RONFASE*

Principio Activo: estradiol,
Acción Terapéutica: Sexuales

Cada comprimido de RONFASE* 1mg contiene: 17b-estradiol (como valerato): 1mg. Excipientes: lactosa, avicel, almidón de maíz, methocel, rojo punzó L.A., estearato de magnesio. Cada comprimido de RONFASE* 2mg contiene: 17b-estradiol (como valerato): 2mg. Excipientes: lactosa, avicel, almidón de maíz, methocel, estearato de magnesio.

Envase con 28 comprimidos ranurados.

RONFASE* (estradiol comprimidos) está indicado en el: 1. Tratamiento de los síntomas vasomotores moderados a severos asociados con la menopausia. No hay evidencia suficiente que indique que los estrógenos son efectivos para los síntomas nerviosos o para la depresión que pueden ocurrir durante la menopausia y no deben ser utilizados para el tratamiento de estas alteraciones. 2. Tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal. 3. Tratamiento del hipoestrogenismo debido a hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria. 4. Tratamiento del carcinoma de próstata andrógeno-dependiente avanzado (solamente tratamiento paliativo). 5. Prevención de la osteoporosis. En las mujeres con útero se debe adicionar un progestágeno adecuado (por ej., progesterona micronizada) durante 10 - 14 días por mes (terapia combinada secuencial) o con cada uno de los comprimidos de RONFASE* durante todo el mes (terapia combinada continua) a fin de evitar la hiperplasia de endometrio. Ya que la administración de estrógenos está asociada a riesgos, la selección de los pacientes idealmente debe estar basada en la identificación prospectiva de los factores de riesgo para desarrollar osteoporosis. Lamentablemente, no hay certeza sobre la forma de identificar a aquellas mujeres que desarrollarán fracturas de origen osteoporótico. La mayoría de los estudios prospectivos de eficacia para esta indicación han sido llevados a cabo en mujeres menopáusicas blancas, sin estratificación de otros factores de riesgo, y con tendencia a mostrar un efecto universalmente saludable sobre los huesos. Por lo tanto, la selección de pacientes debe estar individualizada basándose en el balance de los riesgos y beneficios. Existe una relación riesgo/beneficio más favorable en aquellas mujeres histerectomizadas, debido a que no presentan riesgo de cáncer de endometrio. La terapia de reemplazo estrogénica reduce la reabsorción ósea y retarda o detiene la pérdida de hueso postmenopáusica. Estudios de control de casos han mostrado una reducción de aproximadamente el 60% en fracturas de cadera y muñeca en mujeres cuyo reemplazo estrogénico comenzó dentro de los primeros años de la menopausia. Algunos estudios también sugieren que los estrógenos reducen la tasa de fracturas vertebrales. Aún cuando se iniciaran tarde, después de 6 años de la menopausia, los estrógenos pueden prevenir una mayor pérdida de masa ósea por tanto tiempo como el tratamiento sea continuado. Los resultados de un estudio de dos años, randomizado, doble ciego, placebo controlado, de rango de dosis han demostrado que el tratamiento con 0,5mg/día de estradiol durante 23 días (correspondientes a un ciclo de 28 días) previene la pérdida de masa ósea vertebral en mujeres postmenopáusicas. Cuando la terapia estrogénica es discontinuada, la masa ósea declina a una tasa comparable a la del período inmediatamente posterior a la postmenopausia. No hay evidencia de que el reemplazo estrogénico restaure los niveles de masa ósea de la premenopausia. Al alcanzar la madurez esquelética hay diferencias sexuales y raciales tanto en la cantidad total de hueso presente como en su densidad, a favor de los hombres y de la raza negra. Así, las mujeres tienen un riesgo más alto que los hombres debido a que comienzan con menor masa ósea y, por varios años después de la menopausia natural o inducida, la declinación de la tasa de masa ósea se acelera. Las mujeres blancas y las asiáticas tienen riesgo más alto que las mujeres negras. La menopausia temprana es uno de los predictores más fuertes para el desarrollo de la osteoporosis. Además, otros factores que afectan el esqueleto y que están asociados con osteoporosis incluyen factores genéticos (constitución pequeña, historia familiar), factores endócrinos (nuliparidad, tirotoxicosis, hiperparatiroidismo, síndrome de Cushing, hiperprolactinemia, diabetes tipo I), estilo de vida (fumar cigarrillos, abuso de alcohol, hábitos sedentarios) y nutrición (peso corporal por debajo del valor promedio, aporte de calcio dietario). Las principales instancias de prevención y manejo de la osteoporosis son los estrógenos, una adecuada administración de calcio proveniente de la dieta a lo largo de la vida y el ejercicio. La mujer postmenopáusica absorbe menos eficientemente el calcio dietario que la mujer premenopáusica y requiere un promedio de 1.500mg/día de calcio elemental para permanecer en un balance neutro de calcio. La mujer premenopáusica requiere cerca de 1.000mg/día en comparación al promedio del aporte diario de calcio proveniente de la ingesta que, en los Estados Unidos de Norteamérica es de 400 a 600mg/día. Por lo tanto, cuando no esté contraindicado, el suplemento cálcico puede ser útil. Los ejercicios para el control del peso y la nutrición pueden ser de importancia junto a la prevención y el manejo de la osteoporosis. La inmovilización y el reposo prolongado en cama producen una rápida pérdida de masa ósea, mientras que se ha demostrado que los ejercicios para el control del peso reducen la pérdida de hueso y aumentan la masa ósea. No se ha establecido el tipo óptimo y la cantidad de actividad física que podría prevenir la osteoporosis; sin embargo, en dos estudios se vio que una hora de caminata y ejercicios dos o tres veces por semana aumentan significativamente la masa ósea de la columna lumbar.

1. Para el tratamiento de síntomas vasomotores moderados a severos y atrofia vulvar y vaginal asociada con la menopausia, se debería seleccionar la dosis más baja y aquel régimen que controlara los síntomas, mientras que la medicación debería administrarse durante el menor tiempo posible. Los intentos de discontinuar o disminuir gradualmente la medicación se deben realizar a intervalos de 3 a 6 meses. El rango de dosis habitual inicial de 1 a 2mg por día de estradiol debe ser ajustado como sea necesario para controlar los síntomas presentes. La dosis mínima efectiva para terapia de mantenimiento debe ser determinada por titulación. La administración de la droga debe ser cíclica (por ejemplo, 3 semanas con droga y 1 semana de descanso). 2. Para el tratamiento del hipoestrogenismo femenino debido a hipogonadismo, castración o insuficiencia ovárica primaria. Generalmente, se inicia el tratamiento con una dosis de 1 a 2mg por día de estradiol, la que deberá ser ajustada, según necesidad, para controlar los síntomas presentes; la dosis mínima efectiva para la terapia de mantenimiento se debe determinar por titulación. 3. Para el tratamiento paliativo del carcinoma de próstata andrógeno-dependiente avanzado. La dosis sugerida es de 1 a 2mg tres veces por día. La efectividad de la terapia puede ser evaluada por determinaciones de fosfatasa, como así también por la mejoría sintomática del paciente. 4. Para la prevención de la osteoporosis. La terapia con RONFASE* (estradiol comprimidos) para la prevención de la pérdida de la masa ósea en la postmenopausia debe ser iniciada lo antes posible después de la menopausia. Se debe administrar una dosis diaria de 0,5mg de RONFASE* en forma de ciclos (por ejemplo, 23 días con droga y 5 días sin medicación). La dosis debe ser ajustada si es necesario para controlar los síntomas concurrentes de la menopausia. La discontinuación de la terapia de reemplazo con estrógenos puede restablecer la tasa natural de pérdida ósea.

Los estrógenos no deben utilizarse en individuos con cualquiera de las siguientes condiciones: 1. Embarazo conocido o sospecha de embarazo (ver Advertencias). Los estrógenos pueden causar daño fetal cuando son administrados a una mujer embarazada. 2. Sangrado genital anormal no diagnosticado. 3. Cáncer de mama conocido o sospecha de cáncer de mama. 4. Neoplasia conocida o sospecha de neoplasia estrógeno-dependiente. 5. Tromboflebitis activa o trastornos tromboembólicos.

Se han reportado las siguientes reacciones adversas adicionales con la terapia estrogénica (ver Advertencias) respecto de la inducción de neoplasia, efectos adversos sobre el feto, aumento de la incidencia de enfermedad de la vesícula biliar, enfermedad cardiovascular, elevación de la presión arterial e hipercalcemia. 1. Sistema genitourinario:cambios en el patrón de sangrado vaginal y retiro anormal del sangrado o flujo; sangrado entre períodos, pérdidas. Aumento de tamaño del útero, leiomiomatosis uterina. Candidiasis vaginal. Cambios en la cantidad de secreción cervical. 2. Mamas:turgencia, agrandamiento. 3. Gastrointestinal:náuseas, vómitos. Cólicos abdominales, hinchazón. Ictericia colestática. Incidencia aumentada de enfermedad vesicular. 4. Piel:cloasma o melasma que puede persistir cuando la droga es discontinuada. Eritema multiforme. Eritema nodoso. Erupción hemorrágica. Caída del cabello. Hirsutismo. 5. Ojos:aplanamiento de la curvatura corneal. Intolerancia a los lentes de contacto. 6. Sistema nervioso central:cefaleas, migrañas, mareos. Depresión mental. Corea. 7. Miscelánea:aumento o pérdida de peso. Reducción de la tolerancia a los hidratos de carbono. Agravamiento de la porfiria. Edema. Cambios en la libido.

A.General: 1. Agregado de un progestágeno: los estudios de agregado de un progestágeno durante 10 o más días dentro de un ciclo de administración de estrógenos reportaron una incidencia disminuida de hiperplasia endometrial que podría estar inducida por el tratamiento estrogénico solo. Estudios morfológicos y bioquímicos de endometrio sugieren que se requieren 10 a 14 días de progesterona para proveer una maduración máxima del endometrio y para reducir la probabilidad de cambios hiperplásicos. Sin embargo, hay posibles riesgos que pueden estar asociados al uso de progestágenos en regímenes de reemplazo estrogénico. Estos incluyen:(1) efectos adversos sobre el metabolismo lipoproteico (disminución del colesterol HDL y aumento del colesterol LDL) que podrían disminuir el alcance del efecto cardioprotector del tratamiento estrogénico (ver Precauciones); (2) deterioro de la tolerancia a la glucosa; y (3) posible aumento de la actividad mitótica en el tejido epitelial mamario, aunque existen pocos datos epidemiológicos disponibles referidos a este aspecto (ver Advertencias). La elección del progestágeno, su dosis, y su régimen pueden ser importantes para minimizar estos efectos adversos, pero estos aspectos requieren de más estudios antes de ser clarificados. 2. Riesgo cardiovascular: no ha sido probada una relación causal entre la terapia de reemplazo estrogénico y la reducción de enfermedad cardiovascular en mujeres postmenopáusicas. Más aún, el efecto del agregado de progestágenos para este probable beneficio, todavía no se ha establecido. En los últimos años muchos estudios publicados han sugerido que hay una relación causa - efecto entre la terapia estrogénica oral de reemplazo en la postmenopausia sin progestágenos agregados y una disminución en la enfermedad cardiovascular en mujeres. Aunque la mayoría de los estudios de observación que miden esta asociación estadística han reportado un 20 a 50% de reducción en el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria y mortalidad asociada en mujeres que toman estrógenos, lo siguiente debe ser considerado cuando se interpretan estos reportes: 1. Varios estudios randomizados no han sido concluyentes como para arrojar resultados estadísticamente significativos y todos los estudios relevantes fueron sujetos a una selección sesgada. Así, el riesgo aparentemente reducido de enfermedad arterial coronaria no puede ser atribuido con certeza al tratamiento estrogénico de reemplazo. Esto puede haber sido determinado, en cambio, por el estilo de vida y las características médicas de las mujeres estudiadas con el resultado que mujeres más sanas fueran seleccionadas para el tratamiento estrogénico. En general, las mujeres tratadas fueron de un nivel socioeconómico y educacional más alto, más delgadas, físicamente activas, posiblemente secundarias a menopausia quirúrgica, y con menos riesgo de diabetes en comparación con mujeres no tratadas. Aunque algunos estudios probaron un control para esta selección de factores, es común para los trabajos propiamente llamados randomizados, fracasar en la confirmación de beneficios sugeridos por estudios de diseño menos rigurosos. Así, el avance y futura randomización a gran escala de los trabajos puede fallar en cuanto a confirmar este beneficio aparente. 2. La práctica médica corriente a menudo incluye el uso de un progestágeno concomitante en el tratamiento de mujeres con útero intacto (ver Precauciones y Advertencias). Mientras los efectos del agregado de progestágenos sobre el riesgo de enfermedad cardíaca isquémica no son conocidos, todos los progestágenos disponibles invierten al menos algunos de los efectos favorables de los estrógenos sobre los niveles del colesterol HDL y del colesterol LDL. 3.Examen físico: debe realizarse una historia clínica completa que incluya los antecedentes familiares antes de la iniciación de cualquier terapia estrogénica. Los exámenes físicos periódicos y de pretratamiento deben incluir especiales referencias a la presión arterial, mamas, abdomen, y órganos pélvicos, y deben incluir un examen de Papanicolaou. Como regla general, los estrógenos no deben ser prescriptos por un plazo mayor de un año sin reexaminar a la paciente. 4. Hipercoagulabilidad: algunos estudios epidemiológicos han mostrado que las mujeres que reciben terapia de reemplazo estrogénica presentan hipercoagulabilidad principalmente relacionada a la disminución de la actividad antitrombínica. Este efecto parece ser dosis y duración dependiente y es menos pronunciado que el asociado con el uso de anticonceptivos orales. También, las mujeres postmenopáusicas tienden a tener cambios en los niveles de los parámetros de coagulación basales comparados a los de la mujer premenopáusica. Se ha sugerido que bajas dosis de mestranol pueden aumentar el riesgo de tromboembolismo en mujeres postmenopáusicas, aunque la mayoría de los estudios (en mujeres que utilizaron estrógenos conjugados) no reportan ese incremento. La información sobre la hipercoagulabilidad en mujeres que han tenido enfermedad tromboembólica previa es insuficiente. 5. Hiperlipoproteinemia familiar: la terapia estrogénica puede estar asociada con grandes elevaciones de los triglicéridos plasmáticos conduciendo a pancreatitis y otras complicaciones en pacientes con defectos familiares del metabolismo lipoproteico. 6. Retención de fluidos: dado que los estrógenos pueden causar algún grado de retención de fluidos, aquellas condiciones que pueden ser exacerbadas por este factor, tales como asma, epilepsia, migraña, y disfunción cardíaca o renal, requieren observación cuidadosa. 7. Sangrado uterino y mastodinia: algunas pacientes pueden desarrollar manifestaciones indeseables de estimulación estrogénica, tales como sangrado uterino anormal y mastodinia. 8. Deterioro de la función hepática: los estrógenos pueden ser pobremente metabolizados en pacientes con deterioro de la función hepática y deben ser administrados con precaución. B.Pruebas de laboratorio: la administración de estrógenos generalmente debe estar orientada por la respuesta clínica frente a las dosis más pequeñas, más que por el monitoreo a través del laboratorio, para el alivio de los síntomas observados en las distintas indicaciones. Para la prevención de osteoporosis, sin embargo, ver Dosificación. C.Interacciones en pruebas de laboratorio: 1. Aceleración del tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, y tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento plaquetario; aumento del factor II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad anticoagulante VIII, complejo IX, X, XII, VII - X, complejo II - VII - X, y beta-tromboglobulina; disminución de los niveles de anti-factor Xa y antitrombina III, disminución de la actividad de la antitrombina III; aumento de los niveles de fibrinógeno y de su actividad; aumento del antígeno plasminógeno y de su actividad. 2. Aumento de la tiroglobulina (TBG) con la consecuente elevación de la hormona tiroidea total circulante, medida como iodo unido a las proteínas (IUP), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. La recaptación de la resina conductora de T3 está disminuida, reflejando la TBG elevada. Las concentraciones de T4 y T3 libres están inalteradas. 3. Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en el suero, por ejemplo: unidas a las globulinas de unión a corticosteroides (CBG), globulinas unidas a las hormonas sexuales (SHBG), que conducen al aumento de los corticoesteroides circulantes y esteroides sexuales, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas no están alteradas. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato renina / angiotensina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). 4. Concentraciones aumentadas de las subfracciones plasmáticas HDL y HDL-2, concentración reducida del colesterol LDL, niveles aumentados de triglicéridos. 5. Tolerancia a la glucosa alterada. 6. Respuesta reducida a la prueba de la metirapona. 7. Disminución de la concentración sérica de folatos. D. Carcinogénesis, mutagénesis, y disminución de la fertilidad: la administración continuada y a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos en ciertas especies animales aumenta la frecuencia de carcinoma de mama, útero, cuello uterino, vagina, testículos, e hígado. Ver Contraindicaciones y Advertencias. E. Embarazo: categoría X: los estrógenos no deben ser utilizados durante el embarazo. F. Lactancia: como un principio general, la administración de cualquier droga durante la lactancia debe hacerse solamente cuando sea claramente necesario, ya que muchas drogas son excretadas por la leche materna. Además, la administración de estrógenos a mujeres que amamantan ha mostrado que disminuye la cantidad y calidad de la leche. G. Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y efectividad en pacientes pediátricos. Grandes dosis de estrógenos en forma repetida y durante un período de tiempo prolongado han provocado el cierre prematuro de las epífisis, produciendo adultos de baja estatura cuando el tratamiento se inicia antes de completada la pubertad en niños con desarrollo normal. En los pacientes en los cuales no se ha completado el crecimiento óseo, se recomienda el monitoreo periódico de la maduración ósea y de los efectos sobre los centros epifisarios. El tratamiento estrogénico en niñas prepúberes también induce al desarrollo mamario prematuro, cornificación vaginal, y puede potencialmente inducir el sangrado vaginal en las niñas. En varones, el tratamiento estrogénico puede modificar el proceso puberal normal. Todas las otras reacciones fisiológicas y reacciones adversas que aparecieron asociadas al tratamiento estrogénico en adultos podrían ocurrir potencialmente en la población pediátrica, incluidos los desórdenes tromboembólicos y la estimulación del crecimiento de ciertos tumores. Por ello, los estrógenos deben administrarse solamente a pacientes pediátricos con indicación precisa y a las dosis efectivas más bajas y en el menor tiempo posible. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: los estrógenos reducen el efecto de los anticoagulantes orales; los niveles de protrombina deben ser monitoreados y aumentar las dosis de anticoagulantes de manera acorde. La rifampicina y las drogas anticonvulsivantes pueden disminuir el efecto de los estrógenos por la aceleración del metabolismo estrogénico. Los estrógenos pueden aumentar el número de reacciones tóxicas a los antidepresivos tricíclicos. Efectos sobre la capacidad para manejar y utilizar máquinas: el efecto de RONFASE* en la capacidad de conducir u operar maquinaria pesada no ha sido estudiado.