TRISENOX®

Principio Activo: arsénico trióxido,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada ampolla de 10 mg, contiene: Trióxido de arsénico 10 mg; Hidróxido de sodio 12 mg; Hidróxido de sodio 1,0 M c.s.p. pH 8,0;. Acido clorhídrico 1,0 M c.s.p. pH 8,0; Agua para inyectables c.s.p. 10,0 ml.

Ampollas de 10 mg / 10 ml en envases de 10 ampollas.

TRISENOX se encuentra indicado para la inducción de la remisión y consolidación de los pacientes adultos con leucemia promielocítica aguda refractaria/recidivante (APL), caracterizada por la presencia de t (15;17) translocación y/o la presencia del gen alfa (PML / RAR -alpha) Leucemia Promielocítica/Receptor de Ácido Retinoico. El tratamiento anterior debe haber incluido un retinoide y quimioterapia. La tasa de respuesta de otros subtipos de leucemia mielógena aguda al TRISENOX todavía no ha sido examinada.

TRISENOX debe ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de las leucemias agudas. Se recomienda la misma dosis para niños, adultos y ancianos. Esquema de Tratamiento de Inducción: TRISENOX debe ser administrado por vía endovenosa a una dosis fija de 0.15 mg/kg/día administrada diariamente hasta que se logre la remisión de la médula ósea (menos del 5% de blastos presente en la médula ósea celular sin evidencia de células leucémicas). Si no existiera una remisión en la médula ósea alrededor del día número 50, se debe discontinuar la dosis. Las dosis deben ser administradas por un médico experimentado en el manejo de leucemias agudas siempre y cuando se cumpla con el monitoreo especial descripto en precauciones. Cronograma de Consolidación:El tratamiento de consolidación debe comenzar a las 3 o 4 semanas luego de finalizada la terapia de inducción. TRISENOX debe administrarse por vía endovenosa a una dosis de 0,15 mg/kg/día para 25 dosis durante 5 días a la semana, seguida de 2 días de interrupción, repetida durante 5 semanas. Las dosis deben ser administradas por un médico experimentado en el manejo de leucemias agudas siempre y cuando se cumpla con el monitoreo especial descripto en precauciones. Método de Administración:TRISENOX debe administrarse vía endovenosa alrededor de 1 o 2 horas. La duración de la infusión puede extenderse hasta 4 horas si se observan reacciones vasomotoras. No se requiere de un catéter venoso central. Los pacientes deben internarse al comienzo del tratamiento debido a los síntomas de la enfermedad y para asegurar un monitoreo adecuado. Vida útil: 3 años. Luego de la dilución con soluciones intravenosas, TRISENOX es químicamente y físicamente estable durante por lo menos 24 horas a 15-30°C y 48 horas a 2-8°C. Desde un punto de vista biológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no fuera así, los tiempos y condiciones de almacenamiento de uso, antes de su utilización son responsabilidad del usuario y deben ser normalmente no más de 24 horas a 2-8° C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Preparación de TRISENOX:La técnica aséptica debe ser estrictamente observada durante toda la manipulación de TRISENOX ya que no existe preservativo alguno. TRISENOX debe ser diluido con 100 a 250 ml de glucosa al 5 % o en cloruro de sodio al 0,9 % inmediatamente luego de retirarlo de la ampolla. Para un solo uso únicamente. Las partes no utilizadas de cada ampolla deben ser desechadas en forma adecuada. No conservar porciones no utilizadas para otra administración. TRISENOX no debe mezclarse o ser administrado en forma concomitante por la misma vía endovenosa con otros productos medicinales. La solución diluida debe ser transparente e incolora. Todas las soluciones parenterales deben inspeccionarse visualmente para verificar si existen partículas en suspensión o cambios de la coloración antes de la administración. No utilizar la preparación si se presentan partículas en suspensión. Procedimiento para un desecho adecuado:Lo que quede del producto sin utilizar, cualquier elemento que tome contacto con el producto, y el material de deshecho debe ser descartado de acuerdo con las disposiciones locales.

Hipersensibilidad al arsénico o a cualquier otro de los excipientes.

Las reacciones adversas ocurrieron en el 37% de los pacientes en ensayos clínicos. Las reacciones más comúnmente reportadas fueron la hiperglucemia, la hipokalemia, la neutropenia y un aumento en la alaninaaminotransferasa (ALT). La leucocitosis sucedió en el 50% de los pacientes con APL, tal como lo determinan las evaluaciones hematológicas. Las reacciones adversas severas (RAS) fueron comunes (entre el 1-10%) y no imprevistas en esta población. Aquellas RAS atribuidas a TRISENOX incluyeron síndrome de diferenciación APL (3), leucocitosis (3), intervalo QT prolongado (4,1 con "torsade de pointes"), fibrilación auricular/agitación atrial (1), hiperglicemia (2) y una variedad de RAS relacionadas con hemorragia, infecciones, dolor, diarrea y náuseas. En general, las reacciones adversas emergentes del tratamiento tendieron a disminuir con el tiempo, quizás debido al progreso del proceso subyacente de la enfermedad. Los pacientes tuvieron tendencia a tolerar el tratamiento de consolidación y de mantenimiento con menos toxicidad que en la inducción. Esto es probablemente debido a la confusión por las reacciones adversas con el proceso descontrolado de la enfermedad al principio del tratamiento y la cantidad de productos medicinales concomitantes necesarios para controlar los síntomas y la enfermedad. La tabla a continuación muestra las reacciones adversas de la droga para los 107 pacientes tratados con TRISENOX en ensayos clínicos.

Durante el tratamiento con TRISENOX, 14 de los 52 pacientes en los estudios de APL presentaron uno o más síntomas del síndrome de diferenciación de APL caracterizado por fiebre, disnea, ganancia de peso, infiltrados pulmonares y derrames plurales y pericárdicos, con o sin leucocitosis. Veintisiete pacientes tuvieron leucocitosis (RGB >10 x 103/ml) durante la inducción, 4 de los cuales poseían valores por encima de los 100.000 ml. Los conteos de glóbulos blancos de línea de base (RGB) no se relacionaban con el desarrollo de la leucocitosis del estudio, y los conteos de RGB durante la terapia de consolidación no fueron tan altos como durante la inducción. En estos estudios, la leucocitosis no fue tratada con productos medicinales quimioterapéuticos. Los productos medicinales que son utilizados para bajar los recuentos de glóbulos blancos a menudo exacerban las toxicidades asociadas con la leucocitosis, y ningún tratamiento estándar ha probado ser eficaz. Un paciente tratado con un programa de utilización moderada, falleció de infarto cerebral debido a la leucocitosis, luego del tratamiento con productos medicinales quimioterapéuticos para bajar RGB. La observación es el procedimiento recomendado únicamente con intervención en casos selectos. La mortalidad en los estudios pivotales sobre la hemorragia asociada con la coagulación intravascular diseminada (CID) fue muy común ( >10%), lo que es consistente con la mortalidad temprana informada en la literatura. El trióxido de arsénico puede causar prolongaciones del intervalo QT (ver Precauciones). La prolongación QT puede conducir a una torsade de pointestipo arritmia ventricular, lo cual puede ser fatal. El riesgo de torsade de pointeses relevante si ha existido una prolongación del QT, una administración concomitante de productos medicinales que prolongan el QT, una historia de torsade de pointes, una prolongación pre-existente del intervalo QT, falla cardíaca, administración de diuréticos consumidores de potasio, u otras condiciones que resulten en hipocalcemia o hipomagnesemia. Un paciente (que se encontraba recibiendo múltiples productos medicinales concomitantes, incluyendo la anfotericina B) presentó torsade de pointesasintomáticas durante la terapia de inducción para la recaída de APL con trióxido de arsénico. Pasó a consolidación sin más evidencia de prolongación del QT. La neuropatía periférica, caracterizada por parestesia/disestesia, es un efecto común y bien conocido del arsénico ambiental. Únicamente dos pacientes discontinuaron el tratamiento anticipadamente, debido a este evento adverso y uno recibió Trisenox adicional en un protocolo subsiguiente. Cuarenta y cuatro por ciento de los pacientes experimentaron síntomas que pueden estar asociados con la neuropatía; la mayoría de leves a moderadas y fueron revertidas al discontinuar el tratamiento con TRISENOX.

Los pacientes con APL clínicamente inestables se encuentran especialmente en riesgo y requerirán de monitoreos más frecuentes de los niveles de electrólitos y de glucemia, así como también mayor frecuencia de los análisis hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación. Síndrome de Activación de Leucocitos (Síndrome de Diferenciación APL):25 por ciento de los pacientes con APL, con tratamiento de TRISENOX han experimentado síntomas similares a un síndrome llamado Leucemia Promielocítica de Acido retinoico Agudo (RA- APL) o síndrome de diferenciación APL, caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares y derrames pleurales o pericárdicos, con o sin leucocitosis. Este síndrome puede ser fatal. El manejo de este síndrome no ha sido estudiado por completo, pero se han utilizado altas dosis de esteroides a la primera sospecha de síndrome de diferenciación de APL y pareciera que mitigan los signos y síntomas. Al primer signo de que el síndrome pudiera presentarse (fiebre sin explicación, disnea y/o ganancia de peso, descubrimiento de anomalías en el tórax al auscultar o anomalías por rayos), debe comenzarse inmediatamente con altas dosis de esteroides (dexametasona 10 mg vía endovenosa dos veces por día), independientemente del recuento de leucocitos y se debe continuar con la misma durante por lo menos 3 días o más hasta que los signos y síntomas se hayan apaciguado. La mayoría de los pacientes no necesitan discontinuar la terapia con TRISENOX durante el tratamiento del síndrome de diferenciación de APL. Anomalías en el Electrocardiograma (ECG):El trióxido de Arsénico puede provocar prolongación de los intervalos QT y un bloqueo atrioventricular completo. La prolongación QT puede conducir a arritmias ventriculares tipo torsade de pointes, lo cual puede ser fatal. El tratamiento previo con antraciclinas puede llegar a incrementar el riesgo de prolongación del QT. El riesgo de torsade de pointesse encuentra relacionado con la duración de la prolongación QT, y la administración concomitante de productos medicinales que prolonguen el QT (tales como clase Ia y III antiarrítmicos (ej: quinidina, amiodarona, sotalol), antipsicóticos (ej: tioridacine), antidepresivos (ej: amitriptilina), algunos macrólidos (ej: eritromicina), algunos antihístamínicos (ej: terfenadina y astemizol); algunos antibióticos quinolónicos (ej: esparfloxacina), y otras drogas individuales conocidas como alargadoras del intervalo QT (ej: cisapride), un historial de torsade de pointes, prolongación pre-existente del intervalo QT, falla cardíaca congestiva, administración de diuréticos eliminadores de potasio, anfotericina B u otras condiciones que resulten en hipocalcemia o hipomagnesemia. En ensayos clínicos, 40% de los pacientes tratados con TRISENOX experimentaron por lo menos una prolongación del intervalo QT corregido (QTc) superior a los 500 mseg. La prolongación del QTc fue observada entre la primera y la quinta semana luego de la perfusión con TRISENOX, y luego regresó a la línea base al final de la octava semana. Un paciente (que estaba recibiendo productos medicinales concomitantes múltiples, incluyendo Anfotericina B) experimentó una torsade de pointesasintomática durante la terapia de inducción para APL recurrente con trióxido de arsénico. Recomendaciones para el Monitoreo de ECG y de Electrólitos:Antes de comenzar la terapia con TRISENOX, debe llevarse a cabo un ECG de 12 guías, y se deben evaluar los electrólitos serum (potasio, calcio, y magnesio) y la creatinina; deben corregirse las anomalías preexistentes en los electrólitos, y, de ser posible, los productos medicinales que se sabe que prolongan el intervalo QT deben ser discontinuados. Los pacientes con factores de riesgo de la prolongación de QTc o factores de riesgo de torsade de pointesdeben supervisarse con monitoreo cardíaco permanente (ECG). Para un QTc mayor a 500 mseg, deben tomarse las medidas adecuadas y el QTc debe ser re-evaluado con ECG seriales antes de considerar utilizar TRISENOX. Durante la terapia con TRISENOX, las concentraciones de potasio deben mantenerse por encima de los 4mEq/l y las de magnesio por encima de los 1.8 mg/dl. Los pacientes que pueden alcanzar un valor de intervalo QT absoluto >500 mseg deben re-evaluarse y se deben tomar acciones inmediatas para corregir factores de riesgo concomitantes, si es que se presentara alguno, y debe considerarse el riesgo/beneficio de continuar o suspender la terapia con TRISENOX. Si se presentaran síncope, o latidos rápidos o irregulares, el paciente debe ser internado y monitoreado continuamente, los electrólitos deben ser evaluados, la terapia con TRISENOX debe ser temporariamente discontinuada hasta que el intervalo QTc vuelva a estar por debajo de los 460 mseg, se corrijan las anormalidades en los electrólitos, y el síncope y el latido irregular cese. No existe información sobre el efecto de TRISENOX en el intervalo QTc durante la perfusión. Deben realizarse electrocardiogramas dos veces por semana, y más frecuentemente en pacientes clínicamente inestables, durante la inducción y consolidación. Modificación de la Dosis: El tratamiento con TRISENOX debe interrumpirse, ajustarse o discontinuarse antes del término programado de la terapia en cualquier momento en que se observe una toxicidad de grado 3 o mayor según los Criterios de Toxicidad Comunes del Instituto Nacional de Cáncer, Versión 2, y se considere la posibilidad de que esté relacionado con el tratamiento con TRISENOX. Los pacientes que experimenten tales reacciones que se consideran han sido causados por TRISENOX, pueden continuar con el tratamiento únicamente luego de la resolución de los eventos tóxicos, o luego de la recuperación del estado de la línea de base de la anomalía que precipitó la interrupción. En dichos casos, el tratamiento debe recomenzarse al 50% de la dosis diaria precedente. Si el evento tóxico no recurre dentro de los 3 días de re-comenzado el tratamiento en dosis reducida, la dosis diaria puede aumentarse de forma escalonada nuevamente al 100% de la dosis original. Los pacientes que experimentan recurrencia de toxicidad deben salir del tratamiento. Análisis de Laboratorio:Los niveles de glucemia y de electrólitos del paciente, así como también los ensayos de parámetros hematológicos, hepáticos, renales y de coagulación deben monitorearse por lo menos dos veces a la semana, y más frecuentemente para aquellos pacientes clínicamente inestables durante la fase de inducción y por lo menos semanalmente durante la fase de consolidación. Pacientes con deterioro renal o hepático: La seguridad y la efectividad de TRISENOX en los pacientes con insuficiencia renal y/o hepática no han sido estudiados aún. Se necesitan precauciones particulares en pacientes con disfuncionalidad renal que se encuentren siendo tratados con TRISENOX, ya que la excreción renal es la ruta principal de eliminación del arsénico. Uso pediátrico:Existe información clínica limitada sobre el uso de TRISENOX. De 7 pacientes con edades por debajo de los 18 años (entre 5 y 16 años) tratados con TRISENOX a la dosis recomendada de 0.15 mg/kg/ día, 5 pacientes lograron una respuesta completa. La seguridad y efectividad en los pacientes pediátricos por debajo de los 5 años de edad, tampoco han sido estudiadas aún. Pacientes de la Tercera Edad: Existe información clínica limitada sobre el uso de TRISENOX en la población de la tercera edad. Estos pacientes poseen un riesgo mayor de padecer disminución de la función renal. Debido a que la excreción renal es la ruta principal de eliminación de arsénico, se requieren de cuidados particulares en estos pacientes. Hiperleucocitosis:El tratamiento con TRISENOX ha sido asociado con el desarrollo de la hiperleucocitosis (? 10 x 103/ litro) en algunos pacientes. No parecía existir relación entre el recuento de la línea de base de glóbulos blancos (RGB) y el desarrollo de la hiperleucocitosis, ni tampoco parecía haber correlación entre el recuento de la línea de base RGB y el recuento del pico de RGB. La hiperleucocitosis nunca fue tratada con quimioterapia adicional y resuelta con continuidad de TRISENOX. Los recuentos de RGB durante la consolidación no fueron tan altos como durante el tratamiento de inducción y estuvieron entre < 10 x 103 /ml, excepto en un paciente que tuvo RGB de 22 x 103 /ml durante la consolidación.Veinte pacientes (50%) experimentaron leucocitosis, sin embargo, en todos estos pacientes, el RGB no estaba declinando o se había normalizado al momento de remisión de la médula ósea y no se necesitó quimioterapia citotóxica o leucaféresis.

Se evaluaron los parámetros farmacocinéticos en pacientes con APL (n=12), enfermedades hematológicas avanzadas (n=12), y tumores sólidos avanzados (n=22) que participaron en uno de tres ensayos clínicos de TRISENOX luego de dosis endovenosas únicas y múltiples de 0,06 a 0,30 mg/kg administrados diariamente. En estos estudios, las concentraciones en plasma de arsénico total solamente fueron medidas y analizadas. La farmacocinética de arsénico trivalente, los ingredientes activos de TRISENOX, no han sido caracterizados aún. La extensión de la exposición (tal como lo refleja el AUC, Área Bajo Curva) al arsénico, parece incrementar proporcionalmente con el aumento de la dosis. Las concentraciones de arsénico en plasma fueron las máximas cerca del final de la perfusión y declinaron un poco de allí en más. Con una dosis diaria, las concentraciones de plasma parecieron lograr niveles de estabilidad entre 8 y 10 días. Metabolismo:El arsénico se almacena principalmente en el hígado, los riñones, el corazón, los pulmones, el cabello y las uñas. Las formas trivalentes de arsénico son metiladas en los humanos y en su mayor parte excretadas a través de la orina. En pacientes con APL, la administración diaria de 0,15 mg/kg/día de trióxido de arsénico produjo aproximadamente un aumento de cuatro veces en la excreción urinaria de arsénico luego de 2 a 4 semanas de dosis continua, cuando se la comparó con la línea de base. Excreción:Los estudios con trióxido de arsénico marcado han demostrado que luego de la administración oral de 0,06 ng de arsénico, se recuperó aproximadamente 60% de la radiactividad en la orina dentro de los 8 días. El valor t_1/2de la eliminación de media plasmática en los pacientes tratados con TRISENOX fue de 92 horas. Esta vida media de eliminación de plasma de 92 horas es consistente con la excreción urinaria reportada de entre 3 y 5 días de vida media para el arsénico.