TYGACIL

Principio Activo: tigeciclina,
Acción Terapéutica: Antibióticos

Cada frasco ampolla contiene: Tigeciclina 50 mg. Lactosa monohidratada 100 mg. Acido clorhídrico/Hidróxido de sodio para ajustar pH.

Estuche que contiene 10 frascos ampolla.

La tigeciclina está indicada para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por cepas sensibles de los microorganismos citados en los siguientes cuadros clínicos en pacientes adultos. Infecciones complicadas de piel y faneras causadas por Escherichia coli, Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (aislados sensibles y resistentes a la meticilina), Streptococcus agalactiae, grupo Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S. constellatus), Streptococcus pyogenes y Bacteroides fragilis. Infecciones intraabdominales complicadas causadas por Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis (sólo aislados sensibles a la vancomicina), Staphylococcus aureus (sólo aislados sensibles a la meticilina), grupo Streptococcus anginosus (incluye S. anginosus, S. intermedius y S.constellatus), Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Clostridium perfringens y Peptostreptococcus micros. Neumonía adquirida en la comunidad:Deberán obtenerse muestras adecuadas para análisis bacteriológicos a los efectos de aislar e identificar los microorganismos patógenos y determinar su sensibilidad a la tigeciclina. Tygacil puede administrarse como tratamiento empírico inicial antes de conocer los resultados de estos análisis. Para reducir el desarrollo de bacterias resistentes al medicamento y mantener la eficacia de éste y otros antibióticos, Tygacil deberá emplearse únicamente para tratar infecciones comprobadas o con alta probabilidad de ser causadas por bacterias sensibles. Una vez obtenido el cultivo y la información de sensibilidad, los mismos deberán ser considerados para determinar o modificar el tratamiento antibacteriano. En ausencia de dichos datos, la epidemiología bacteriana y los patrones de sensibilidad locales, contribuirán para la selección empírica del tratamiento.

El régimen posológico recomendado de tigeciclina es una dosis inicial de 100 mg, seguido de 50 mg cada 12 horas. Las infusiones intravenosas (IV) de tigeciclina deberán administrarse durante aproximadamente 30 a 60 minutos cada 12 horas. La duración recomendada del tratamiento con tigeciclina para infecciones complicadas de piel y faneras o para infecciones complicadas intraabdominales es de 5 a 14 días. La duración recomendada del tratamiento con tigeciclina para neumonía adquirida en la comunidad es de 7 a 14 días. La duración del tratamiento dependerá de la severidad y localización de la infección y de la evolución clínica y bacteriológica del paciente. Pacientes con compromiso renal: No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con compromiso renal o en pacientes bajo hemodiálisis. (Véase Farmacocinética, Insuficiencia renal). Pacientes con compromiso hepático: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con compromiso hepático leve a moderado (Child Pugh A y Child Pugh B). En base al perfil farmacocinético de la tigeciclina en pacientes con compromiso hepático severo (Child Pugh C), deberá modificarse la dosis de tigeciclina a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 horas. Se recomienda precaución y monitoreo de la respuesta al tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C). (Véase Farmacocinética, Insuficiencia hepática). Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años y, por lo tanto, no se recomienda su administración en estos pacientes. (Véase Advertencias). Ancianos: No se requieren ajustes posológicos en los ancianos. (véase Empleo geriátrico). Raza y sexo: No se requieren ajustes posológicos en base a la raza o sexo. (véase Farmacocinética). Forma de administración: Infusión endovenosa. Preparación: El polvo liofilizado debe reconstituirse con 5,3 ml de solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9%, USP o solución parenteral de dextrosa al 5%, USP o solución parenteral de Ringer-lactato USP para obtener una concentración de 10 mg/ml de tigeciclina. El frasco ampolla deberá moverse suavemente hasta que el polvo se disuelva. Extraer 5 ml de la solución reconstituida del frasco ampolla y agregarlos a una bolsa IV de 100 ml para infusión. Para la preparación de una dosis de 100 mg, emplear dos frascos ampolla para la reconstitución agregándolos a una bolsa IV de 100 ml. (Nota: El frasco ampolla contiene un 6% de excedente. Por lo tanto, 5 ml de solución reconstituida equivalen a 50 mg del medicamento). La solución reconstituida debe ser de color amarillo a naranja, de lo contrario, deberá descartarse. Los productos parenterales deben ser inspeccionados visualmente por partículas y decoloración (por ejemplo, verde o negro) antes de su administración cuando la solución y el envase lo permitan. Una vez reconstituida, la tigeciclina puede conservarse a temperatura ambiente por 24 horas (hasta 6 horas en el frasco ampolla y el tiempo restante en la bolsa IV). La tigeciclina mezclada con solución parenteral de cloruro de sodio 0.9%, USP o solución parenteral de dextrosa 5% USP, también puede conservarse en la heladera entre 2°C y 8°C durante 48 horas después de la transferencia inmediata de la solución reconstituida a la bolsa IV. La tigeciclina puede administrarse por vía endovenosa a través de una línea dedicada o un sitio en Y. Si se utiliza la misma línea intravenosa para la infusión sucesiva de varios medicamentos, deberá enjuagarse la línea antes y después de la infusión de tigeciclina con solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9% USP, o de dextrosa al 5% USP. La inyección deberá prepararse con una solución para infusión compatible con tigeciclina o con cualquier otro medicamento o medicamentos administrados a través de esta línea en común. (Véase Compatibilidades, incompatibilidades). Compatibilidades, incompatibilidades: Las soluciones intravenosas compatibles incluyen: solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9%, USP, solución parenteral de dextrosa al 5%, USP y solución parenteral de Ringer- lactato, USP. La tigeciclina es compatible con los siguientes medicamentos o diluyentes cuando se utiliza con solución parenteral de cloruro de sodio al 0.9%, USP o solución parenteral de dextrosa al 5%, USP y se administra simultáneamente a través de la misma línea: amicacina, dobutamina, clorhidrato de dopamina, gentamicina, haloperidol, Ringer-lactato, clorhidrato de lidocaína, metoclopramida, morfina, norepinefrina, piperacilina/tazobactam (formulación con EDTA), cloruro de potasio, propofol, clorhidrato de ranitidina, teofilina y tobramicina. Los siguientes medicamentos no deben administrarse simultáneamente a través de la misma línea con tigeciclina: anfotericina B, anfotericina B complejo lipídico y diazepam, esomeprazol y omeprazol.

La administración de tigeciclina está contraindicada en pacientes con conocida hipersensibilidad a la tigeciclina.

La incidencia prevista de reacciones adversas se clasificaron en las siguientes categorías de frecuencia del Consejo para la Organización Internacional de Ciencias Médicas (CIOMS): Muy comunes: ?10% Comunes: ?1% y < 10% Infrecuentes: ?0,1% y < 1% Raras: ?0,01% y < 0,1% Muy raras: < 0,01%. Se informaron las siguientes reacciones adversas en pacientes que recibieron tigeciclina:


En un análisis combinado del total de los 13 estudios de Fase 3 y 4 que incluyeron agentes comparativos, se produjeron decesos en el 4.0% (150/3788) de los pacientes tratados con tigeciclina y en el 3,0% (110/3646) de los pacientes tratados con drogas comparativas. En un análisis combinado de estos estudios, la diferencia en el riesgo de mortalidad por todas las causas fue de 0,9% (IC 95% de 0,1; 1,8) entre los pacientes tratados con tigeciclina y los tratados con agentes comparativos. En un análisis combinado de estos estudios, basado en un modelo de efectos aleatorios por ponderación de estudios, la diferencia del riesgo ajustado por todas las causas fue de 0,6% (IC95%: 0,1; 1,2) entre los pacientes tratados con tigeciclina y los tratados con agentes comparativos. No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos por tipo de infección (véase Tabla 1). No se ha establecido la causa del desequilibrio. En general, los decesos representaron complicaciones de la enfermedad subyacente o avance de la enfermedad.


Las reacciones adversas más comunes emergentes del tratamiento en pacientes tratados con tigeciclina fueron: náuseas 26,4% (16,9% leves; 8,1% moderadas; 1,3% severas) y vómitos 18,1% (11,0% leves; 6,1% moderados; 1,0% severos). En general, las náuseas o los vómitos se produjeron al comienzo del tratamiento (días 1-2). La suspensión del tratamiento con tigeciclina estuvo más frecuentemente asociada con náuseas (1,1%) y vómitos (1,1%).

Generales: Se recomienda precaución cuando se considere la monoterapia con Tygacil en pacientes con infecciones intraabdominales complicadas secundarias a perforación intestinal clínicamente evidente. En estudios de Fase 3 en infecciones intraabdominales complicadas (n=1642), 6 pacientes tratados con Tygacil y 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina presentaron perforación intestinal y desarrollaron sepsis/shock séptico. Los 6 pacientes tratados con Tygacil tuvieron mayores puntajes APACHE II (mediana = 13) que los 2 pacientes tratados con imipenem/cilastatina (puntajes APACHE II = 4 y 6). Debido a las diferencias en los puntajes APACHE II basales entre los grupos de tratamiento y números totales bajos, no puede establecerse la relación de esta consecuencia con el tratamiento. Se han registrado casos aislados de disfunción hepática significativa e insuficiencia hepática en pacientes tratados con tigeciclina. Los antibióticos de la clase de las glicilciclinas son estructuralmente similares a los antibióticos tetraciclínicos y pueden tener efectos adversos similares. Tales efectos pueden incluir: fotosensibilidad, seudotumor cerebral, y acción antianabólica (que ha derivado en elevación la urea en sangre, azoemia, acidosis e hiperfosfatemia). Se ha registrado (en forma infrecuente) pancreatitis aguda, que puede ser mortal, asociada con el tratamiento con tigeciclina (véase Reacciones adversas). Deberá considerarse el diagnóstico de pancreatitis aguda en pacientes tratados con tigeciclina que desarrollen signos/síntomas clínicos o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis aguda. Se han informado casos en pacientes sin factores de riesgo conocidos de pancreatitis. Los pacientes habitualmente mejoran con la suspensión de la tigeciclina. Deberá considerarse la suspensión del tratamiento con tigeciclina en los casos en que se sospeche desarrollo de pancreatitis. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes con neumonía intrahospitalaria. En un estudio en pacientes con neumonía intrahospitalaria, se distribuyó al azar a los pacientes para recibir tigeciclina (una dosis inicial de 100 mg y luego 50 mg cada 12 horas) o un agente comparativo. Además, se permitió a los pacientes recibir tratamiento coadyuvante especificado. El sub-grupo de pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica que recibió tigeciclina presentó índices de curación inferiores (47,9% versus 70,1% en la población clínicamente evaluable) y mayor mortalidad (25/131 [19,1%] versus 15/122 [12,3%]) que los grupos comparativos. De aquellos pacientes con neumonía asociada a ventilación mecánica y bacteremia en la evaluación basal, los que recibieron tigeciclina presentaron mayor mortalidad (9/18 [50,0%] versus 1/13 [7,7%] que los grupos comparativos. Al igual que con otros antibióticos, el empleo de este medicamento puede provocar crecimiento excesivo de microorganismos no susceptibles resistentes, incluidos los hongos. Se deberá controlar cuidadosamente a los pacientes durante el tratamiento. En caso de sobreinfecciones, se deberán instituir las medidas adecuadas. Embarazo: La tigeciclina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Los resultados de los estudios en animales indican que la tigeciclina cruza la barrera placentaria y se detecta en tejidos fetales. Se ha observado disminución del peso fetal en ratas y conejos (con retardos asociados en la osificación) y pérdida fetal en conejos con la tigeciclina. La tigeciclina no demostró ser teratógena en ratas o conejos. En estudios preclínicos de seguridad, la tigeciclina marcada con C14 cruzó la placenta, siendo detectada en tejidos y estructuras óseas fetales. La administración de tigeciclina estuvo asociada con reducciones leves en el peso fetal y mayor incidencia de anomalías esqueléticas menores (retardos en la osificación) en ratas y conejos expuestos a 4,7 y 1,1 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC, respectivamente. En dosificaciones de mínima toxicidad materna, se observó una mayor incidencia de pérdida fetal en conejos expuestos a 1,1 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados con tigeciclina en mujeres embarazadas. La tigeciclina debe administrarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. No se ha evaluado la administración de tigeciclina durante el trabajo de parto y el parto. Lactancia: Los resultados de los estudios en animales con tigeciclina marcada con C14 indican que la tigeciclina se excreta rápidamente a través de la leche de ratas amamantando. De acuerdo con la limitada biodisponibilidad oral de la tigeciclina, la exposición sistémica a la tigeciclina en la cría lactante como resultado de la exposición a través de la leche materna, es mínima o nula. No se sabe si la tigeciclina se excreta en la leche materna en seres humanos. Debido a que muchas drogas pasan a la leche materna, se recomienda precaución al administrar tigeciclina a mujeres en período de lactancia. (véase Advertencias). Empleo en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años. Por lo tanto, no se recomienda su administración en pacientes menores de 18 años. (Véase Advertencias). Empleo en geriatría: Del total de sujetos que recibieron tigeciclina en los estudios clínicos de Fase 3 (n= 2514), 664 eran de 65 ó más años y 288 de 75 años o mayores. Si bien no se observaron diferencias globales inesperadas en laseguridad o eficacia entre estos pacientes y los sujetos más jóvenes, no debe excluirse la posibilidad de una mayor sensibilidad a los eventos adversos en algunos ancianos.

La Tabla 12 presenta los parámetros farmacocinéticos medios de la tigeciclina para este régimen posológico después de dosis endovenosas únicas y múltiples. Las infusiones endovenosas de tigeciclina deberán administrarse durante aproximadamente 30 a 60 minutos.


Absorción: La tigeciclina se administra por vía endovenosa y por consiguiente tiene el 100% de biodisponibilidad. Distribución: La unión in vitro de la tigeciclina a las proteínas plasmáticas oscila entre aproximadamente el 71% y 89% en las concentraciones observadas en estudios clínicos (0,1 a 1,0 mg/ml). Los estudios farmacocinéticos en animales y seres humanos demostraron que la tigeciclina se distribuye rápidamente a los tejidos. En ratas que recibieron dosis únicas o múltiples de tigeciclina marcada con C14, se observó una buena distribución de la radioactividad a la mayoría de los tejidos, con la mayor exposición en huesos, médula ósea, glándula tiroidea, riñón, bazo y glándula salival. En los seres humanos el volumen de distribución de la tigeciclina en estado estable alcanzó un promedio de 500 a 700 litros (7 a 9 litros/kg), lo cual indica que la tigeciclina se distribuye ampliamente por fuera del volumen plasmático y en los tejidos de los seres humanos. Dos estudios examinaron el perfil farmacocinético en estado estable de la tigeciclina en tejidos o humores específicos de voluntarios sanos que recibieron 100 mg de tigeciclina seguidos de 50 mg cada 12 horas. En un estudio de lavado broncoalveolar, el AUC0-12h (134 mg·h/ml) de la tigeciclina en células alveolares fue de aproximadamente 77,5 veces superior que el AUC0-12h sérica de dichos sujetos y el AUC0-12h (2,28 mg·h/ml) en el líquido epitelial fue de aproximadamente un 32% más elevada que el AUC0-12h sérica. En un estudio de flictenas cutáneas, el AUC0-12h (1,61 mg·h/ml) de la tigeciclina en el líquido contenido en la ampolla fue aproximadamente un 26% inferior que el AUC0-12h sérica de los sujetos. En un estudio de dosis única, se administró 100 mg de tigeciclina a los sujetos antes de la cirugía programada o procedimiento médico para la extracción de tejido. Después de 4 horas de la administración de tigeciclina, se determinaron las concentraciones en tejido en las siguientes muestras tisulares y humorales: vesícula biliar, pulmón, colon, líquido sinovial y hueso. La tigeciclina alcanzó mayores concentraciones en tejidos versus suero en la vesícula biliar (38 veces superior, n=6), pulmón (3,7 veces, n=5), y colon (2,3 veces, n=6). No se ha determinado la concentración de tigeciclina en estos tejidos después de dosis múltiples. Metabolismo: La tigeciclina no se metaboliza en forma extensa. Los estudios in vitro con tigeciclina que emplearon microsomas hepáticos, porciones de hígado y hepatocitos humanos produjeron la formación de sólo mínimas cantidades de metabolitos. En hombres sanos que recibieron C14--tigeciclina, la tigeciclina fue el principal material marcado con C14 recuperado en la orina y heces, aunque también se observó presencia de un glucurónido, un metabolito N-acetilo y un epímero de la tigeciclina (cada uno en no más del 10% de la dosis administrada). Eliminación: La recuperación de la radioactividad total en heces y orina luego de la administración de C14 -tigeciclina indica que el 59% de la dosis se elimina por excreción biliar/fecal y el 33% se excreta en la orina. En síntesis, la vía principal de eliminación de la tigeciclina es la excreción biliar de tigeciclina inalterada. La glucuronización y la excreción renal de tigeciclina inalterada son vías secundarias. Poblaciones especiales: Insuficiencia hepática:En un estudio que comparó 10 pacientes con disfunción hepática leve (Child Pugh A), 10 pacientes con disfunción hepática moderada (Child Pugh B) y 5 pacientes con disfunción hepática severa (Child Pugh C) contra 23 controles sanos de igual edad y peso, el comportamiento farmacocinético de una dosis única de tigeciclina no se vio alterado en los pacientes con compromiso hepático leve. Sin embargo, el clearance sistémico de la tigeciclina se redujo en un 25% y su vida media se prolongó en un 23% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B). Además, el clearance sistémico de la tigeciclina se redujo en un 55% y su vida media se prolongó en un 43% en los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C). En base al perfil farmacocinético de la tigeciclina, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (Child Pugh A y Child Pugh B). Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), deberá reducirse la dosis de tigeciclina a 100 mg seguida de 25 mg cada 12 horas. En pacientes con insuficiencia hepática severa (Child Pugh C), se recomienda precaución y monitoreo de la respuesta al tratamiento. (Véase en Dosificación, Pacientes con compromiso hepático). Insuficiencia renal: Un estudio de dosis única comparó seis pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina Cl_Cr? 30 ml/min), cuatro pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina 2 horas antes de la hemodiálisis, cuatro pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron tigeciclina después de la hemodiálisis, y seis controles sanos. El perfil farmacocinético de la tigeciclina no sufrió alteraciones significativas en ninguno de los grupos de pacientes con deterioro renal y la tigeciclina tampoco fue eliminada por la hemodiálisis. No es necesario ajustar la dosis de tigeciclina en pacientes con compromiso renal o en pacientes bajo hemodiálisis. (Véase en Dosificación, Pacientes con compromiso renal). Ancianos: No se observaron diferencias farmacocinéticas significativas entre ancianos sanos (n=15, edad 65-75; n=13, edad >75) y sujetos más jóvenes (n=18) que recibieron una dosis única de 100 mg de tigeciclina. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base a la edad. Niños: No se ha establecido la farmacocinética de la tigeciclina en pacientes menores de 18 años. Sexo: En un análisis combinado de 38 mujeres y 298 hombres que participaron en estudios farmacológicos clínicos, no se observaron diferencias significativas en el clearance medio (± DS) de la tigeciclina entre las mujeres (20,7 ± 6,5 l/h) y los hombres (22,8 ± 8,7 l/h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base al sexo. Raza: En un análisis combinado de 73 sujetos asiáticos, 53 de raza negra, 15 hispanoamericanos, 190 caucásicos y 3 sujetos clasificados como "otros" que participaron en estudios farmacológicos clínicos, no se observaron diferencias significativas en el clearance medio (± DS) de la tigeciclina entre los sujetos asiáticos (28,8 ± 8,8 l/h), negros (23,0 ± 7,8 l/h), hispanoamericanos (24,3 ± 6,5 l/h), caucásicos (22,1 ± 8,9 l/h) y "otros" sujetos (25,0 ± 4,8 l/h). Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en base a la raza. Datos preclínicos de seguridad: Carcinogenicidad: No se han llevado a cabo estudios durante todo el ciclo vital en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la tigeciclina. Mutagenicidad: No se observó potencial mutagénico ni clastogénico en la siguiente batería de ensayos: ensayo in vitro de aberraciones cromosómicas en células ováricas de hámster chino (CHO), ensayo in vitro de mutación directa en células CHO (locus HGRPT), ensayo in vitro de mutación directa en células de linfoma de ratón, y ensayo in vivo de mutación directa en células de linfoma de ratón, y ensayo in vivode micronúcleos en ratones. Daño a la fertilidad: La tigeciclina no afectó el apareamiento ni la fertilidad en ratas expuestas hasta 4,7 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se observaron efectos relacionados con el compuesto en ovarios o ciclos estruales de rata hembra expuestas hasta 4,7 veces la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. Otros datos preclínicos: Se ha observado disminución de eritrocitos, reticulocitos, leucocitos y plaquetas, asociada con hipocelularidad de médula ósea, en ratas y perros expuestos a 8,1 veces y 9,8 veces, respectivamente, la dosis diaria de tigeciclina en seres humanos basada en AUC. Estas alteraciones fueron reversibles luego de dos semanas de administración. Se ha asociado la administración endovenosa en bolo de tigeciclina con una respuesta histamínica en estudios preclínicos. Estos efectos de observaron en ratas y perros expuestos a 14,3 y 2,8 veces, respectivamente, la dosis diaria en seres humanos basada en el AUC. No se observaron reacciones de fotosensibilidad en ratas tras la administración de tigeciclina.