DOYLE®

Principio Activo: azitromicina,
Acción Terapéutica: Antibióticos

Cada comprimido recubierto de 500 mg contiene: Azitromicina dihidrato* 524,10 mg. Excipientes: Celulosa microcristalina; Povidona; Croscarmelosa sódica; Talco; Laurisulfato de sodio; Estearato de magnesio; Opadry blanco; c.s.*524,03 mg de azitromicina dihidrato equivalen a 500 mg de azitromicina.

Envases conteniendo 3 y 5 comprimidos recubiertos.

Azitromicina está indicada para el tratamiento de pacientes con infecciones leves o moderadas debidas a gérmenes sensibles en las condiciones específicas que se enumeran más adelante. Adultos:Exacerbaciones bacterianas agudas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica debidas a Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis o Streptococcus pneumoniae. Neumonía adquirida en la comunidad debida a Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae o Streptococcus pneumoniae en pacientes que pueden recibir terapia oral. Azitromicina no debe ser usada en pacientes con neumonía que son considerados no aptos para terapia oral debido a enfermedad moderada a severa o factores de riesgo tales como cualquiera de los siguientes: Pacientes con fibrosis quística. Pacientes con infecciones adquiridas en hospital. Pacientes con bacteriemia conocida o sospechada. Pacientes que requieren hospitalización. Pacientes ancianos o debilitados. Pacientes con problemas significativos de salud subyacentes que pueden comprometer su capacidad de respuesta a su enfermedad (incluyendo inmunodeficiencia o asplenia funcional). Faringitis/tonsilitis causadas por Streptococcus pyogenescomo una alternativa de la terapia de primera línea en individuos en los que ésta esté contraindicada. La droga habitual de elección en el tratamiento de la infección por Streptococcus pyogenesy la profilaxis de la fiebre reumatoidea es la penicilina por vía IM. No hay información disponible de que la azitromicina sea eficaz en la prevención de la fiebre reumática aunque algunas cepas de Streptococcus pyogenessean sensibles. Infecciones no complicadas de la piel y de las estructuras de la piel debidas a Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogeneso Streptococcus agalactiae. Los abscesos, por lo común, requieren drenaje quirúrgico. Uretritis y cervicitis debidas a Chlamydia trachomatiso Neisseria gonorrheae. Enfermedad ulcerosa genital en hombre debida a Haemophilus ducreyi(chancroide). No se ha establecido la eficacia de azitromicina en el tratamiento del chancroide en mujeres. Azitromicina en la dosis recomendada no debe ser considerada como confiable en el tratamiento de la sífilis. Los agentes antimicrobianos usados en dosis altas durante períodos breves para el tratamiento de la uretritis no-gonocóccica puede ocultar o demorar los síntomas de incubación de la sífilis. Todos los pacientes con uretritis o cervicitis de transmisión sexual deben ser sometidos a prueba serológica por sífilis y se deben realizar cultivos adecuados post-gonorrea realizados en el momento del diagnóstico. Se deben iniciar una terapia antimicrobiana apropiada y las pruebas de seguimiento de estas enfermedades si se confirma la infección. Pediatría:Otitis media aguda causada por Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhaliso Streptococcus pneumoniae(ver Dosificación). Neumonía adquirida en la comunidad debida a Chlamydia pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniaeo Streptococcus pneumoniaeen pacientes aptos para terapia oral. Azitromicina no debe ser usada en pacientes pediátricos con neumonía que son considerados no aptos para terapia oral debido a enfermedad moderada a severa o factores de riesgo tales como cualquiera de los siguientes: Pacientes con fibrosis quística. Pacientes con infecciones adquiridas en hospital. Pacientes con bacteriemia conocida o sospechada. Pacientes que requieren hospitalización. Pacientes con problemas significativos de salud subyacentes que pueden comprometer su capacidad de respuesta a su enfermedad (incluyendo inmunodeficiencia o asplenia funcional). Faringitis/tonsilitis causadas por Streptococcus pyogenescomo una alternativa de la terapia de primera línea en individuos en que ésta está contraindicada. La droga habitual de elección en el tratamiento de la infección por Streptococcus pyogenesy la profilaxis de la fiebre reumatoidea es la penicilina por vía IM. No hay información disponible de que la azitromicina sea eficaz en la prevención de la fiebre reumática aunque algunas cepas de Streptococcus pyogenessean sensibles. Se deben realizar adecuados cultivos y pruebas de susceptibilidad a la azitromicina. La terapia con este medicamento puede ser iniciada antes de conocerse los resultados de estas pruebas; tan pronto como los resultados estén a disposición, la terapia antimicrobiana debe ser ajustada en forma concordante.

Azitromicina debe ser administrada en forma de una única dosis diaria. La administración seguida de una ingesta de alimento reduce la biodisponibilidad en un 50%. Por lo tanto, ésta debe administrarse por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de las comidas. Adultos (incluyendo ancianos):Para el tratamiento de enfermedades de transmisión sexual causadas por Chlamydia trachomatiso Neisseria gonorrhoeaesensible, la dosis es 1 g administrado como una dosis oral única. Para profilaxis de infección por Mycobacterium avium complex (MAC) en pacientes con SIDA:1,20 g por semana. El Mycobacterium aviumcomplex está formado por la unión de la infección producida por Mycobacterium aviumy Mycobacterium intercellulare. La seguridad y eficacia de tratar la infección producida por estos gérmenes no está del todo establecido. Azitromicina puede iniciarse sola o asociada a rifabutina en dosis autorizada en pacientes con MAC asociado a SIDA. Para todas las demás indicaciones, la dosis total de 1,5 g debería ser administrada como 500 mg diarios por 3 días. Como una alternativa, la misma dosis total puede ser administrada durante 5 días, administrando 500 mg el primer día y luego 250 mg desde el segundo al quinto día. Pacientes con alteración hepática: Puede ser utilizado el mismo rango de dosis que en pacientes con función hepática normal. Estudios clínicos en pacientes con infección HIV avanzada para la prevención de la enfermedad debida a Complejo Mycobaterium Avium(MAC) diseminado: Dos ensayos clínicos aleatorios, doble ciego fueron realizados en pacientes con recuentos CD4 inferiores a 100 células/mcl. El primer estudio comparó azitromicina (1200 mg una vez por semana) con placebo y agrupó a 182 pacientes con un recuento medio de CD4 de 35 células/mcl. El segundo estudio asignó en forma aleatoria a 723 pacientes a azitromicina (1200 mg una vez por semana), rifabutina (300 mg diarios), o la combinación de ambas. El recuento CD4 medio fue de 51 células/mcl. El punto final primario de estos estudios fue la enfermedad MAC diseminada. Otros puntos finales incluyeron la incidencia de enfermedad MAC clínicamente significativa y las discontinuaciones de la terapia debido a efectos colaterales relacionados con la droga. En el primer ensayo, 85 pacientes fueron asignados para recibir azitromicina y 89 pacientes para recibir placebo, satisficieron los criterios de inclusión en el estudio. La diferencia en las proporciones de incidencia acumuladas durante un año de la enfermedad MAC diseminada (placebo-azitromicina) es del 10.9%. Esta diferencia es estadísticamente significativa (p = 0.037), con un intervalo de confiabilidad del 95% para esta diferencia (0.8% - 20.9%). El número comparable de pacientes que experimentaron efectos adversos y el menor número de pacientes que no concurrieron al seguimiento de azitromicina, deben ser tenidos en cuenta cuando se interpreta el significado de esta diferencia. En el segundo, 223 pacientes asignados al azar para recibir rifabutina, 223 pacientes asignados a recibir azitromicina, y 218 para recibir en forma aleatoria tanto rifabutina y azitromicina, cumplieron con los criterios para participar. Se han registrado las incidencias acumuladas a los 6, 12 y 18 meses de los posibles resultados. Comparando las proporciones de incidencia acumuladas de un año, la monoterapia con azitromicina es por lo menos tan efectiva como rifabutina en monoterapia. La diferencia (rifabutina-azitromicina) en las proporciones de un año (7.6%) es estadísticamente significativa (p=0.22) con un intervalo de confiabilidad ajustado del 95% (0.9%, 14.3%). Además, la combinación de terapia de azitromicina/rifabutina es más efectiva que rifabutina sola. La diferencia (rifabutina-azitromicina/rifabutina) en las proporciones de incidencia acumulativa de un año (12.5%) es estadísticamente significativa (p < 0.001) con un intervalo de confiabilidad ajustado del 95% (6.6%, 128.4%). El número comparable de pacientes que experimentó efectos adversos y el menor número de pacientes que no concurrió al seguimiento con rifabutina deben ser considerados cuando se interpreta el significado de esta diferencia. En el segundo estudio, las pruebas de sensibilidad* fueron realizadas en todos los aislados MAC disponibles de individuos asignados al azar ya fuera a azitromicina, rifabutina o a la combinación. La distribución de los valores CIM para azitromicina a partir de las pruebas de sensibilidad de los aislados fue similar entre ambos grupos de estudio. Como la eficacia de la azitromicina en el tratamiento de MAC diseminado no ha sido establecida, se desconoce la relevancia clínica de estas CIM in vitrocomo indicadores de susceptibilidad o resistencia (*Metodología por Inderlied CB y col. Determination of in vitro susceptibility of Mycobacterium Avium Complex Isolates to Antimicrobial agents by various Methods. Antimicrob. Agents Chemother. l987; 31:1697-1702). Enfermedad MAC diseminada clínicamente significativa. En asociación con la incidencia disminuida de bacteriemia, los pacientes en los grupos asignados al azar ya fuera azitromicina sola o azitromicina en combinación con rifabutina evidenciaron reducciones de los signos y síntomas de enfermedad MAC diseminada, incluyendo fiebres o sudoración nocturna, pérdida ponderal y anemia. Discontinuación de la terapia debido a efectos colaterales relacionados con la droga:En el estudio 155, las discontinuaciones debido a toxicidad por droga ocurrieron en el 8.2% de los sujetos tratados con azitromicina y el 2.3% de los que recibieron placebo (p = 0.121). En el estudio 174, más sujetos discontinuaron la azitromicina sola (13.5%; p = 0.026) o rifabutina sola (15.9%; p = 0.209) Seguridad:A medida que estos pacientes con enfermedad HIV avanzada estaban tomando múltiples medicaciones concomitantes y experimentaron una variedad de enfermedades intercurrentes, a menudo fue difícil atribuir los efectos adversos a la medicación en estudio. Globalmente, la naturaleza de los efectos colaterales vista con el régimen de dosis semanal de azitromicina durante un período de aproximadamente un año en pacientes con enfermedad HIV avanzada fue similar a lo previamente informado para las terapias de menor duración. Los efectos relacionados con el tracto gastrointestinal fueron vistos con mayor frecuencia en pacientes que recibieron azitromicina que en aquellos que recibieron placebo o rifabutina. En el estudio 874, el 86% de los episodios diarreicos fueron de naturaleza leve a moderada, ocurriendo la discontinuación de la terapia por este motivo en solamente 9/233 (3.8%) de los pacientes. Cambios de los valores de laboratorio:en estos pacientes inmuno-comprometidos con infección HIV avanzada, fue necesario determinar las anormalidades que se desarrollan durante el estudio, con criterios adicionales si los valores base estaban fuera del rango normal relevante.

Azitromicina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la azitromicina, eritromicina o cualquier antibiótico macrólido.

Azitromicina es bien tolerada con una baja incidencia de efectos colaterales. La mayoría de ellos fueron leves a moderados. Un total de 0,3 % de los pacientes discontinuaron el tratamiento debido a los mismos. En raras ocasiones se han informado reacciones alérgicas serias, tales como anafilaxia y angioedema, en pacientes medicados con Azitromicina. A pesar de la discontinuación de la Azitromicina y debido a su prolongada vida media estas reacciones pueden reaparecer a pesar de un tratamiento sintomático exitoso al inicio de los síntomas. Adultos: Régimen de dosis múltiple:los efectos colaterales globales más comúnmente informados en pacientes adultos que recibían un régimen de dosis múltiple de azitromicina estaban relacionados con el sistema gastrointestinal con diarrea, heces blandas (5%), náuseas (3%) y dolor abdominal (3%). No ocurrieron otros efectos colaterales en pacientes con régimen de dosis múltiple de azitromicina con una frecuencia superior al 1%. Los efectos colaterales que ocurrieron con una frecuencia del 1% o menos incluyeron los siguientes: Cardiovascular:palpitaciones, dolor torácico. Gastrointestinal:dispepsia, flatulencia, vómitos, melena e ictericia colestática. Génito-urinaria:monilia, vaginitis y nefritis. Sistema nervioso:desvanecimiento, cefalea, vértigo y somnolencia. General:fatiga. Alérgico:rash, fotosensibilidad y angioedema. Régimen individual de dosis de 1 g:globalmente, los efectos colaterales más comunes de azitromicina estaban relacionados con el sistema gastrointestinal y fueron informados con mayor frecuencia que en los pacientes que recibían un régimen de dosis múltiple. Con una frecuencia del 1% o más incluyeron diarrea/heces blandas (7%), náusea (5%), dolor abdominal (5%), vómitos (2%), dispepsia (1%) y vaginitis (1%). Régimen individual de dosis de 2 g: globalmente, los efectos colaterales más incluyeron náuseas (18%), diarrea/heces blandas (14%), vómitos (7%), dolor abdominal (7%), vaginitis (2%), dispepsia (1%) y vértigo (1%). La mayoría de estas quejas fueron de naturaleza leve. Niños: Régimen de dosis múltiple:los tipos de efectos colaterales en niños fueron comparables a los vistos en adultos, con diferentes proporciones de incidencia para los dos regímenes de dosis recomendados en niños. Otitis media aguda:para el régimen de dosaje recomendado de 10 mg/kg el Día 1 seguido de 5 mg/kg los días 2-5, los efectos colaterales más frecuentes atribuidos al tratamiento fueron diarrea/heces blandas (5,8%), dolor abdominal, vómitos y náuseas (1,9% cada uno) y rash (1,6%). Faringitis/tonsilitis:para el régimen de dosaje recomendado de 123 mg/kg los días 1-5, los efectos colaterales más frecuentes atribuidos al tratamiento fueron diarrea/heces blandas (6%), vómitos (5%), dolor abdominal (3%) y cefalea (1%). Con cualquiera de los regímenes de dosis, no se observaron otros efectos colaterales en niños tratados con azitromicina con una frecuencia mayor al 1%. Los efectos colaterales que ocurrieron con una frecuencia del 1% o menos incluyeron los siguientes: Cardiovascular:dolor torácico. Gastrointestinal:dispepsia, constipación, anorexia, flatulencia y gastritis. Sistema nervioso:cefalea (dosaje para otitis media), hipercinesia, vértigo, agitación, nerviosismo, insomnio. General:fiebre, fatiga, malestar. Alérgico:rash. Piel y apéndices: prurito, urticaria. Sentidos especiales:conjuntivitis. * Experiencia post comercialización:Alérgica:artralgia, edema, urticaria. Cardiovascular:arritmias que incluyen taquicardia ventricular. Gastrointestinal:anorexia, constipación, dispepsia, flatulencia, vómitos/diarrea que rara vez resultan en deshidratación. General: astenia, parestesia. Génito-urinaria:nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Hígado/biliar:función hepática anormal que incluye hepatitis o ictericia colestásica. Sistema nervioso:convulsiones. Piel y apéndices:rara vez reacciones cutáneas serias incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Sentidos especiales:trastornos de audición incluyendo pérdida de audición, sordera y/o tinitos; raros informes sobre trastornos del gusto.

Debe tenerse cautela en pacientes con insuficiencia hepática debido a que el fármaco se elimina por vía hepática. Arritmias ventriculares, incluyendo taquicardia ventricular y torzadas de puntas en individuos con intervalos QT prolongados han sido descriptos con el uso de azitromicina y otros macrólidos. Hubo un informe espontáneo de un paciente con historia previa de arritmias, quien experimentó torzadas de puntas y subsiguiente infarto de miocardio después de un curso de terapia con azitromicina. Información para pacientes:Se les debe advertir a los pacientes a no tomar antiácidos con contenido de aluminio y magnesio y azitromicina, en forma concurrente. Se le debe indicar al paciente a discontinuar la azitromicina de inmediato y contactar a su médico si ocurre cualquier signo de una reacción alérgica. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis, trastornos de la fertilidad:No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de Azitromicina. Mutagenicidad: No se ha demostrado que la Azitromicina sea mutagénica en la validación del linfoma murino, la determinación clastogénica del linfocito humano y en la valoración clastogénica de médula ósea en el ratón. Embarazo/Reproducción: Fertilidad:No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los estudios de reproducción realizados en ratas y ratones medicados con Azitromicina en dosis hasta niveles moderadamente materno-tóxico (es decir, 200 mg por kg de peso corporal [mg/kg] por día) no evidenciaron fertilidad insuficiente. Sobre una base de un mg por metro cuadrado de superficie corporal (mg/m2), estas dosis fueron estimadas como 4 a 2 veces la dosis humana diaria de 500 mg en ratas y ratones, respectivamente. Embarazo:No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Los estudios de reproducción en ratas y ratones que recibieron Azitromicina en dosis cercanas a los niveles de dosis materno-tóxicas (es decir, 200 mg/kg por día) no evidenciaron daño para el feto. En base a mg/m2, estas dosis son estimadas como 4 y 2 veces la dosis diaria humana de 500 mg en ratas y ratones, respectivamente. Lactancia:Se desconoce si la Azitromicina es distribuida a la leche materna. Pediatría:La Azitromicina está siendo estudiada en niños. Si bien no se han establecido la seguridad, eficacia y dosaje para niños de hasta 16 años, no se han detectado alteraciones especificas en pediatría que limitarían la utilidad de esta medicación en niños. Un estudio demostró que dosis de 10 mg/kg el día 1, seguida de 5 mg/kg los días 2 a 5, produjeron concentraciones séricas similares a las informadas en adultos. Geriatría:La información farmacocinética en sujetos ancianos sanos (65 a 85 años de edad) fue similar a la de voluntarios más jóvenes (18 a 40 años). Una concentración pico más alta (en un 30 a 50 %) fue observada en mujeres ancianas; sin embargo no se produjo una acumulación significativa. El ajuste de la dosificación no parece ser necesaria en pacientes de mayor edad con función renal y hepática normal. Alteraciones de los valores de laboratorio:Con valores fisiológicos / valores de pruebas de laboratorio. Alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) y Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) los valores pueden estar aumentados. Hipersensibilidad a eritromicina u otros macrólidos.

Absorción:Es rápidamente absorbida. La comida reduce la absorción de Azitromicina, resultando en una disminución de la concentración sérica pico (C_máx) en aproximadamente un 52% y del área bajo la curva, la concentración-tiempo (AUC) en aproximadamente un 43%. La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 37%. Distribución:Se distribuye amplia y rápidamente en todo el organismo. Se concentra intracelularmente, y produce concentraciones tisulares 10 a 100 veces en plasma o en suero. Azitromicina está altamente concentrada en fagocitos y fibroblastos. Los fagocitos transportan la droga al lugar de la infección e inflamación. La liberación de Azitromicina de los fagocitos es gradual, pero es aumentada por la exposición a la membrana celular de las bacterias. La liberación de Azitromicina de los fibroblastos no es aumentada por las bacterias, pero los fibroblastos pueden actuar como reservorios del antibiótico, liberando Azitromicina a fagocitos. Concentraciones muy bajas ( < 0.01 mcg por ml [mcg/ml]) fueron descubiertas en el líquido cerebro-espinal de sujetos humanos sin meninges inflamadas; sin embargo, concentraciones más altas fueron vistas en el tejido cerebral en estudios animales. Vo10 -aproximadamente 31 L por kg (estado constante). Combinación proteica:Varía con la concentración - Aproximadamente el 50% a 0,02 y 0,05 mcg/mL; aproximadamente 7% a 1/0 mcg/ml. Biotransformación:Hepática; aproximadamente el 35% es metabolizado por dimetilación. Hasta 10 metabolitos, que se considera poseen significativa actividad antimicrobiana; pueden ser encontradas en las bilis. Vida media:Suero - 11 a 14 horas, cuando es medido entre las 8 y 24 horas después de una dosis única; sin embargo, después de varias dosis, la vida media es aproximadamente la misma que la vida media en tejidos. Tejidos - 2 a 4 días. Tiempo hasta la concentración pico: Sujetos jóvenes - 2.5 a 3.2 horas. Sujetos ancianos - 3.8 a 4.4 horas. Concentración pico en suero:Después de una dosis carga de 500 mg el día 1, después 250 mg una vez al día los días 2 a 5. Día 1. Aprox. 0.41 y 0.38 mcg/mL, respectivamente, para adultos sanos y ancianos. Día 5. Aprox. 0.24 y 0.26 mcg/mL, respectivamente, para adultos sanos y ancianos. Eliminación:Más del 50% de la dosis es eliminada a través de la excreción biliar como droga inalterada; aproximadamente el 4.5% de la dosis es eliminada en orina como droga inalterada en el plazo de 72 horas.