PROCORALAN®

Principio Activo: ivabradina,
Acción Terapéutica: Antianginosos

Cada comprimido recubierto contiene: Ivabradina* 5 mg y 7,5 mg (* equivalente a Ivabradina clorhidrato 5.39 mg y 8.08 mg respectivamente).

Envases conteniendo 28 y 56 comprimidos recubiertos.

Tratamiento de la enfermedad arterial coronaria. Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en adultos con enfermedad coronaria con ritmo sinusal normal. Ivabradina está indicada: en adultos que presentan intolerancia o una contraindicación al uso de betabloqueantes. O en asociación con betabloqueantes en pacientes no controlados adecuadamente con una dosis óptima de betabloqueantes y cuya frecuencia cardíaca es >60 lpm. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. Ivabradina está indicada en la insuficiencia cardíaca crónica de clases II-IV de la NYHA con disfunción sistólica, en pacientes en ritmo sinusal y cuya frecuencia cardíaca es >=75 lpm, en asociación con el tratamiento estándar incluyendo el tratamiento con betabloqueantes o cuando el tratamiento con betabloqueantes está contraindicado o no se tolera.

Administración es por vía oral, 2 veces al día, (por la mañana y por la noche) con el desayuno y cena respectivamente. Tratamiento de la enfermedad arterial coronaria:La dosis inicial recomendada es de 5 mg, 2 veces al día. Después de 3 a 4 semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 7,5 mg, 2 veces al día, en función de la respuesta terapéutica. Si durante el tratamiento la frecuencia cardíaca disminuye de forma persistente por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia como mareos, fatiga, hipotensión, la dosis se reducirá progresivamente hasta incluso 2,5 mg dos veces / día. El tratamiento se suspenderá si la frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia. Tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica: El tratamiento sólo debe iniciarse en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. Se recomienda que el médico tenga experiencia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica. La dosis inicial habitual recomendada de ivabradina es de 5 mg dos veces al día. Después de dos semanas de tratamiento, la dosis se puede aumentar a 7,5 mg dos veces al día si la frecuencia cardíaca en reposo está de forma persistente por encima de 60 lpm, o disminuir a 2,5 mg dos veces al día (medio comprimido de 5 mg dos veces al día) si la frecuencia cardíaca en reposo está de forma persistente por debajo de 50 lpm o en caso de síntomas relacionados con la bradicardia, tales como mareos, fatiga o hipotensión. Si la frecuencia cardíaca está entre 50 y 60 lpm, se debe mantener la dosis de 5 mg dos veces al día. Si durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) o el paciente experimenta síntomas relacionados con bradicardia, la dosis se debe ajustar a la dosis inferior siguiente en pacientes que reciben 7,5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día. Si la frecuencia cardíaca en reposo aumenta de forma persistente por encima de 60 lpm, la dosis se podrá ajustar a la dosis superior siguiente en pacientes que reciben 2,5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día. El tratamiento se debe interrumpir si la frecuencia cardíaca se mantiene por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: En pacientes de 75 años o más se considerará una dosis inicial baja (2,5 mg dos veces al día, es decir, medio comprimido de 5 mg, dos veces al día), antes de aumentar la dosis si fuera necesario. Insuficiencia renal:Los pacientes con insuficiencia renal y un clearence de creatinina mayor de 15 ml/min no necesitan ningún ajuste posológico. No existen datos en pacientes con un clearence de creatinina menor de 15 ml/min. Por tanto, la ivabradina debe utilizarse con precaución en esta población. Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesto que no ha sido estudiada en esta población, y se prevé un gran incremento en la exposición sistémica. Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de ivabradina en niños menores de 18 años.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 lpm antes del tratamiento. Shock cardiogénico. Infarto agudo de miocardio. Hipotensión grave (menor de 90/50 mmHg). Insuficiencia hepática grave. Enfermedad del nodo sinusal. Bloqueo sinoauricular. Insuficiencia cardíaca aguda o inestable. Dependencia del marcapasos (frecuencia cardíaca impuesta exclusivamente por el marcapasos). Angina inestable. Bloqueo A-V de 3er grado. Combinación con inhibidores potentes del citocromo P 450 3A4 tales como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del HIV (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona. Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos apropiados.

Resumen del perfil de seguridad: Ivabradina se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 14.000 participantes. Las reacciones adversas más frecuentes con la Ivabradina, fenómenos luminosos (fosfenos) y bradicardia, son dosis dependiente y están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento. Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante los ensayos clínicos y están clasificadas utilizando la siguiente frecuencia: muy frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100 a < 1/10); poco frecuentes (?1/1.000 a < 1/100); raras (?1/10.000 a < 1/1.000); muy raras ( < 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):


Se notificaron fenómenos luminosos (fosfenos) en el 14,5% de los pacientes, descritos como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual. Normalmente se desencadenan por variaciones bruscas de la intensidad luminosa. Los fosfenos también pueden ser descritos como un halo, descomposición de la imagen (efectos estroboscópicos o caleidoscópicos), destellos de colores o imágenes múltiples (persistencia retiniana). Los fosfenos empiezan, generalmente, durante los dos primeros meses de tratamiento y después pueden repetirse. Los fosfenos fueron notificados generalmente como de intensidad leve a moderada. Todos los fosfenos remitieron durante o después del tratamiento, de los cuales una mayoría (77,5%) remitió durante el tratamiento. Menos del 1% de los pacientes modificó su rutina diaria o suspendió el tratamiento debido a los fosfenos. Se notificó bradicardia en el 3,3% de los pacientes, principalmente durante los 2-3 primeros meses de tratamiento. El 0,5% de los pacientes experimentó una bradicardia intensa igual o inferior a 40 lpm. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante la notificación de las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se ruega a los profesionales sanitarios notificar toda sospecha de reacción adversa.

Pacientes con hipotensión:Se dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada, por lo tanto debe usarse con precaución. Ivabradina está contraindicada en pacientes con hipotensión grave (presión arterial < 90 / 50 mmHg). Fibrilación auricular - Arritmias cardíacas:No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando se inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con Ivabradina. Sin embargo, al no disponer de datos suficientes la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberá considerarse 24 horas después de la última dosis de Ivabradina. Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT: Debe evitarse el uso de Ivabradina en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo. Si fuera necesaria la asociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización cardíaca. La reducción de la frecuencia cardiaca, como la causada por Ivabradina, puede exacerbar la prolongación del intervalo QT, lo cual podría ocasionar arritmias graves, en concreto Torsades de pointes. Pacientes hipertensos que requieren modificaciones en el tratamiento de la presión arterial: En el estudio SHIFT un mayor número de pacientes experimentaron episodios de aumento de la presión arterial mientras fueron tratados con Ivabradina (7,1%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (6,1%). Estos episodios se produjeron con más frecuencia poco después de que se modificara el tratamiento para la presión arterial, fueron transitorios, y no afectaron al efecto del tratamiento de Ivabradina. Cuando las modificaciones del tratamiento se realizan en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tratados con Ivabradina, la presión arterial se debe monitorizar en un intervalo apropiado. Excipientes: Los comprimidos contienen lactosa; los pacientes con problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa no deben usar este medicamento.

En condiciones fisiológicas, la Ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy soluble en agua ( >10 mg/ml). La Ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. El derivado N-desmetilado de la Ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo en humanos. Absorción y biodisponibilidad: La Ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose la concentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente un 40%, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático. La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposición plasmática de un 20% a un 30%. Se recomienda la administración del comprimido durante las comidas para reducir la variabilidad intra-individual de la exposición. Distribución: La Ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen de distribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmática máxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al día, es 22 ng/ml (CV=29%). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml (CV=38%). Biotransformación: La Ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidación exclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor. En el metabolismo de este metabolito activo, también está implicado el CYP3A4. La Ivabradina posee poco afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa del CYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentes pueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la Ivabradina. Eliminación: La Ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75% de la AUC) en plasma y una semivida eficaz de 11 horas. El clearance total es de unos 400 ml/min y el clearance renal de unos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces. Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina. Linealidad / No linealidad La cinética de Ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0,5 - 24 mg por vía oral. Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada:no se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y C_máx) entre pacientes de edad avanzada (? 65 años) o muy avanzada ( >75 años) y la población general. Insuficiencia renal:la repercusión de la insuficiencia renal (clearance de creatinina de 15 a 60 ml/min) sobre la farmacocinética de Ivabradina es mínima, en relación con la escasa contribución del clearance renal (aprox. 20%) a la eliminación total, tanto de la Ivabradina como de su metabolito principal S 18982. Insuficiencia hepática:en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh de hasta 7) las AUC de las fracciones no ligadas de Ivabradina y de su metabolito activo principal fueron aproximadamente un 20% más elevadas que en individuos con una función hepática normal. Los datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC / FD) El análisis de la relación FC / FD ha revelado que la frecuencia cardíaca disminuye de forma casi lineal conforme se elevan las concentraciones plasmáticas de Ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta 15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardíaca deja de ser proporcional a las concentraciones plasmáticas de Ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. La exposición elevada a la Ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la Ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque este riesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4.