ZYVOX

4814 | Laboratorio PFIZER

Descripción

Principio Activo: linezolid,
Acción Terapéutica: Antibióticos

Composición

Solución Inyectable (I.V.): Cada mL contiene: Linezolid 2 mg; Dextrosa monohidrato 50,24 mg; Citrato de sodio dihidrato 1,64 mg; Ácido cítrico anhidro 0,85 mg; Agua para inyectables c.s. pH ajustado a 4,8 con hidróxido de sodio o ácido clorhídrico. El contenido de sodio (Na+) es 0,38 mg/mL (5 mEq en 300 mL; 3,3 mEq en 200 mL y 1,7 mEq en 100 mL). Comprimidos recubiertos 600 mg: Cada comprimido contiene: Linezolid 600 mg. Celulosa microcristalina 117,6 mg; Almidón de maíz 60 mg; Almidón glicolato de sodio 42 mg; Hidroxipropilcelulosa 12 mg; Estearato de magnesio 8,4 mg; Opadry White YS 1-18202-A (*) 21 mg; Cera carnauba 0,0336 mg; Colorante Opaco de Red S-1-15118 c.s. (*) Hidroxipropilmetilcelulosa 63%; Dióxido de titanio 31%; Polietilenglicol 6%. El contenido de sodio (Na+) es 1,95 mg por comprimido de 400 mg y 2,92 mg por comprimido de 600 mg.

Presentación

Zyvox Solución Inyectable (I.V.) 2 mg/mL: bolsas con solución para infusión con 600 mg/300 mL: envases por 10 bolsas, para uso exclusivo de hospitales. Zyvox Comprimidos recubiertos de 600 mg: envases con 10 comprimidos recubiertos.

Indicaciones

Zyvox está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones provocadas por cepas susceptibles de los microorganismos que se mencionan seguidamente (ver Precauciones, Uso Pediátrico y Dosificación). Linezolid no está indicado para el tratamiento de infecciones Gram-negativas. Se requiere comenzar inmediatamente una terapia específica para Gram-negativos si se documenta o sospecha de un patógeno Gram-negativo concomitante (ver Advertencias). Infecciones producidas por Enterococcus faecium resistentes a la vancomicina, incluyendo aquellas asociadas a bacteriemia concurrente. Neumonía hospitalaria causada por Staphylococcus aureus (cepas resistentes a la meticilina y cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pneumoniae [incluidas las cepas multi-resistentes (MDRSP, por sus siglas en inglés)]. Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, incluyendo infecciones de pie diabético, sin osteomielitis concomitante causadas por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes o Streptococcus agalactiae. Zyvox no ha sido estudiado en el tratamiento de úlceras por decúbito. Infecciones no complicadas de la piel y tejidos blandos causadas por Staphylococcus aureus (cepas susceptibles a meticilina solamente) o Streptococcus pyogenes. Neumonía adquirida en la comunidad causada por Streptococcus pneumoniae [incluidas las cepas multi-resistentes (MDRSP, por sus siglas en inglés)*], incluyendo aquellas asociadas a bacteriemia concurrente o Staphylococcus aureus (cepas sensibles a la meticilina únicamente). *MDRSP se refiere a aislados resistentes a dos o más de los siguientes antibióticos: penicilina, cefalosporinas de segunda generación, macrólidos, tetraciclina y trimetoprima-sulfametoxazol. A fin de reducir el desarrollo de bacterias resistentes a los fármacos, así como, mantener la eficacia de Zyvox y otros agentes antibacterianos, Zyvox sólo debe utilizarse en el tratamiento o prevención de infecciones comprobadas o con sospechas fundadas de ser causadas por bacterias susceptibles. Una vez disponibles los resultados del cultivo y la información sobre la susceptibilidad, deben utilizarse estos elementos para elegir o modificar el tratamiento antibacteriano. Si no se dispone de dichos datos, los patrones epidemiológicos locales y los de susceptibilidad, pueden contribuir a realizar la selección empírica del tratamiento.

Dosificación

Las dosis recomendadas para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos se describen a continuación:


Los pacientes adultos con infección debida a Staphylococcus aureus meticilino resistentes deben ser tratados con Zyvox 600 mg cada 12 horas. En una experiencia clínica limitada, 5 de 6 pacientes pediátricos (83%), con infecciones debidas a patógenos Gram positivos, con CIMs de 4 mg/mL tratados con Zyvox, tuvieron curación clínica. Sin embargo, los pacientes pediátricos muestran una más amplia variabilidad en el clearance de linezolid y en la exposición sistémica (AUC) comparados con los adultos. En pacientes pediátricos, cuando se valora la respuesta clínica, con respuesta clínica subóptima, particularmente aquellos que posean patógenos con CIM de 4 mg/mL, exposición sistémica más baja, sitio y severidad de la infección y enfermedades subyacentes, deben ser considerados. En estudios clínicos controlados, la duración del tratamiento de todas las infecciones fue establecida de 7 a 28 días y depende del sitio y severidad de la infección, así como, de la respuesta clínica del paciente. No se requiere ningún ajuste de dosis al cambiar la administración intravenosa por la administración oral. Los pacientes que comienzan el tratamiento con la formulación inyectable I.V. pueden ser cambiados a cualquiera de las presentaciones orales, cuando se encuentre indicado clínicamente. Dosis mínima:800 mg/día. Dosis máxima:1200 mg/día. Administración intravenosa (I.V.): Zyvox Solución Inyectable (I.V.) se provee en bolsas plásticas, de una única dosis, para infusión listas para usar. Las bolsas deben ser inspeccionadas visualmente para verificar la ausencia de partículas antes de ser utilizadas. Se aconseja la observación de posibles filtraciones o goteo de las bolsas, luego de ser apretadas por unos minutos. Si esto ocurriera, descartar las bolsas ya que han perdido la esterilidad. La solución inyectable debe ser administrada por infusión intravenosa en un período de 30 a 120 minutos. No usar conexiones en serie con las bolsas de infusión. No agregar aditivos en la solución. Si Zyvox debe administrarse en forma concomitante con otras drogas, cada droga debe ser administrada separadamente de acuerdo con el dosaje y vías recomendadas para cada producto. Particularmente, puede haber incompatibilidades físicas, cuando Zyvox Solución Inyectable (I.V.) se combina con las siguientes drogas durante la administración simulada en Y: anfotericina B, clorhidrato de clorpromazina, diazepam, isotionato de pentamidina, lactobionato de eritromicina, fenitoína sódica y trimetoprima-sulfametoxazol. Adicionalmente, existe incompatibilidad química en la combinación de Zyvox Solución Inyectable (I.V.) con ceftriaxona sódica. Si el mismo sistema de infusión se utiliza para administrar secuencialmente distintas drogas, éste debe ser enjuagado antes y después de la infusión de Zyvox Solución Inyectable (I.V.), con una solución de infusión compatible con Zyvox Solución Inyectable (I.V.) y con otra(s) droga(s) administrada(s) por esa vía común. Soluciones Intravenosas Compatibles: Solución de Dextrosa Inyectable al 5% USP. Solución Inyectable de Cloruro de Sodio al 0,9% USP. Solución de Ringer Lactato USP. Conservar las bolsas de solución inyectable en su cubierta protectora hasta el momento de su uso en condiciones de temperatura ambiente sin congelar. Zyvox Solución Inyectable (I.V.) puede presentar una coloración ligeramente amarillenta que puede intensificarse con el tiempo sin afectar su potencia.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al linezolid o a cualquiera de los componentes del producto. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): Linezolid no debe administrarse en pacientes que estén tomando algún producto medicinal que inhiba la monoaminooxidasa A o B (por ejemplo, fenelzina, isocarboxazida) ni tampoco dentro de las dos semanas siguientes al uso de estos productos medicinales. Potenciales interacciones que causan aumento de la presión arterial: A menos que los pacientes estén monitoreados para detectar posibles aumentos de la presión arterial, linezolid no debe administrarse en pacientes con hipertensión no controlada, feocromocitoma, tirotoxicosis, y/o en pacientes que estén bajo tratamiento con cualquiera de los siguientes tipos de medicamentos: simpaticomiméticos de acción directa o indirecta (por ejemplo, pseudoefedrina), agentes vasoconstrictores (por ejemplo, epinefrina, norepinefrina), agentes dopaminérgicos (por ejemplo, dopamina, dobutamina) (ver Precauciones, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Potenciales interacciones serotoninérgicas: A menos que los pacientes sean cuidadosamente observados para detectar signos y/o síntomas del síndrome serotoninérgico o reacciones del tipo del sindrome neuroléptico maligno (tipo SNM), linezolid no debe administrarse a pacientes con síndrome carcinoide ni a aquellos que estén tomando alguno de los siguientes medicamentos: inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos, agonistas del receptor 5-HT1 para serotonina (triptanos), meperidina, bupropión o buspirona (ver Precauciones, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Reacciones Adversas

Pacientes adultos: La seguridad de las formulaciones de Zyvox fue evaluada en 2046 pacientes adultos enrolados en 7 estudios clínicos comparativos y controlados de fase III que recibieron las dosis recomendadas de linezolid en un período de hasta 28 días. En estos estudios, la mayoría de las reacciones adversas (85%) fueron de intensidad media a moderada. La tabla 3 muestra la incidencia de eventos adversos reportados en, al menos el 2% de los pacientes estudiados en estos estudios clínicos. Los eventos adversos más frecuentes en pacientes tratados con Zyvox fueron diarrea (incidencia a través de los estudios: 2,8% a 11,0%), dolor de cabeza (incidencia a través de los estudios: 0,5% a 11,3%), y náusea (incidencia a través de los estudios: 3,4% a 9,6%).


Otros eventos adversos reportados en estudios clínicos fase II y fase III fueron: candidiasis oral, candidiasis vaginal, hipertensión, dispepsia, dolor abdominal localizado, prurito y decoloración de la lengua. En la tabla 4 se muestran los efectos adversos relacionados con linezolid informados en >1% de los pacientes tratados con Zyvox.


Pacientes pediátricos: La seguridad de Zyvox fue evaluada en 215 pacientes pediátricos con edades entre el nacimiento y los 11 años y en 248 pacientes pediátricos con edades que oscilaron entre los 5 y 17 años (146 de los 248 tenían entre 5 y 11 años mientras que 102 pacientes entre 12 y 17). Estos pacientes fueron enrolados en 2 estudios clínicos comparativos y controlados de fase III y fueron tratados durante períodos de hasta 28 días. En esos estudios, 83% y 99%, respectivamente, de los eventos adversos reportados con Zyvox, fueron descriptos como leves a moderados en intensidad. En el estudio realizado en pacientes pediátricos hospitalizados (desde el nacimiento hasta los 11 años) con infecciones Gram positivas, y que fueron randomizados 2:1 (linezolid:vancomicina), la mortalidad fue 6% (13/215) en la rama linezolid y 3% (3/101) en la rama vancomicina. Sin embargo, dada la severidad de las enfermedades concomitantes de la población estudiada, ninguna causalidad pudo ser establecida. En la tabla 5 se muestra la incidencia de eventos adversos reportados en al menos 2% de los pacientes pediátricos tratados con Zyvox en esos estudios.




Cambios en los parámetros de laboratorio: Zyvox se relacionó con trombocitopenia cuando se utilizó en dosis de hasta 600 mg inclusive cada 12 horas, durante 28 días. En los estudios clínicos comparativos y controlados de fase III, el porcentaje de pacientes adultos que desarrolló un recuento de plaquetas considerablemente menor (definido como menos del 75% del límite inferior de lo normal y/o línea basal) fue del 2,4% (rango entre los estudios: 0,3% a 10%) con Zyvox y del 1,5% (rango entre los estudios: 0,4% a 7%) con el comparativo. En un estudio realizado en pacientes pediátricos hospitalizados, con rangos de edades que van desde el nacimiento hasta los 11 años, el porcentaje de pacientes que desarrolló un recuento de plaquetas substancialmente bajo (definido como menos del 75% del límite inferior normal y/o del valor basal) fue del 12,9% con Zyvox y del 13,4% con vancomicina. En un estudio realizado en pacientes pediátricos ambulatorios con edades entre los 5 y 17 años, el porcentaje de pacientes que desarrolló recuento plaquetario sustancialmente bajo fue 0% con Zyvox y del 0,4% con cefadroxilo. La trombocitopenia relacionada con el uso de Zyvox es dependiente de la duración de la terapia (en general mayor que 2 semanas de tratamiento). Los recuentos de plaquetas en la mayoría de los pacientes retornaron al rango normal o de la línea basal durante el período de seguimiento. No se identificaron eventos adversos clínicos afines en los ensayos clínicos de fase III en pacientes que desarrollaban trombocitopenia. Se identificaron eventos de hemorragia en pacientes con trombocitopenia en un programa de uso compasivo con Zyvox; el papel de linezolid en estos eventos no puede determinarse (ver Precauciones). Los cambios observados en otros parámetros de laboratorio, sin considerar la relación con la droga no indicaron diferencias importantes entre Zyvox y las drogas comparativas. Estos cambios en general no fueron clínicamente significativos, no indujeron a interrumpir la terapia y fueron reversibles. La incidencia de pacientes con por lo menos un valor hematológico o de química en suero considerablemente anormal se indica en las Tablas 7, 8, 9 y 10.








Experiencia post-marketing: Durante la utilización post-marketing de Zyvox se ha reportado mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia, y trombocitopenia) (ver Advertencias). En pacientes tratados con linezolid, se han reportado casos de neuropatía periférica y neuropatía óptica, que, algunas veces, han evolucionado hacia la pérdida de la visión. Se ha informado acidosis láctica con el uso de Zyvox (ver Precauciones, Generales). Si bien estos informes provienen primordialmente de pacientes tratados durante períodos más largos que la duración máxima recomendada de 28 días, estos eventos también han sido informados en pacientes que recibieron ciclos más cortos de terapia. Se ha informado síndrome de serotonina en pacientes que reciben agentes serotoninérgicos concomitantes, incluidos antidepresivos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) y Zyvox (ver Precauciones, Generales). Se han informado casos de convulsiones con el uso de Zyvox (ver Precauciones, Generales). Se ha informado anafilaxis, angioedema y alteraciones ampollosas de la piel, tales como los descritos en el síndrome de Stevens-Johnson. Se ha informado decoloración de los dientes y de la lengua con el uso de linezolid. Este cambio se pudo eliminar con un proceso de limpieza dental profesional (decapado manual) en los casos en los que se conoce el desenlace. Se ha informado hipoglucemia, incluidos episodios sintomáticos (ver Advertencias). Estos eventos han sido elegidos para ser incluidos debido a su seriedad, frecuencia de reporte, posible conexión causal con Zyvox o la combinación de estos factores. Debido a que estos eventos fueron reportes voluntarios de una población de tamaño desconocido, no puede realizarse la estimación de la frecuencia y la relación causal no puede ser precisamente establecida.

Precauciones

Generales:Acidosis Láctica: La acidosis láctica ha sido informada con el uso de Zyvox. En los casos reportados, los pacientes experimentaron repetidos episodios de náuseas y vómitos. Los pacientes que desarrollen náuseas o vómitos recurrentes, acidosis sin explicación o un bajo nivel de bicarbonato mientras reciben Zyvox deben recibir inmediata evaluación médica. Síndrome Serotoninérgico: Se han reportado informes espontáneos de síndrome serotoninérgico, incluidos casos fatales, asociados con la co-administración de linezolid y agentes serotoninérgicos, incluyendo antidepresivos tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) (ver Precauciones, Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Cuando la administración de Zyvox y agentes serotoninérgicos concomitantes es clínicamente adecuada, los pacientes deben ser observados de cerca en búsqueda de signos y síntomas del síndrome serotoninérgico tales como disfunción cognitiva, hiperpirexia, hiperreflexia e incoordinación o reacciones del tipo del síndrome neuroléptico maligno (tipo SNM). En algunos casos, un paciente que ya recibe un antidepresivo serotoninérgico o buspirona puede requerir tratamiento urgente con linezolid. Si las alternativas al linezolid no están disponibles y los beneficios potenciales de linezolid superan los riesgos del síndrome serotoninérgico o de las reacciones tipo SNM, debe detenerse rápidamente el antidepresivo serotoninérgico y debe administrarse linezolid. Debe controlarse al paciente por dos semanas (cinco semanas si se administró fluoxetina), o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolid, lo que ocurra primero. Los síntomas del síndrome serotoninérgico o de tipo SNM incluyen hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad autonómica y cambios en el estado mental que incluyen agitación extrema que lleva a delirio y al coma. También debe controlarse al paciente en busca de síntomas por suspensión del antidepresivo. Neuropatía Periférica y Óptica: Se han reportado neuropatías periférica y óptica en pacientes tratados con linezolid, principalmente en aquellos pacientes que recibieron tratamiento por períodos más largos que la duración máxima recomendada de 28 días. Los casos de neuropatía óptica que evolucionaron hacia la pérdida de la visión, fueron observados en aquellos pacientes bajo tratamiento durante períodos más prolongados que la duración máxima recomendada. Se recomienda la evaluación oftalmológica inmediata, si aparecen síntomas de deterioro de la visión, tales como: alteraciones en la agudeza visual, alteraciones en la visión de los colores, visión borrosa o defectos del campo visual. La función visual debe supervisarse en todos los pacientes en tratamiento con linezolid por períodos prolongados (mayores que o iguales a 3 meses) y en todos los pacientes que reporten síntomas visuales nuevos sin importar la duración de la terapia con linezolid. En el caso que se reporten neuropatía periférica u óptica, deberá evaluarse la continuidad del tratamiento con linezolid en relación a los riesgos potenciales. Convulsiones: Se ha reportado la ocurrencia de convulsiones en pacientes en tratamiento con linezolid. En algunos de estos casos, se reportó un antecedente de convulsiones o factores de riesgo para convulsiones. Hipoglicemia: Se han informado casos post comercialización de hipoglicemia sintomática en pacientes con diabetes mellitus que reciben insulina o agentes hipoglicémicos orales cuando son tratados con linezolid, un inhibidor MAO no selectivo, reversible. Algunos inhibidores MAO han sido asociados con episodios hipoglicémicos en pacientes diabéticos que reciben insulina o agentes hipoglicémicos. Aunque no se ha establecido una relación causa-efecto entre linezolid e hipoglicemia, debe advertirse a los pacientes diabéticos de potenciales reacciones hipoglicémicas cuando se tratan con linezolid. Si ocurre hipoglicemia, puede requerirse una disminución en la dosis de insulina o el agente hipoglicémico oral, o puede ser necesario suspender el agente hipoglicémico oral, la insulina o linezolid. El uso de antibióticos puede promover el crecimiento de microorganismos resistentes, produciendo la aparición de superinfecciones, por lo que deben tomarse las precauciones necesarias para evitarlas. Linezolid no ha sido estudiado en pacientes con hipertensión no controlada, con feocromocitoma, con hipertiroidismo no tratado o con síndrome carcinoide. La seguridad y eficacia de linezolid no han sido establecidas en estudios clínicos controlados cuando se administra por períodos mayores de 28 días. La prescripción de Zyvox en ausencia de una infección bacteriana comprobada o fuertemente sospechada, o una indicación profiláctica es improbable que aporte beneficios al paciente, y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a fármacos. Información para el paciente: Los pacientes deben ser advertidos que: Zyvox puede ser administrado en forma conjunta o separado de las comidas. Deben informarle al médico si tienen o tuvieron antecedentes de hipertensión. Se debe evitar el consumo de alimentos o bebidas con alto contenido de tiramina mientras se administra Zyvox. Las cantidades de tiramina deben ser menores a 100 mg por comida. Los alimentos con alto contenido de tiramina incluyen aquellos que pueden haber experimentado cambios en las proteínas, por maduración, fermentación, encurtidos o ahumados para mejorar el sabor, tales como los quesos maduros, carnes fermentadas o secadas al aire, chucrut, salsa de soja, cervezas, vinos tintos. El contenido de tiramina de cualquier alimento rico en proteínas puede aumentar si se almacena durante largos períodos o si se almacena refrigerado incorrectamente. Deben informarle a su médico si se les están administrando medicaciones que contienen pseudoefedrina o fenilpropanolamina o algún remedio para el resfrío o descongestivos. Deben informar a su médico si están siendo medicados con inhibidores de la recaptación de la serotonina u otros antidepresivos. Debe informar a su médico si experimenta cambios en la visión. Debe informar a su médico si tiene antecedentes de convulsiones. La diarrea es un problema común causado por los antibióticos y que generalmente cede cuando se suspende el mismo. A menudo, al inicio del tratamiento antibiótico, los pacientes pueden tener heces acuosas y sanguinolentas (con o sin espasmos estomacales y fiebre) incluso hasta 2 meses o más después de haber tomado la última dosis de antibiótico. Si esto ocurre, el paciente debe consultar de inmediato a su médico. Informe al paciente, particularmente a aquellos con diabetes mellitus que pueden ocurrir reacciones hipoglicémicas tales como diaforesis y temblores, junto con mediciones bajas de la glucosa en la sangre cuando se tratan con linezolid. Si ocurren tales reacciones, los pacientes deben ponerse en contacto con un médico o con otro profesional de la salud para recibir un tratamiento apropiado. Se debe informar a los pacientes que los agentes antibacterianos, incluido Zyvox, sólo deben utilizarse para el tratamiento de infecciones bacterianas. Estos agentes no están destinados al tratamiento de infecciones virales (por ejemplo: resfrío común). Cuando se prescribe Zyvox para el tratamiento de una infección bacteriana, debe informarse a los pacientes que si bien es común que se sientan mejor al comienzo del tratamiento, el medicamento debe tomarse exactamente de la manera indicada. Omitir dosis o no completar todo el ciclo de tratamiento puede (1) reducir la eficacia del tratamiento inmediato y (2) aumentar la probabilidad de que las bacterias desarrollen resistencia y no sean tratables con Zyvox u otros agentes antibacterianos en el futuro. Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de Zyvox para el tratamiento de pacientes pediátricos con los procesos infecciosos mencionados a continuación, están sustentadas por evidencia obtenida de estudios controlados realizados en adultos, datos farmacocinéticos de estudios en pediatría, y datos adicionales de un estudio controlado de infecciones a gérmenes Gram positivos, en pacientes pediátricos con edades que van desde el nacimiento hasta los 11 años (ver Indicaciones y Dosificación): Neumonía nosocomial. Infecciones complicadas de piel y partes blandas. Neumonía adquirida de la comunidad (sustentada por un estudio no controlado en pacientes con edades entre los 8 meses y los 12 años). Infecciones por Enterococcus faecium vancomicina-resistente. En la indicaciónmencionada a continuación, la seguridad y eficacia de Zyvox para el tratamiento de pacientes pediátricos, han sido establecidas en un estudio controlado con pacientes entre 5 y 17 años: Infecciones no complicadas de piel y partes blandas causadas por Staphylococcus aureus (sólo cepas sensibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes. La información farmacocinética generada en pacientes pediátricos con by-passventriculoperitoneal, mostró concentraciones variables de linezolid en el líquido cefalorraquídeo (LCR) luego de administraciones únicas y múltiples de linezolid; las concentraciones terapéuticas no se alcanzaron ni mantuvieron en el LCR. Por consiguiente, no está recomendado el uso de linezolid para el tratamiento empírico de pacientes pediátricos con infecciones en el sistema nervioso central. La Cmáxy el volumen de distribución (VSS) de linezolid son similares independientemente de la edad en los pacientes pediátricos. Sin embargo, la depuración de linezolid está en función de la edad. Con excepción de los neonatos menores de una semana de vida, la depuración es más rápida en los grupos de menor edad, con edades entre >1 semana a 11 años, produciéndose menor exposición sistémica con dosis única (AUC) y vida media más corta en comparación con los adultos. A medida que la edad de los pacientes pediátricos aumenta, la depuración de linezolid disminuye gradualmente; en la adolescencia, la media de los valores de depuración se aproxima a aquéllos observados en la población adulta. Hay una variabilidad inter-individuos más amplia en la depuración de linezolid y en la exposición farmacológica sistémica (AUC) en todos los grupos pediátricos en comparación con los adultos. Se han observado valores diarios promedio similares de AUC en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 11 años, con una administración cada 8 horas en relación con adolescentes o adultos que recibían el fármaco cada 12 horas. Por lo tanto, la dosificación para pacientes pediátricos hasta los 11 años de edad debe ser de 10 mg/kg cada 8 horas. Los pacientes pediátricos de 12 años en adelante deben recibir 600 mg cada 12 horas. La dosificación recomendada para neonatos pre-término de menos de 7 días de edad (edad gestacional menor de 34 semanas) está basada en los datos farmacocinéticos de 9 neonatos pre-término. La mayoría de estos neonatos pre-término tienen un menor clearance sistémico de linezolid y mayores valores de AUC que muchos neonatos de término e infantes mayores. Por lo tanto, debe iniciarse el tratamiento de estos neonatos con un régimen de dosis de 10 mg/kg cada 12 horas. Se debe recomendar el uso de un régimen de 10 mg/kg cada 8 horas en neonatos con una respuesta clínica subóptima. Todos los pacientes neonatos deben recibir 10 mg/kg cada 8 horas por 7 días de vida (ver Farmacología, Poblaciones especiales, Pediatría y Dosificación). En la experiencia clínica limitada, 5 de 6 (83%) pacientes pediátricos con infecciones debidas a patógenos Gram positivos con MICs de 4 mg/mL tratados con Zyvox tuvieron restablecimiento clínico. Sin embargo, los pacientes pediátricos mostraron una variabilidad más amplia en la depuración de linezolid y exposición sistémica (AUC) en comparación con los adultos. En pacientes pediátricos con una respuesta clínica subóptima, en particular aquéllos con patógenos con MIC de 4 mg/mL, se debe considerar menor exposición sistémica, lugar y severidad de la infección, y la condición médica subyacente cuando se evalúe la respuesta clínica (ver Farmacología, Poblaciones especiales, Pediatría y Dosificación). Pacientes geriátricos: De los 2046 pacientes tratados con Zyvox en pruebas clínicas controladas con comparador en Fase 3, 589 (29%) tenían 65 años o más y 253 (12%) tenían 75 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes. Carcinogénesis, mutagénesis y alteraciones en la fertilidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico, aunque hasta el momento, no ha sido demostrado que pueda producir mutagénesis ni clastogénesis en la siguiente batería de pruebas realizadas: ensayos de mutagenicidad (mutación de células CHO y reversión bacteriana Ames), un ensayo in vitro de síntesis de ADN no programada (UDS), un ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, y un ensayo de micronúcleos en ratón in vivo. Linezolid no ha demostrado afectar la fertilidad o la reproducción en ratas adultas, aunque ha demostrado disminuir la fertilidad y el funcionamiento reproductivo de manera reversible en ratones adultos a dosis de 50 mg/kg/día, con exposiciones mayores o iguales que las esperadas a nivel humano (las comparaciones de exposición se basan en el AUC). Los efectos reversibles en la fertilidad fueron mediados a través de espermatogénesis alterada. Las espermátides afectadas contenían mitocondrias con formación y orientación anormal y no fueron viables. Se observó hipertrofia celular epitelial e hiperplasia en el epidídimo, junto con disminución de la fertilidad. No se observaron cambios similares en el epidídimo en perros. En ratas machos con madurez sexual expuestos al fármaco al igual que las ratas jóvenes, se observó leve disminución de la fertilidad después del tratamiento con linezolid en la mayoría de su período de desarrollo sexual (50 mg/kg/día desde los días 7 a 36 de edad, y 100 mg/kg/día desde los días 37 a 55 de edad), con exposiciones de hasta 1,7 veces mayores que la media del AUC observadas en pacientes pediátricos de 3 meses a 11 años. No se observó disminución de la fertilidad con períodos de tratamiento más cortos, que corresponde a la exposición en el útero hasta el período neonatal inicial (día de gestación 6 hasta el día post-natal 5), exposición neonatal (días post-natales 5 a 21), o exposición juvenil (días post-natales 22 a 35). Se observaron disminuciones reversibles de la motilidad del esperma y alteraciones en la morfología del esperma en ratas que recibieron tratamiento desde el día post-natal 22 a 35. Embarazo: No existen aún datos suficientes acerca del uso de linezolid en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad embriofetal en la reproducción. El riesgo potencial para los humanos es desconocido. Zyvox no debe ser usado en mujeres embarazadas, a menos que sea absolutamente necesario y, solamente, si el beneficio justifica el riesgo potencial sobre el feto. Lactancia: Linezolid y sus metabolitos son excretados a través de la leche materna de ratas lactantes. Las concentraciones en la leche fueron similares a aquellas obtenidas en el plasma materno. Se desconoce si linezolid se excreta a través de la leche materna. Dado que muchos medicamentos son excretados a través de la leche humana, se debe tener cuidado cuando Zyvox sea administrado a mujeres en período de lactancia. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Drogas metabolizadas por el Citocromo P450: Linezolid no es un inductor del citocromo P450 (CYP) en ratas. Además linezolid no inhibe la actividad de las isoformas humanas clínicamente significativas del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no se espera que linezolid afecte la farmacocinética de otras drogas metabolizadas por estas enzimas. La administración concurrente de linezolid no altera sustancialmente las características farmacocinéticas de la warfarina y de la fenitoína, las cuales son sustratos del citocromo P450. Drogas como las mencionadas pueden co-administrarse con linezolid sin tener que modificar el régimen de dosis. Inductores potentes del citocromo 450: En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de rifampina con linezolid oral resultó en una disminución del 21% en la Cmáxde linezolid y en una disminución del 32% en el AUC0-12 de linezolid. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción. Otros inductores potentes de las enzimas hepáticas (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) podrían provocar una disminución similar o menor en la exposición de linezolid. Antibióticos: Aztreonam - Gentamicina:Las farmacocinéticas de linezolid y de aztreonam y de linezolid y gentamicina no se alteran cuando son administrados conjuntamente. Rifampicina:El efecto de rifampicina en la farmacocinética de linezolid se evaluó en 16 hombres adultos sanos. Los voluntarios recibieron 5 dosis de linezolid 600 mg por vía oral dos veces al día, con y sin 600 mg de rifampicina una vez al día durante 8 días. La co-administración de rifampicina con linezolid produjo una disminución de la Cmáxde linezolid en un 21% [90% IC, 15%-27%] y una disminución del AUC0-12 del linezolid en un 32% [90% IC, 27%-37%]. No se conoce en detalle el mecanismo de esta interacción y puede estar relacionado con la inducción de enzimas hepáticas (ver Precauciones, Generales). Inhibidores de la MAO: Linezolid es un inhibidor no selectivo y reversible de la MAO, por lo que tiene una potencial interacción con agentes serotoninérgicos y adrenérgicos. Agentes adrenérgicos: Se ha observado una respuesta significativa de aumento de presión en sujetos adultos normales que recibieron dosis de linezolid y una dosis superior a 100 mg de tiramina. Por lo tanto, los pacientes tratados con linezolid deben evitar consumir alimentos o bebidas con alto contenido de tiramina (ver Precauciones, Información para el paciente). Fue observado un aumento reversible en la respuesta presora del clorhidrato de pseudoefedrina (PSE) o fenilpropanolamina (PPA) al administrar linezolid a sujetos sanos normotensos. No se han efectuado estudios similares con pacientes hipertensos. Los estudios de interacción realizados en participantes normotensos evaluaron los efectos en la presión arterial y en la frecuencia cardíaca del placebo, PPA o PSE solas, linezolid solo, y la combinación de linezolid en estado estable (600 mg cada 12 horas durante 3 días) con dos dosis de PPA (25 mg) o PSE (60 mg) administradas cada 4 horas. La frecuencia cardíaca no se vio afectada por ninguno de los tratamientos. La presión arterial aumentó con ambos tratamientos combinados. Se observaron niveles máximos de presión arterial 2 a 3 horas después de la segunda dosis de PPA o PSE, y volvieron al valor basal 2 a 3 horas después de alcanzar el valor máximo. Los resultados del estudio con PPA, donde se muestra la media (y el rango) de la presión arterial sistólica máxima en mmHg son los siguientes: placebo = 121 (103 a 158); linezolid solo = 120 (107 a 135); PPA solo = 125 (106 a 139); PPA con linezolid = 147 (129 a 176). Los resultados del estudio con PSE fueron similares a los resultados del estudio con PPA. La media del aumento máximo de la presión arterial sistólica sobre la basal fue 32 mmHg (rango: 20-52 mmHg) y 38 mmHg (rango: 18-79 mmHg) durante la administración concomitante de linezolid y pseudoefedrina o fenilpropanolamina, respectivamente. Algunas personas que reciben Zyvox pueden experimentar un aumento reversible de la respuesta presora a agentes simpaticomiméticos de acción indirecta, agentes vasopresores o agentes dopaminérgicos. Se han estudiado específicamente los fármacos de uso general, como la fenilpropanolamina y la pseudoefedrina. Se deberán disminuir y ajustar las dosis iniciales de los agentes adrenérgicos, como dopamina o epinefrina, para alcanzar la respuesta deseada. Agentes serotoninérgicos: Se estudió la potencial interacción medicamentosa con dextrometorfano en voluntarios sanos. Se administró dextrometorfano a los pacientes (dos dosis de 20 mg administradas cada 4 horas) con o sin linezolid. No se han observado efectos de síndrome de la serotonina (confusión, delirio, inquietud, temblores, rubor, diaforesis, hiperpirexia) en participantes normales que recibían linezolid y dextrometorfano. La administración concomitante de linezolid y agentes serotoninérgicos no se asoció con el síndrome de serotonina en estudios de Fase 1, 2 o 3. Existen informes espontáneos de síndrome de serotonina, incluidos casos fatales, asociada con la administración concomitante de Zyvox y agentes serotoninérgicos, incluidos antidepresivos tales como los inhibidores de la recaptación de serotonina selectiva (SSRIs). Los pacientes que reciben tratamiento con Zyvox y agentes serotoninérgicos concomitantes deben tener un seguimiento cercano según se describe en Precauciones, Generales. Interacciones de fármaco-prueba de laboratorio: No se han reportado interacciones entre el fármaco y las pruebas de laboratorio. Efectos sobre la habilidad para manejar vehículos y operar maquinarias: El efecto de linezolid en la capacidad para manejar u operar maquinarias no se ha evaluado sistemáticamente.

Indicado para el tratamiento de:

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