posibilidad de extravasación, se recomienda monitorear el sitio de inyección para determinar toda posible infiltración durante la administración de la droga. (Ver Precauciones: Reacciones en el sitio de inyección.) Preparación para la administración por vía intravenosa: TAXOL® inyectable debe diluirse antes de la infusión con cloruro de sodio USP para inyección al 0,9%, dextrosa USP para inyección al 5%, dextrosa al 5% y cloruro de sodio para inyección al 0,9% o dextrosa al 5% en inyección de Ringer para obtener una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml. Las soluciones se mantienen física y químicamente estables durante un máximo de 27 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25° C) y en condiciones de iluminación ambiental. Los productos para administración parenteral deben ser visualmente inspeccionados para determinar la presencia de partículas y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el envase lo permitan. Una vez preparadas, las soluciones pueden presentar un aspecto turbio atribuible al vehículo de la formulación. No se ha observado una pérdida de potencia significante después de la administración simulada de solución a través de un tubo para administración IV que contenía un filtro (0,22 micrones) en línea. Los datos obtenidos acerca de la presencia del plastificante extraíble DEHP [di-(2-etilexil)ftalato] indican que los niveles aumentan con el tiempo y la concentración cuando la dilución se prepara en envases de PVC. En consecuencia, no se recomienda el uso de envases y sets de administración plastificados con PVC. Las soluciones de TAXOL® deben prepararse y conservarse en envases de vidrio, polipropileno o poliolefina. Se deben utilizar sets de administración que no contengan PVC, tales como los recubiertos con polietileno. TAXOL® debe administrarse a través de un filtro en línea con una membrana microporosa no mayor a 0,22 micrones. El uso de dispositivos de filtrado que incorporan tubos cortos de entrada y salida recubiertos con PVC no provocan una filtración significativa de DEPH. No se debe utilizar dispositivos con púas con los frascos de TAXOL® ya que pueden provocar que el tapón colapse con la consiguiente pérdida de integridad de la esterilidad de la solución de TAXOL®. Estabilidad: Los frascos de TAXOL® inyectable que no hubieran sido abiertos se mantienen estables hasta la fecha indicada en el envase cuando se almacenan entre 20° - 25°C en su envase original. Ni el congelamiento ni la refrigeración del producto afectan su estabilidad. En condiciones de refrigeración, los componentes de TAXOL® pueden precipitar pero vuelven a disolverse una vez que alcancen la temperatura ambiente con mínima o ninguna agitación. Estas circunstancias no afectan la calidad del producto. Si la solución continúa presentando un aspecto turbio o si se observa la presencia de un precipitado insoluble, se deberá descartar el frasco. Las soluciones para infusión preparadas de la manera recomendada se mantienen estables a temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) y en condiciones de iluminación ambiental hasta 27 horas.

Contraindicaciones

TAXOL® está contraindicado en pacientes que hubieran experimentado reacciones de hipersensibilidad a TAXOL® o a otros componentes de la fórmula por ej: aceite de ricino polioxietilado. TAXOL® no debe administrarse a pacientes con tumores sólidos que tengan un recuento basal de neutrófilos de < 1500 células/mm3 o a pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA con un recuento basal de neutrófilos de < 1000 células/mm3.

Reacciones Adversas

Análisis combinado de experiencias adversas observadas en los estudios de TAXOL® como único agente. Los datos de la siguiente tabla se basan en la experiencia de 812 pacientes (493 con carcinoma de ovario y 319 con carcinoma mamario) que participaron en 10 estudios en los cuales recibieron TAXOL® como único agente. 275 pacientes fueron tratados en 8 estudios de Fase 2 con dosis de TAXOL® de 135 a 300 mg/m2 administradas durante 24 horas (en 4 de estos estudios se administró G-CSF como soporte hematopoyético). 301 pacientes fueron tratados en el estudio randomizado de Fase 3 sobre carcinoma de ovario en el cual se compararon 2 dosis (135 o 175 mg/m2) y 2 regímenes (3 o 24 horas). 236 pacientes con carcinoma mamario recibieron TAXOL® (135 o 175 mg/m2) administrado durante 3 horas en un estudio controlado.

La edad no influyó en ninguna de las toxicidades observadas. Experiencias adversas específicas de la enfermedad: Ovario, primera línea de tratamiento en combinación: Para las 1084 pacientes evaluables respecto de la seguridad en los estudios de Fase 3 sobre primera línea de tratamiento combinado para el carcinoma de ovario, en la Tabla 12 se observa la incidencia de los eventos adversos importantes. En ambos estudios los análisis de seguridad se basaron en todos los ciclos de tratamiento (seis ciclos para el estudio GOG-111 y hasta nueve ciclos para el estudio de Intergroup).

Ovario, segunda línea de tratamiento:Para las 403 pacientes que recibieron TAXOL® como único agente en el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario en la siguiente Tabla se observa la incidencia de los eventos adversos importantes.

La mielosupresión estuvo relacionada con la dosis y con el régimen; los efectos del régimen fueron más marcados. Fue raro el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad graves (RHS): 1% de los pacientes y 0,2% de los ciclos de tratamiento en general. No se observaron efectos aparentes de la dosis o del régimen sobre las RHS. La neuropatía periférica estuvo claramente relacionada con la dosis, pero el régimen no pareció afectar la incidencia. Tratamiento adyuvante de cáncer mamario:En la siguiente Tabla se observa la incidencia de eventos adversos importantes observados en el estudio de Fase 3 de tratamiento adyuvante del carcinoma mamario en el cual participaron 3121 pacientes (población total) evaluables en función de la seguridad como también un grupo de 325 pacientes (población inicial) que, según el protocolo de estudio, fueron monitoreadas con mayor intensidad que el resto de las pacientes.

La incidencia de un evento adverso en la población total probablemente represente una estimación menor a la incidencia real dado que los datos de seguridad fueron recogidos en forma diferente en función de la cohorte de inscripción en el estudio. Sin embargo, como los datos de seguridad se recogieron en forma coherente en todos los regímenes, la seguridad del agregado secuencial de TAXOL® (paclitaxel) después del tratamiento con AC puede ser comparada con el tratamiento con AC como única droga. En comparación con los pacientes que sólo recibieron AC, los pacientes que recibieron AC seguido de TAXOL® experimentaron una mayor toxicidad neurosensorial de Grado III/IV, mayor mialgia/artralgia de Grado III/IV, mayor dolor neurológico de Grado III/IV (5% contra 1%), mayores síntomas de tipo gripal de Grado III/IV (5% contra 3%) y mayor hiperglucemia de Grado III/IV (3% contra 1%). Durante los cuatro ciclos adicionales de tratamiento con TAXOL® se atribuyeron dos muertes (0,1%) al tratamiento. Durante el tratamiento con TAXOL® se informó neutropenia de Grado IV en el 15% de los pacientes, toxicidad neurosensorial de Grado II/III en el 15%, mialgias de Grado II/III en el 23% y alopecia en el 46% de los pacientes. Las incidencias de toxicidad hematológica grave, infección, mucositis y eventos cardiovasculares aumentaron a medida que aumentaron las dosis de doxorrubicina. Cáncer mamario después del fracaso de la quimioterapia inicial:En la siguiente Tabla se observa la incidencia de eventos adversos de importancia por brazo de tratamiento (en ambos brazos se administró en forma de infusión de 3 horas de duración) informados en el Estudio de Fase 3 de carcinoma mamario en el cual 458 pacientes recibieron TAXOL® como único agente.

La mielosupresión y la neuropatía periférica estuvieron relacionadas con la dosis. Hubo una reacción de hipersensibilidad grave (RHS) con la dosis de 135 mg/m2. Primera línea de tratamiento del CPCNP en combinación:En el estudio realizado por el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), los pacientes fueron randomizados para recibir TAXOL® (T) 135 mg/m2 en forma de infusión de 24 horas de duración en combinación con cisplatino (c) 75 mg/m2, TAXOL (T) 250 mg/m2 en forma de infusión de 24 horas de duración en combinación con cisplatino (c) 75 mg/m2 con G-CSF como soporte, o bien cisplatino (c) 75 mg/m2 el día 1, seguido de etopósido (VP) 100 mg/m2 los días 1, 2 y 3 (control). En la siguiente tabla se observa la incidencia de eventos adversos importantes.

La toxicidad generalmente fue más grave en el brazo de tratamiento correspondiente a la dosis más elevada de TAXOL® (T250/c75) que en el correspondiente a la dosis más baja de TAXOL® (T135/c75). Comparado con el brazo tratado con cisplatino/etopósido, los pacientes que recibieron la dosis más baja de TAXOL® experimentaron más artralgia/mialgia de todos los grados y neutropenia más grave. En este estudio no se informó la incidencia de neutropenia febril. Sarcoma de Kaposi:En la siguiente tabla se observa la frecuencia de eventos adversos de importancia registrados en los 85 pacientes con SK tratados con dos regímenes diferentes de TAXOL® como único agente.

Según se demuestra en esta tabla, la toxicidad fue más pronunciada en el estudio en el que se utilizó una dosis de TAXOL® de 135 mg/m2 cada 3 semanas que en el estudio en el que se utilizó una dosis de TAXOL® de 100 mg/m2 cada 2 semanas. En especial, la neutropenia grave (76% contra 35%), la neutropenia febril (55% contra 9%) y las infecciones oportunistas (76% contra 54%) fueron más comunes con la dosis y el régimen indicados en primer término. Se debe tener en cuenta la diferencia entre ambos estudios respecto al aumento de la dosis y al uso de factores de crecimiento hematopoyético descriptos anteriormente (Ver Farmacología: Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA). Obsérvese también que sólo el 26% de los 85 pacientes de estos estudios recibió tratamiento concomitante con inhibidores de la proteasa, cuyo efecto sobre el metabolismo de paclitaxel aún no ha sido estudiado. Eventos adversos por sistema corporal: A menos que se indique lo contrario, la siguiente información se refiere a la base de datos sobre seguridad general de 812 pacientes con tumores sólidos tratados con TAXOL® como único agente en estudios clínicos. También se describen las toxicidades que se presentaron como más severas o con mayor frecuencia en pacientes no tratados anteriormente que padecían carcinoma de ovario o CPNPC que recibieron TAXOL® en combinación con cisplatino o en pacientes con cáncer mamario que recibieron TAXOL® después de doxorrubicina/ciclofosfamida en forma adyuvante y que se produjeron con una diferencia clínicamente significativa en estas poblaciones. La frecuencia y la severidad de los eventos adversos importantes registradas en los estudios de Fase 3 sobre carcinoma de ovario, carcinoma de mama, CPNPC y en los estudios de Fase 2 sobre sarcoma de Kaposi se presentan en forma de tabla por grupo de tratamiento. Además, se han informado raros casos durante la experiencia posterior a la comercialización o de otros estudios clínicos. La frecuencia y la severidad de los eventos adversos generalmente fueron similares entre los pacientes que recibieron TAXOL® para el tratamiento del carcinoma de ovario, mama o pulmón o para el sarcoma de Kaposi, pero los pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA pueden tener toxicidad hematológica más severa y frecuente, infecciones (incluyendo infecciones oportunistas, ver TABLA 17) y neutropenia febril. Estos pacientes requieren una menor intensidad de dosis y atención de soporte. (Ver Farmacología: Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA). Se describen las toxicidades que se sólo se registraron en la población con sarcoma de Kaposi, que fueron de mayor gravedad en esta población o que se registraron con una diferencia de significación clínica en este grupo de pacientes. Las pruebas de función hepática y toxicidad renal tienen una incidencia más elevada en pacientes con SK comparado con pacientes con tumores sólidos. Hematológicas:La supresión de la médula ósea fue la principal toxicidad limitante de la dosis de TAXOL®. La neutropenia, la principal toxicidad hematológica, fue dependiente de la dosis y del régimen, y en general se revirtió rápidamente. Entre las pacientes tratadas en el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario mediante la administración de infusiones de 3 horas de duración, el recuento de neutrófilos se redujo a menos de 500 células/mm3 en el 14% de las pacientes tratadas con una dosis de 135 mg/m2 comparadas con en el 27% con una dosis de 175 mg/m2 (p=0.05). En el mismo estudio, la neutropenia severa ( < 500 células/mm3) fue más frecuente con el régimen de infusión de 24 horas de duración que con el de 3 horas; la duración de la infusión tuvo un mayor impacto sobre la mielosupresión que la dosis. La neutropenia no pareció aumentar con la exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o más severa en los pacientes previamente tratados con radiación. En el estudio en el cual se trató con TAXOL® a las pacientes con carcinoma de ovario con 135 mg/m2 en 24 horas en combinación con cisplatino versus ciclofosfamida más cisplatino (brazo de control), la incidencia de neutropenia de Grado IV y de neutropenia febril fue significativamente mayor en el brazo tratado con TAXOL® más cisplatino que en el brazo de control. Hubo un 81% de casos de neutropenia Grado IV el brazo tratado con TAXOL® más cisplatino y un 58% de casos en el brazo tratado con ciclofosfamida más cisplatino mientras que los casos de neutropenia febril fueron del 15% y del 4%, respectivamente. En el brazo tratado con TAXOL® -cisplatino, hubo 35/1074 (3%) ciclos de tratamiento con fiebre en los que se informó neutropenia de Grado IV en algún momento del ciclo de tratamiento. Cuando se administró TAXOL® seguido de cisplatino a pacientes con CPCNP avanzado en el estudio ECOG, la incidencia de neutropenia Grado IV fue del 74% (TAXOL® 135 mg/m2/infusión de 24 horas, seguido de cisplatino) y del 65% (TAXOL® 250 mg/m2/infusión de 24 horas seguido de cisplatino y G-SCF), comparada con un 55% entre los pacientes que recibieron cisplatino/etopósido. La fiebre fue frecuente (12% de todos los ciclos de tratamiento). Se registraron episodios infecciosos en el 30% de todos los pacientes y en el 9% de todos los ciclos de tratamiento; estos episodios fueron fatales en el 1% de todos los pacientes e incluyeron casos de sepsis, neumonía y peritonitis. En el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del cáncer de ovario se informaron episodios infecciosos en el 20% y en el 26% de las pacientes tratadas con una dosis de 135 mg/m2 o 175/m2 en forma de infusión de 3 horas de duración, respectivamente. Las complicaciones infecciosas más comúnmente informadas fueron infecciones del tracto urinario e infecciones del tracto respiratorio superior. En la población de pacientes inmunosuprimidos con enfermedad avanzada por HIV y sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA de bajo riesgo, el 61% de los pacientes informó al menos una infección oportunista (ver Farmacología: Sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA) Se recomienda una terapia de soporte, por ejemplo con G-CSF, en los pacientes que hubieran experimentado neutropenia severa. (Ver Dosificación) Se ha reportado trombocitopenia. El veinte por ciento de los pacientes experimentaron una disminución en el recuento de plaquetas por debajo de las 100.000 células/mm3 por lo menos una vez durante el tratamiento; el 7% tuvo un recuento de plaquetas de < 50.000 células/mm3 al momento del peor nadir. Se informaron episodios de hemorragia en el 4% de todos los ciclos de tratamiento y en un 14% de todos los pacientes pero la mayoría de los episodios de hemorragia fueron localizados y la frecuencia de estos eventos no tenía relación con la dosis y régimen de TAXOL®. En la Fase 3 sobre la segunda línea de tratamiento ovárico, los episodios de hemorragia fueron informados en el 10% de las pacientes; ninguna paciente tratada con una infusión de 3 horas de duración recibió transfusión de plaquetas. En el estudio adyuvante de carcinoma de mama, la incidencia de trombocitopenia grave y transfusiones de plaquetas aumentó con dosis más altas de doxorrubicina. Se observó anemia (Hb < 11 g/dl) en el 78% de los pacientes y fue grave (Hb < 8 g/dl) en el 16% de los casos. No se observó una relación consistente entre la dosis o el régimen y la frecuencia de la anemia. Entre los pacientes con niveles basales normales de hemoglobina, el 69% se tornó anémico durante el estudio pero sólo el 7% tuvo anemia grave. Fue necesario hacer transfusiones de glóbulos rojos en el 25% de los pacientes y en el 12% de los pacientes con niveles basales normales de hemoglobina. Reacciones de hipersensibilidad (RHS):En los ensayos clínicos, todos los pacientes recibieron medicación previa antes del tratamiento con TAXOL® (Ver Advertencias y Precauciones: Reacciones de hipersensibilidad). La frecuencia y la severidad de las RHS no se vieron afectadas por la dosis o por el régimen de administración de TAXOL®. En el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario, la infusión de 3 horas de duración no estuvo asociada a un mayor aumento de las RHS respecto de la infusión de 24 horas de duración. Se observaron reacciones de hipersensibilidad en el 20% de todos los ciclos de tratamiento y en el 41% de todos los pacientes. Estas reacciones fueron severas en menos del 2% de los pacientes y en el 1% de los ciclos de tratamiento. No se observaron reacciones severas después del ciclo 3 y los síntomas severos generalmente se produjeron durante la primera hora de la infusión de TAXOL® Los síntomas más comúnmente observados durante estas reacciones severas fueron disnea, acaloramiento, dolor de pecho y taquicardia. También se observó dolor abdominal, dolor en las extremidades, diaforesis e hipertensión. Las reacciones de hipersensibilidad menores fueron principalmente acaloramiento (28%), rash (12%), hipotensión (4%), disnea (2%), taquicardia (2%) e hipertensión (1%). La frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad se mantuvo relativamente estable durante todo el período de tratamiento. Se han reportado casos de escalofríos, shock y dolor de espalda asociados con reacciones de hipersensibilidad. Cardiovasculares:Se produjo hipotensión durante las 3 primeras horas de infusión en el 12% de todos los pacientes y en el 3% de todos los ciclos de tratamiento administrados. Se observó bradicardia durante las 3 primeras horas de infusión en el 3% de todos los pacientes y en el 1% de todos los ciclos de tratamiento. En el estudio de Fase 3 sobre segunda línea de tratamiento del carcinoma de ovario, ni la dosis ni el régimen tuvieron efecto alguno sobre la frecuencia de hipotensión y bradicardia. Estos cambios en los signos vitales casi nunca provocaron síntomas y no requirieron tratamiento específico ni suspender el tratamiento. La frecuencia de hipotensión y bradicardia no se vio influenciada por el tratamiento previo con antraciclinas. Se registraron eventos cardiovasculares significativos posiblemente relacionados con el tratamiento con TAXOL® como único agente en aproximadamente el 1% de todos los pacientes. Estos eventos incluyeron casos de síncope, anomalías del ritmo, hipertensión y trombosis venosa. Uno de los pacientes con síncope tratado con 175 mg/m2 de TAXOL® en forma de infusión de 24 horas de duración tuvo hipotensión progresiva y murió. Entre las arritmias se incluyeron taquicardia ventricular asintomática, bigeminia y bloqueo AV completo que requirió la colocación de un marcapasos. Entre los pacientes con CPCNP tratados con TAXOL® en combinación con cisplatino en el estudio de Fase 3, se observaron eventos cardiovasculares de significación en el 12-13%. Este aparente aumento de los eventos cardiovasculares posiblemente se deba a un aumento de los factores de riesgo cardiovascular que tienen los pacientes con cáncer de pulmón. Las anormalidades electrocardiográficas (ECG) fueron comunes en condición basal. Las anormalidades electrocardiográficas durante el estudio generalmente no provocaron síntomas, no fueron limitantes de la dosis y no requirieron intervención. Se observaron anormalidades electrocardiográficas en el 23% de todos los pacientes. Entre los pacientes que tenían un ECG normal antes de ingresar al estudio, el 14% tuvo un trazado anormal durante el estudio. Las modificaciones electrocardiográficas más frecuentemente informadas fueron anormalidades de repolarización no específicas, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal y latidos prematuros. Entre los pacientes con ECG normal en condición basal, el tratamiento previo con antraciclinas no afectó la frecuencia de las anormalidades ECG. Se han informado casos de infarto de miocardio. Típicamente se han informado casos de insuficiencia cardíaca congestiva, incluyendo disfunción cardíaca y reducción de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo o falla ventricular, en pacientes que habían recibido otro tipo de quimioterapia, especialmente con antraciclinas. (Ver Precauciones: Interacciones medicamentosas.) Se recibieron informes de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular. Respiratorias:Se han recibido informes de neumonía intersticial, fibrosis pulmonar y embolia pulmonar. Se ha reportado neumonitis por radiación en pacientes concurrentemente sometidos a radioterapia. Se han recibido informes de derrame pleural e insuficiencia respiratoria. Neurológicas:La evaluación de la toxicidad neurológica se realizó de manera diferente en los estudios, según surge de los datos informados en cada estudio en particular (ver Tablas 11-17). Además, la frecuencia y la gravedad de las manifestaciones neurológicas estuvieron influenciadas por el tratamiento previo y/o concomitante con agentes neurotóxicos. En general, la frecuencia y la gravedad de las manifestaciones neurológicas fueron dependientes de la dosis en los pacientes que recibieron TAXOL® como único agente. Se observó neuropatía periférica en el 60% de todos los pacientes (3% grave) y en el 52% (2% grave) de los pacientes que no tenían neuropatía preexistente. La frecuencia de neuropatía periférica aumentó con la acumulación de dosis. La parestesia se desarrolla comúnmente como hiperestesia. Se observaron síntomas neurológicos en el 27% de los pacientes después del primer ciclo de tratamiento y en el 34-51% de los pacientes entre el 2° y el 10° ciclo de tratamiento. La neuropatía periférica fue la causa de interrupción del tratamiento con TAXOL® en el 1% de todos los pacientes. Los síntomas sensoriales normalmente mejoraron o se resolvieron al cabo de algunos meses de la interrupción del tratamiento con TAXOL®. Las neuropatías preexistentes como consecuencia de tratamientos previos no son una contraindicación para el tratamiento con TAXOL®. En el estudio Intergroup sobre primera línea de tratamiento del carcinoma de ovario (ver Tabla 12), la neurotoxicidad incluyó casos de eventos neuromotores y neurosensoriales. El régimen de TAXOL® 175 mg/m2 administrado en forma de infusión de 3 horas de duración más cisplatino 75 mg/m2 produjo una mayor incidencia y una mayor gravedad de la neurotoxicidad que el régimen de ciclofosfamida y cisplatino, 87% (21% grave) contra 52% (2% grave), respectivamente. No puede determinarse con precisión la duración de la neurotoxicidad de grado III o IV registrada en el estudio Intergroup ya que no se recogieron las fechas de resolución de los eventos adversos en los formularios de informe de casos de este estudio y sólo se contaba con documentación de seguimiento completa sobre una minoría de pacientes. En el estudio GOG sobre primera línea de tratamiento del carcinoma de ovario se informó la neurotoxicidad en función de la neuropatía periférica. El régimen de TAXOL® 135 mg/m2 administrado en forma de infusión de 24 horas de duración más cisplatino 75 mg/m2 produjo una incidencia de neurotoxicidad similar a la del régimen de ciclofosfamida más cisplatino, 25% (3% grave) y 20% (0% grave), respectivamente. La comparación de la neurotoxicidad entre los estudios Intergroup y GOG sugiere que cuando se administra TAXOL® en combinación con cisplatino 75 mg/m2, la incidencia de neurotoxicidad grave es más común con la dosis de 175 mg/m2 de TAXOL® administrada en infusión de 3 horas de duración (2

Indicado para el tratamiento de:

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