SINGULAIR®

Principio Activo: montelukast,
Acción Terapéutica: Antiasmáticos y broncodilatadores

SINGULAIR 10 mg/comp.: Cada comprimido recubierto contiene: Montelukast (como sal sódica) 10,00 mg. Hidroxipropilcelulosa 5,73 mg. Celulosa microcristalina 89,03 mg. Lactosa monohidratada 89,03 mg. Croscarmelosa sódica 6,00 mg. Estearato de magnesio 1,00 mg. Hidroxipropilmetilcelulosa 1,73 mg. Dióxido de titanio 1,50 mg. Oxido férrico rojo 0,004 mg. Oxido férrico amarillo 0,036 mg. Cera carnauba 0,006 mg. SINGULAIR 4 mg/comp.: Cada comprimido masticable contiene: Montelukast (como sal sódica) 4,00 mg. Manitol 161,80 mg. Celulosa microcristalina 52,80 mg. Hidroxipropilcelulosa 7,20 mg. Oxido férrico rojo 0,36 mg. Croscarmelosa sódica 7,20 mg. Sabor cereza 3,60 mg. Aspartamo 1,20 mg. Estearato de magnesio 2,40 mg. SINGULAIR 5 mg/comp.: Cada comprimido masticable contiene: Montelukast (como sal sódica) 5,00 mg. Manitol 201,35 mg. Celulosa microcristalina 66,00 mg. Hidroxipropilcelulosa 9,00 mg. Oxido férrico rojo 0,45 mg. Croscarmelosa sódica 9,00 mg. Sabor cereza 4,50 mg. Aspartamo 1,50 mg. Estearato de magnesio 3,00 mg. SINGULAIR Granulado de 4 mg: Cada sobre de 500 mg de granulado contiene: Montelukast (como sal sódica) 4,00 mg. Manitol 484,20 mg. Hidroxipropilcelulosa LF 10,40 mg. Estearato de magnesio 1,25 mg.

SINGULAIR 10 mg Comprimidos Recubiertos se presenta en envases conteniendo 30 comprimidos recubiertos. SINGULAIR 4 mg y 5 mg Comprimidos Masticables se presenta en envases conteniendo 30 comprimidos masticables. SINGULAIR Granulado de 4 mg se presenta en envases con 30 sobres con 500 mg de granulado cada uno.

SINGULAIR está indicado en pacientes adultos y niños a partir de los 6 meses de edad para la profilaxis y el tratamiento crónico del asma, incluyendo la prevención de los síntomas diurnos y nocturnos, el tratamiento de pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicilico, y la prevención de la broncoconstricción inducida por el ejercicio. SINGULAIR está indicado para el alivio de los síntomas diurnos y nocturnos de la rinitis alérgica (rinitis alérgica estacional en pacientes adultos y niños de 2 años de edad y mayores, y rinitis alérgica perenne en pacientes adultos y niños a partir de los 6 meses de edad).

SINGULAIR debe tomarse una vez al día. En asma el producto debe administrarse por la noche. En rinitis alérgica, debe individualizarse el momento de administración según las necesidades del paciente. Los pacientes con asma y rinitis alérgica, deben tomar solo un comprimido diario por la noche. Adolescentes de 15 años de edad o mayores con Asma y/o Rinitis Alérgica: La dosificación para adolescentes de 15 años de edad o mayores es de un comprimido de 10 mg al día. Niños de 6 a 14 años de edad con Asma y/o Rinitis Alérgica: La dosificación para niños de 6 a 14 años de edad es de un comprimido masticable de 5 mg al día. Niños de 2 a 5 años de edad con Asma y/o Rinitis Alérgica: La dosificación para niños de 2 a 5 años es de un comprimido masticable de 4 mg al día o un sobre de 4 mg de granulado por vía oral al día. Niños de 6 meses a 2 años de edad con Asma y Rinitis Alérgica Perenne: La dosificación para niños de 6 meses a 2 años de edad es de un sobre de 4 mg de granulado por vía oral al día. Administración del granulado de uso oral: SINGULAIR Granulado puede ser administrado directamente en la boca, mezclado con una cucharada llena de comida suave fría o a temperatura ambiente (ej. puré de manzana), o disuelto en una cuchara de té llena (5 ml) de leche formulada para bebés o leche materna fría o a temperatura ambiente. El sobre no debe abrirse hasta ser utilizado. Luego de abrir el sobre, el contenido total de SINGULAIR granulado debe ser administrado inmediatamente (dentro de los 15 minutos). Si SINGULAIR granulado se mezcla con comida o se disuelve en leche formulada para bebés o leche materna, no se debe guardar para utilizar en futuras tomas. SINGULAIR granulado no esta preparado para ser disuelto en otro líquido que no sea leche formulada para bebes o leche materna para su administración. Sin embargo, luego de la administración se pueden ingerir líquidos. Recomendaciones Generales: SINGULAIR produce su efecto terapéutico sobre los parámetros de control del asma en el transcurso de un día. SINGULAIR Comprimidos, Comprimidos Masticables y Granulado se pueden tomar con o sin alimentos. Se debe recomendar a los pacientes que continúen el tratamiento con SINGULAIR tanto mientras su asma esta controlada como durante los periodos de empeoramiento del asma. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en niños, en los pacientes de edad avanzada, en pacientes con insuficiencia renal o con deterioro hepático leve a moderado, ni según el sexo del paciente. Tratamiento con SINGULAIR en relación con otros tratamientos para el asma: Se puede agregar SINGULAIR al tratamiento antiasmático en curso de un paciente. Reducción del tratamiento concomitante: Tratamientos broncodilatadores: Se puede agregar SINGULAIR al tratamiento de los pacientes en los que un broncodilatador solo no controla suficientemente el asma. Cuando se aprecia una respuesta clínica (usualmente después de la primera dosis) se puede disminuir el tratamiento broncodilatador de acuerdo con la tolerabilidad del paciente. Corticosteroides inhalatorios: El tratamiento con SINGULAIR proporciona un beneficio clínico adicional a los pacientes tratados con corticosteroides inhalatorios. Se puede disminuir la dosis del corticosteroide de acuerdo con la tolerabilidad del paciente. Esa disminución de la dosis se debe hacer gradualmente y bajo supervisión médica. En algunos pacientes es posible ir disminuyendo la dosis del corticosteroide inhalatorio hasta suspenderlo por completo. No se deben sustituir bruscamente los corticosteroides inhalatorios con SINGULAIR.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

SINGULAIR ha sido generalmente bien tolerado. En general, las reacciones adversas, que usualmente fueron leves, no hicieron necesario suspender el tratamiento. La incidencia total de reacciones adversas reportadas con SINGULAIR fue comparable a la observada con placebo. Adultos de 15 años de edad o mayores con Asma: En los estudios clínicos, SINGULAIR ha sido evaluado en aproximadamente 2.600 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores. En dos estudios clínicos de similar diseño, de 12 semanas de duración y controlados con placebo, solamente se reportaron como efectos adversos relacionados con el medicamento en 1% o más de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con placebo: dolor abdominal y cefalea. Las incidencias de esos efectos en los dos grupos de tratamiento no fueron significativamente diferentes. En conjunto, en los estudios clínicos fueron tratados con SINGULAIR 544 pacientes durante al menos seis meses, 253 durante un año, y 21 durante dos años. Durante el tratamiento prolongado no cambió el perfil de reacciones adversas. Niños de 6 a 14 años de edad con Asma: Se ha evaluado SINGULAIR en aproximadamente 475 pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad. El perfil de seguridad en pacientes pediátricos es generalmente similar al de los adultos y al de placebo. En un estudio clínico de ocho semanas controlado con placebo, solo se reportó como reacción adversa relacionada con la droga en más del 1% de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con placebo: Cefalea. La incidencia de cefalea en los dos grupos de tratamiento no fue estadísticamente significativa. En los estudios en que se evaluó la tasa de crecimiento, el perfil de seguridad en los pacientes pediátricos fue consistente con el perfil de seguridad previamente descripto para SINGULAIR. En conjunto, fueron tratados con SINGULAIR 263 niños de 6 a 14 años de edad durante tres meses por lo menos, y 164 durante seis meses o más. Durante el tratamiento prolongado, no cambio el perfil de reacciones adversas. Niños de 2 a 5 años de edad con Asma: Se ha evaluado SINGULAIR en 573 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad. En un estudio clínico de doce semanas, controlado con placebo, la única reacción adversa que se reporto como relacionada con la droga en más del 1% de los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia mayor que con placebo, fue sed. La incidencia de sed en los dos grupos de tratamiento no fue significativamente diferente. En conjunto, fueron tratados con SINGULAIR 426 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad, durante al menos tres meses, 230 durante seis meses o más, y 63 pacientes durante doce meses o más. Durante el tratamiento prolongado, no cambio el perfil de reacciones adversas. Niños de 6 meses a 2 años de edad con Asma: SINGULAIR fue evaluado en 175 niños de 6 meses a 2 años de edad. En un estudio clínico controlado con placebo de 6 semanas de duración, las reacciones adversas reportadas como vinculadas a la droga en 1% o más de los pacientes tratados con SINGULAIR y con incidencia superior a los pacientes tratados con placebo fueron diarrea, hiperquinesia, asma, dermatitis eczematosa y erupción cutánea. La incidencia de estas reacciones adversas no fue significativamente diferente en los dos grupos de tratamiento. Adolescentes de 15 años de edad o mayores con Rinitis Alérgica Estacional:En los estudios clínicos, SINGULAIR se ha evaluado en 2199 adolescentes de 15 años de edad o mayores para el tratamiento de la Rinitis Alérgica Estacional. SINGULAIR administrado una vez al día en la mañana o por la noche fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al del placebo. En los estudios clínicos controlados con placebo, no se observó ninguna reacción adversa vinculada a la droga en 1% o más de los pacientes tratados con SINGULAIR y con incidencia superior a los pacientes tratados con placebo. En un estudio clínico de cuatro semanas controlado con placebo, el perfil de seguridad fue consistente con lo observado en estudios de dos semanas. La incidencia de somnolencia fue similar a la del placebo en todos los estudios. Niños de 2 a 14 años de edad con Rinitis Alérgica Estacional: SINGULAIR se ha evaluado en 280 pacientes pediátricos de 2 a 14 años de edad para el tratamiento de rinitis alérgica estacional, en un estudio clínico controlado con placebo de 2 semanas de duración. SINGULAIR administrado una vez al día por la noche fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al del placebo. En este estudio, no se observó ninguna reacción adversa vinculada a la droga en 1% o más de los pacientes tratados con SINGULAIR y con incidencia superior a los pacientes tratados con placebo. Adolescentes de 15 años de edad o mayores con Rinitis Alérgica Perenne:SINGULAIR se ha evaluado en 3235 pacientes adolescentes de 15 años de edad y mayores con rinitis alérgica perenne, en dos estudios clínicos controlados con placebo de seis semanas de duración. SINGULAIR administrado una vez al día fue generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con el observado en pacientes con rinitis alérgica estacional y similar al de placebo. En estos dos estudios, no se reportaron reacciones adversas vinculadas a la droga con una incidencia mayor o igual al 1% en los pacientes tratados con SINGULAIR y con una incidencia superior a los pacientes tratados con placebo. La incidencia de somnolencia fue similar a la observada con placebo. Análisis combinados de la Experiencia de Ensayos Clínicos:Se desarrolló un análisis combinado de los 41 estudios clínicos controlados con placebo (35 estudios en pacientes de 15 años de edad y mayores; 6 estudios en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad) utilizando un método validado de evaluación de tendencias suicidas. Entre los 9929 pacientes que recibieron SINGULAIR y 7780 pacientes que recibieron placebo en esos estudios, hubo un paciente en el grupo de SINGULAIR con ideación suicida. No hubo suicidios, intentos de suicido o actos preparatorios hacia el comportamiento suicida en cada grupo de tratamiento. Se desarrolló un análisis combinado separado de 46 estudios clínicos controlados con placebo (35 estudios en pacientes de 15 años de edad y mayores; 11 estudios en pacientes pediátricos de 3 meses a 14 años de edad) para evaluar las experiencias adversas relacionadas al comportamiento (EARCs). Entre los 11673 pacientes que recibieron SINGULAIR y 8827 pacientes que recibieron placebo en estos estudios, la frecuencia de pacientes con al menos un EARC fue de 2.73% en pacientes que recibieron SINGULAIR y 2.27% en pacientes que recibieron placebo; la relación de probabilidades fue de 1.12 (IC 95% [0.93; 1.36]). Los ensayos clínicos incluidos en estos análisis combinados no fueron diseñados específicamente para evaluar la tendencia suicida o los EARC's. Experiencia Post-Comercialización: Se han reportado las siguientes reacciones adversas a partir de la comercialización: Infecciones e infestaciones: Infección respiratoria alta. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: tendencia aumentada de sangrado. Trastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia; muy raramente, infiltración hepática eosinofilica. Trastornos psiquiátricos: agitación, incluyendo comportamiento agresivo u hostilidad, ansiedad, depresión, desorientación, alteración de la atención, trastornos del sueño, alucinaciones, insomnio, pérdida de memoria, hiperactividad psicomotora (incluyendo irritabilidad, inquietud y temblor), sonambulismo, pensamiento y comportamiento suicida (tendencia suicida). Trastornos del sistema nervioso: mareos, somnolencia, parestesia/hipostesia; muy raramente, convulsiones. Trastornos cardíacos: palpitaciones. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: epistaxis, eosinofilia pulmonar. Trastornos gastrointestinales: diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos. Trastornos hepatobiliares: elevaciones de las ALT y AST; muy raramente, hepatitis (incluyendo colestática, hepatocelular, daño hepático de patrón mixto). Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo: angioedema, hematomas, eritema multiforme, eritema nodoso, prurito, erupción cutánea, urticaria. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia, mialgia, incluyendo calambres musculares. Trastornos generales y del sitio de administración: astenia, fatiga, edema, pirexia.

No se ha determinado la eficacia de SINGULAIR por vía oral en el tratamiento de los ataques asmáticos agudos. Por lo tanto, los comprimidos de SINGULAIR no se deben usar para tratar dichos ataques. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre disponible la medicación de urgencia apropiada. Aunque la dosis del corticosteroide inhalatorio concomitante se puede disminuir gradualmente bajo supervisión médica, no se deben sustituir bruscamente con SINGULAIR los corticosteroides inhalatorios o por vía oral. Se han reportado eventos neuropsiquiatricos en pacientes tomando SINGULAIR (ver Reacciones adversas). Dado que otros factores podrían haber contribuido a estos eventos, no se conoce si los mismos se relacionan al tratamiento con SINGULAIR. Los médicos deberían discutir estas experiencias adversas con sus pacientes y/o cuidadores. Se debería instruir a los pacientes y/o cuidadores de notificar a su médico si ocurren estos cambios. En raros casos los pacientes en tratamiento con agentes antiasmáticos, incluyendo antagonistas de los receptores de leucotrienos, han experimentado uno o más de los siguientes efectos: eosinofilia, vasculitis cutánea, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardiacas y/o neuropatía diagnosticada como síndrome de Churg-Strauss, una vasculitis eosinofilica sistémica. En algunas ocasiones, estos casos han sido asociados a la reducción o eliminación de la terapia oral con corticoesteroides. Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de los receptores de leucotrienos, se recomienda tener precaución y efectuar un monitoreo clínico apropiado en pacientes que estén recibiendo SINGULAIR. Embarazo: SINGULAIR no ha sido estudiado en mujeres embarazadas. SINGULAIR se debe usar durante el embarazo solo si es claramente necesario. Durante la experiencia de comercialización en todo el mundo, infrecuentemente han ocurrido reportes de defectos congénitos en miembros superiores en los nacidos de mujeres que estuvieron tomando SINGULAIR durante el embarazo. La mayoría de estas mujeres, también estaban tomando otras medicaciones antiasmáticas durante el embarazo. No se ha establecido una relación causal entre estos efectos y SINGULAIR. Lactancia: Se desconoce si SINGULAIR es excretado en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administre SINGULAIR a una mujer que esta amamantando. Uso en Pediatría: SINGULAIR ha sido estudiado en pacientes pediátricos de 6 meses a 14 años de edad (ver Dosificación). La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad no ha sido estudiada. Los estudios han demostrado que SINGULAIR no afecta la tasa de crecimiento de los pacientes pediátricos. Empleo en Pacientes de Edad Avanzada: En los estudios clínicos, no hubo ninguna diferencia relacionada con la edad de los pacientes, en los perfiles de eficacia y seguridad de SINGULAIR. Interacciones Medicamentosas: SINGULAIR puede ser administrado con otros tratamientos usados comúnmente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma y en el tratamiento de la rinitis alérgica. En los estudios sobre interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada de montelukast no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de las siguientes drogas: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina. El área bajo la curva de concentración plasmática de montelukast disminuyo 40% aproximadamente con la administración concomitante de fenobarbital, pero no se recomienda ningún ajuste de la dosificación de SINGULAIR. Los estudios in vitrohan mostrado que el montelukast es un inhibidor del CYP 2C8. Sin embargo, la información provista por un estudio de interacción clínica droga/droga utilizando montelukast y rosiglitazona (sustancia de prueba representativa de las drogas primariamente metabolizadas por CYP 2C8) demostró que el montelukast in vivo no inhibe el CYP 2C8. Por lo tanto, no se prevé que el montelukast altere el metabolismo de las drogas metabolizadas por esta enzima (ej. paclitaxel, rosiglitazona, y repaglinida). Los estudios in vitrohan demostrado que montelukast es un sustrato para las CYP 2C8, 2C9 y 3A4. Los datos de un estudio clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast drogas y gemfibrozilo (un inhibidor de CYP 2C8 y 2C9) demostró que el gemfibrozilo aumentó la exposición sistémica de montelukast en 4,4 veces. La administración concomitante de itraconazol, un inhibidor de CYP 3A4 fuerte, con gemfibrozilo y montelukast no aumento aun más la exposición sistémica de montelukast. El efecto de gemfibrozilo en la exposición sistémica de montelukast no se considera clínicamente significativo sobre la base de datos de seguridad clínica con dosis superiores a la dosis de 10 mg aprobado en adultos (por ejemplo, 200 mg / día para pacientes adultos durante 22 semanas, y de hasta 900 mg / día a pacientes durante aproximadamente una semana) donde efectos adversos clínicamente importantes no se observaron. Por lo tanto, ningún ajuste de la dosis de montelukast se requiere a la administración concomitante con gemfibrozilo. En base a los datos in vitro, no se prevén interacciones medicamentosas clínicamente importantes con otros inhibidores conocidos de CYP 2C8 (por ejemplo, trimetoprim). Además, la administración concomitante de montelukast con itraconazol no resulto en un incremento significativo en la exposición sistémica de montelukast.

Absorción: Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral. Con el comprimido recubierto de 10 mg, la concentración plasmática máxima media (C_máx) se obtiene en 3 horas (T_máx) tras la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 64 %. La biodisponibilidad oral y la C_máxno se ven afectadas por una comida estándar. Con el comprimido masticable de 5 mg, la C_máxse alcanzo a las 2 horas de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73 %. La comida no tiene una influencia clínicamente importante con la administración crónica. Con el comprimido masticable de 4 mg, la C_máxse alcanzo a las 2 horas de la administración en pacientes pediátricos de 2 a 5 años en ayunas. La formulación granulada oral de 4 mg es bioequivalente al comprimido masticable de 4 mg cuando es administrado a adultos en ayunas. La administración conjunta con pure de manzanas o una comida estándar con la formulación granulada oral no tuvo ningún efecto clínicamente importante en la farmacocinética de montelukast determinada por AUC (1225.7 vs. 1223.1 ng.hr/mL con y sin puré de manzanas, respectivamente, y 1191.8 vs. 1148.5 ng.hr/mL con y sin una comida estándar, respectivamente). La seguridad y la eficacia se demostraron en estudios clínicos donde se administraron, un comprimido masticable de 4 mg, un comprimido masticable de 5 mg, y un comprimido recubierto de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión de alimentos. La seguridad de SINGULAIR fue también demostrada en un estudio clínico en el que la formulación oral granulada de 4 mg fue administrada independientemente del momento de la ingestión de alimentos. Distribución: Montelukast se une en más de un 99 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de distribución en estado de equilibrio de montelukast es en promedio de 8-11 litros. Los estudios en ratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrera hematoencefalica. Además, las concentraciones de material radiomarcado 24 horas después de la dosis fueron mínimas en todos los demás tejidos. Metabolismo: Montelukast se metaboliza ampliamente. En estudios con dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en estado de equilibrio en adultos y niños. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el citocromo P450 3A4, 2C8 y 2C9 participan en el metabolismo de montelukast. Sobre la base de otros resultados in vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 o 2D6. Eliminación: El aclaramiento plasmático promedio de montelukast es de 45 mL/min en adultos sanos. Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86 % de la radiactividad se recupero en recogidas fecales de 5 días y < 0,2 % se recupero en orina. Este dato, unido a las estimaciones de la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos se excretan casi exclusivamente por vía biliar. En varios estudios, la vida media plasmática promedio de montelukast fue de un rango de 2.7 a 5.5 horas en adultos jóvenes saludables. La farmacocinética de montelukast es casi lineal para dosis orales hasta 50 mg. No hay diferencias en la farmacocinética en la administración en la mañana o la noche. Durante dosificación diaria con 10 mg de montelukast, hay una pequeña acumulación de la droga madre en plasma (14%).