Kadcyla®

Principio Activo: trastuzumab,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada vial de uso único contiene 100 mg de trastuzumab emtansine, en un excipiente compuesto por sacarosa 300 mg, ácido succínico 5,90 mg, hidróxido de sodio 2,25 mg y polisorbato 20: 1,00 mg. Kadcyla 100 mg es un polvo liofilizado para preparar una solución concentrada administrable en infusión de color blanco o blanquecino. Luego de la reconstitución con 5 ml de agua para inyectables, el concentrado reconstituido de Kadcyla contiene 20 mg/ml de trastuzumab emtansine. Cada vial de uso único contiene 160 mg de trastuzumab emtansine, en un excipiente compuesto por sacarosa 480 mg, ácido succínico 9,44 mg, hidróxido de sodio 3,60 mg y polisorbato 20: 1,60 mg. Kadcyla 160 mg es un polvo liofilizado para preparar una solución concentrada administrable en infusión de color blanco o blanquecino. Luego de la reconstitución con 8 ml de agua para inyectables, el concentrado reconstituido de Kadcyla contiene 20 mg/ml de trastuzumab emtansine.

Naturaleza y contenido del envase: Un vial de vidrio Tipo 1 de uso único de 15 ml (100 mg) o 20 ml (160 mg), cerrado herméticamente con un tapón de caucho de color gris Butyl y cubierto con un laminado de fluoro-resina del lado del producto. El tapón de caucho se encuentra herméticamente cerrado con un sello de aluminio con un tapón a presión (de color blanco en el envase de 100 mg y púrpura en el de 160 mg). El sello y el tapón no entran en contacto con el medicamento. Vial con 100 mg: envase con 1. Vial con 160 mg: envase con 1.

Kadcyla, como agente único, se indica para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado no resecable, o metastásico HER2 positivo, que han recibido tratamiento previo con trastuzumab y un taxano (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas).

Para prevenir los errores de medicación, es importante controlar las etiquetas del vial, para asegurarse de que el medicamento que se prepara y se administra sea Kadcyla (trastuzumab emtansine), y no trastuzumab. La terapia con Kadcyla sólo debe ser prescrita por un médico y administrada bajo la supervisión de un profesional de la salud con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer. Los pacientes tratados con Kadcyla deben tener un tumor HER2 positivo, definido como 3+ por IHQ o un índice ? 2,0 por FISH, evaluado por procedimientos validados. Posología: La dosis recomendada de Kadcyla es de 3,6 mg/kg, administrada como infusión por vía intravenosa cada 3 semanas (ciclo de 21 días). Los pacientes deben ser tratados hasta observar un progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Administrar la dosis inicial como una infusión por vía intravenosa de 90 minutos. Durante la infusión y durante por lo menos 90 minutos luego de la infusión inicial, debe controlarse si los pacientes presentan fiebre, escalofríos u otras reacciones asociadas con la infusión. El lugar donde se realiza la infusión debe supervisarse cuidadosamente para la detección de posibles infiltraciones subcutáneas durante la administración (véase Precauciones). Si las infusiones previas fueron toleradas adecuadamente, las dosis posteriores de Kadcyla pueden administrarse en infusiones de 30 minutos. Los pacientes deben ser controlados durante las infusiones y por lo menos en los 30 minutos posteriores. Si el paciente desarrolla síntomas relacionados con la infusión, debe disminuirse o interrumpirse el ritmo de la infusión de Kadcyla (véanse Precauciones y Reacciones adversas). Interrumpa la administración de Kadcyla si observa reacciones a la infusión que pongan en peligro la vida del paciente. Tanto los medicamentos para el tratamiento de reacciones alérgicas/anafilácticas a la infusión como el equipo de emergencia deben estar disponibles para su uso inmediato (véase Precauciones). Dosis retrasadas u omitidas: Si se omite una dosis programada, ésta debe administrarse lo antes posible; no espere al siguiente ciclo programado. El plan de administración debe ajustarse de modo que se mantenga un intervalo de 3 semanas entre las dosis. La infusión puede administrarse con el ritmo al cual el paciente toleró la infusión más reciente. Modificación de la dosis: Es posible que el tratamiento de las reacciones adversas sintomáticas requiera interrupción temporaria, reducción de la dosis o suspensión de Kadcyla según lo establecido en las pautas proporcionadas en las Tablas 2 a 6. La dosis de Kadcyla no puede volver a aumentarse luego de una reducción de la misma.



Hepatotoxicidad (véanse Precauciones y Reacciones adversas).




Trombocitopenia (véanse Precauciones y Reacciones adversas).


Disfunción ventricular izquierda (véanse Precauciones y Reacciones adversas).


Poblaciones especiales: Población pediátrica: La seguridad y eficacia de Kadcyla en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas, ya que no existe un uso significativo de Kadcyla en la población pediátrica en la indicación de cáncer de mama metastásico (CMM). Pacientes de edad avanzada: No se requiere un ajuste de la dosis de Kadcyla en pacientes de 65 años o más. No se cuenta con los datos suficientes para establecer la seguridad y eficacia de Kadcyla en aquéllos de 75 años o más. Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere un ajuste de la dosis inicial de Kadcyla en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). La posible necesidad de un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal severa no puede determinarse debido a que no se cuenta con los datos suficientes. Pacientes con insuficiencia hepática: La seguridad y eficacia de Kadcyla no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática. Formas de administración: Kadcyla debe ser reconstituido y diluido por un profesional de la salud y administrado por vía intravenosa mediante infusión. Para obtener instrucciones para la reconstitución y la dilución previas a la administración véase Observaciones particulares. No se debe administrar en infusión intravenosa rápida ni en bolo. El uso de un filtro en línea (sin adsorción de proteínas) de 0,2 mm es necesario para la infusión cuando el concentrado para la infusión se diluye con 0,9% de cloruro de sodio.

Kadcyla está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a trastuzumab emtansine o a cualquiera de sus excipientes (véase Precauciones).

Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de Kadcyla ha sido evaluada en 882 pacientes en el estudio pivotal Fase III TDM4370g/BO21977 y en estudios clínicos de Fases I y II con Kadcyla. En esta población de pacientes: Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) (25%) más comunes con Kadcyla fueron trombocitopenia, fatiga, transaminasas elevadas, náuseas, dolor de cabeza, dolor músculo-esquelético y constipación. La severidad de la mayoría de las RAM informadas fue de Grados 1 o 2. Las RAM severas (Grados 3 o 4) más comunes ( >2%) fueron trombocitopenia, fatiga, transaminasas elevadas, anemia e hipocalemia. La RAM severa más común ( >1%) fue pirexia (1,2%). Listado tabulado de reacciones adversas: Las RAM en 882 pacientes tratados con Kadcyla se presentan en la Tabla 7 en orden de severidad decreciente dentro de cada agrupación de frecuencia de los estudios clínicos. Las RAM se informaron utilizando los criterios comunes de toxicidad (NCICTCAE v 3.0) para su evaluación.


Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Transaminasas elevadas (AST/ALT):En estudios clínicos, se ha observado un incremento de las transaminasas séricas (Grados 1 - 4) durante el tratamiento con Kadcyla (véase Precauciones). Por lo general, el aumento de las transaminasas fue transitorio. Se ha observado un efecto acumulativo de Kadcyla en las transaminasas, generalmente éstas volvieron a la normalidad una vez interrumpido el tratamiento. En estudios clínicos con Kadcyla, se informaron transaminasas elevadas en el 26,5% de los pacientes y AST y ALT elevadas de Grados 3 o 4 en el 4,1% y el 2,8% de los pacientes respectivamente, las cuales se presentaron en general, durante los ciclos iniciales del tratamiento (1-6). Ninguno de los pacientes reunió las condiciones que establece la Ley de Hy (AST/ASL >3 × LSN y elevación concomitante de la bilirrubina sérica total a >2 × LSN, sin hallazgos iniciales de colestasis (ALP sérica elevada) y otros factores que pueden prestar a confusión). En general, los eventos hepáticos de Grado ? 3 no se asociaron con evolución clínica desfavorable; los valores de seguimiento subsiguientes tendieron a demostrar una mejora en los rangos, permitiendo que el paciente permaneciera en el estudio y continuara recibiendo el tratamiento del estudio en la misma dosis o en una dosis reducida. No se observó ninguna relación entre la concentración de trastuzumab emtansine, el total de trastuzumab, el DM1 y el incremento de transaminasas. Para obtener información sobre la modificación de la dosis en caso de transaminasas elevadas véase Dosificación y Precauciones. En estudios clínicos con Kadcyla, se detectó disfunción ventricular izquierda en el 2,0% de los pacientes. La mayoría de los sucesos fueron disminuciones asintomáticas de Grados 1 o 2 en la FEVI. En estudios clínicos con Kadcyla, se detectaron eventos de Grados 3 o 4 en el 0,3% de los pacientes. En general poco frecuentes, ocurrieron en los ciclos iniciales del tratamiento (1-2). Se recomienda realizar controles de FEVI adicionales en pacientes con FEVI < 45% (para modificaciones específicas de la dosis, véase Dosificación; Tabla 6). Reacciones relacionadas con la infusión, reacciones de hipersensibilidad/anafilaxis: Las reacciones relacionadas con la infusión se caracterizan por uno o varios de los siguientes síntomas: sofocos, escalofríos, pirexia, disnea, sibilancia, broncospasmos y taquicardia. En estudios clínicos con Kadcyla, se detectaron reacciones relacionadas con la infusión en el 4,5% de los pacientes, con un evento de Grado 3 encontrado y ninguno de Grado 4. Las reacciones relacionadas con la infusión desaparecieron en el transcurso de varias horas a un día posterior a la finalización de la misma. No se observó relación con la dosis en los estudios clínicos. Para obtener información sobre la modificación de la dosis en caso de reacciones relacionadas con la infusión véase Dosificación y Precauciones. En los estudios clínicos con Kadcyla, se detectó hipersensibilidad en el 2,6% de los pacientes y no se encontraron eventos de Grados 3 o 4. En términos generales, la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad fueron de severidad leve o moderada y desaparecieron con el tratamiento. Trombocitopenia: En los estudios clínicos con Kadcyla, se detectó trombocitopenia o disminución en el número de plaquetas en el 31,4% de los pacientes, la mayoría de los cuales padeció eventos de Grados 1 o 2 (? 50.000/mm3); el valor más bajo ocurrió en el día 8 y, generalmente, mejoró hasta alcanzar Grado 0 o 1 (? 75.000/mm3) en la siguiente dosis programada. En los estudios clínicos, la incidencia y la severidad de la trombocitopenia fueron mayores en pacientes asiáticos. Independientemente de la etnia, la incidencia de eventos de Grados 3 o 4 ( < 50.000/mm3) fue del 11,3% en los pacientes tratados con Kadcyla y en éstos la incidencia de sucesos hemorrágicos severos fue baja. Para obtener información sobre modificaciones de la dosis para la trombocitopenia véase Dosificación y Precauciones. Inmunogenicidad: Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de una respuesta inmune a Kadcyla. Un total de 836 pacientes de seis estudios clínicos fueron evaluados en diferentes puntos temporales para detectar la presencia de respuestas de anticuerpos antiterapéuticos (ATT) a Kadcyla. Luego de las dosis de Kadcyla, el 5,3% (44/836) de los pacientes obtuvieron resultados positivos de anticuerpos anti-Kadcyla en uno o más puntos temporales posteriores a la dosis. Aparentemente, la presencia de ATT no tuvo ningún impacto en el análisis farmacocinético, el perfil de seguridad y la eficacia del tratamiento con Kadcyla. Anomalías de laboratorio: En la Tabla 8 se muestran las anomalías de laboratorio observadas en pacientes tratados con Kadcyla en el estudio clínico TDM4370g/BO21977.

Para mejorar la trazabilidad de los productos medicinales biológicos, el nombre comercial del producto administrado debe registrarse claramente (o mencionarse) en la historia clínica del paciente. La sustitución por cualquier otro medicamento biológico requiere el consentimiento del médico prescriptor. Toxicidad pulmonar: En estudios clínicos con Kadcyla se informaron casos de enfermedades pulmonares intersticiales (EPI), incluida neumonitis, algunos de los cuales causan síndrome de dificultad respiratoria aguda o tienen consecuencias fatales (véase Reacciones adversas). Los signos y síntomas incluyen disnea, tos, fatiga e infiltrados pulmonares. Se recomienda interrumpir permanentemente el tratamiento con Kadcyla en pacientes con diagnóstico de EPI o neumonitis. Es posible que los pacientes con disnea en reposo causada por complicaciones de malignidades avanzadas y comorbilidades corran mayor riesgo de padecer disfunciones pulmonares. Hepatotoxicidad: Durante el tratamiento con Kadcyla en estudios clínicos, se observó hepatotoxicidad, principalmente en la forma de incrementos asintomáticos en las concentraciones de transaminasas séricas (transaminitis Grados 1 - 4) (véase Reacciones adversas). Las elevaciones de transaminasas fueron generalmente transitorias con elevación máxima en el día 8 después de la terapia y recuperación posterior a Grado 1 o menos antes del siguiente ciclo. También se verificó un efecto acumulativo de Kadcyla en las transaminasas. En la mayoría de los casos, los pacientes con niveles elevados de transaminasas mejoraron hasta Grado 1 o normal dentro de los 30 días de la última dosis de Kadcyla. En los ensayos clínicos, se han registrado en pacientes tratados con Kadcyla trastornos hepatobiliares graves, incluyendo hiperplasia nodular regenerativa (HNR) del hígado, y algunos con desenlace fatal debido a lesión hepática inducida por fármacos. Los casos observados pudieron haber sido confundidos por comorbilidades y/o medicación concomitante con potencial hepatotóxico conocido. La función del hígado debe ser controlada antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis de Kadcyla. En casos de transaminasas séricas y bilirrubina total elevadas, se debe disminuir o interrumpir la dosis (véase Dosificación). No se ha estudiado a Kadcyla en pacientes con transaminasas séricas >2,5 × LSN o bilirrubina total >1,5 × LSN antes de iniciar el tratamiento. Kadcyla debe interrumpirse en forma permanente en pacientes con transaminasas séricas >3 × LSN y bilirrubina total concomitante >2 × LSN. Se han identificado casos de hiperplasia nodular regenerativa (HNR) del hígado en biopsias hepáticas en pacientes tratados con Kadcyla. La HNR es un trastorno poco frecuente, caracterizado por la transformación benigna generalizada del parénquima hepático en pequeños nódulos regenerativos; la HNR puede producir hipertensión portal no cirrótica. El diagnóstico de HNR solamente puede confirmarse mediante histopatología. La HNR debe considerarse en todos los pacientes que presentan síntomas clínicos de hipertensión portal y/o cirrosis-patrón similar al visto en la tomografía computarizada (TC) del hígado, pero con transaminasas normales y sin manifestaciones de cirrosis. Después del diagnóstico de HNR, el tratamiento con Kadcyla debe interrumpirse en forma permanente. Disfunción ventricular izquierda: Los pacientes tratados con Kadcyla tienen más probabilidades de desarrollar una disfunción ventricular izquierda. En ellos se ha observado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%, por lo que la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática es un riesgo potencial (véase Reacciones adversas). Las pruebas estándares de la función cardíaca (ecocardiograma o escáner TAC multislice (MUGA)) deben realizarse antes de comenzar el tratamiento con Kadcyla y a intervalos regulares durante el mismo, por ejemplo, cada tres meses. Kadcyla no ha sido estudiado en pacientes con FEVI < 50% previa a la iniciación del tratamiento. En casos de disfunción ventricular izquierda, debe retrasarse la dosis o interrumpirse la administración de Kadcyla según sea necesario (véase Dosificación). Reacciones relacionadas con la infusión: El tratamiento con Kadcyla no ha sido estudiado en pacientes en los cuales se interrumpió permanentemente la administración de trastuzumab debido a reacciones relacionadas con la infusión; no se recomienda tratar con Kadcyla a este tipo de pacientes. En estudios clínicos con Kadcyla han sido informadas las reacciones relacionadas con la infusión caracterizadas por uno o más de los siguientes síntomas: sofocos, escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo y taquicardia, los cuales en general no fueron graves (véase Reacciones adversas). En la mayoría de los pacientes, estas manifestaciones desaparecieron en el transcurso de varias horas a un día posterior a la finalización de la infusión. El tratamiento con Kadcyla debe interrumpirse en pacientes con reacciones severas relacionadas con la infusión. El mismo debe suspenderse en forma permanente si se presentara una reacción que ponga en peligro la vida del paciente (véase Dosificación). Reacciones de hipersensibilidad: Los pacientes deben ser cuidadosamente observados por reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera infusión. En estudios clínicos con Kadcyla se ha observado hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas graves. Tanto los medicamentos para tratar dichas reacciones como el equipo de emergencia deben estar disponibles para su uso inmediato. Trombocitopenia: Se informó trombocitopenia o disminución en el número de plaquetas en los pacientes, en estudios clínicos con Kadcyla (véase Reacciones adversas). Se recomienda controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de Kadcyla. Los pacientes con trombocitopenia ( < 100.000/mm3) y aquéllos que reciben anticoagulantes deben ser estrictamente controlados durante el tratamiento con Kadcyla. Kadcyla no ha sido estudiado en pacientes con recuento de plaquetas < 100.000/mm3 antes de iniciar el tratamiento. En caso de una disminución en el número de plaquetas Grado 3 o mayor ( < 50.000/mm3), no administre Kadcyla hasta que el número de plaquetas regrese a Grado 1 (? 75.000/mm3) (véase Dosificación). Se ha observado sangrado con desenlace fatal. Los casos graves de eventos hemorrágicos, incluyendo hemorragia del sistema nervioso central, se han informado en los ensayos clínicos con Kadcyla; y fueron independientes de su origen étnico. En algunos de los casos registrados los pacientes también estaban recibiendo terapia anticoagulante. Neurotoxicidad: En estudios clínicos con Kadcyla se ha informado neuropatía periférica, principalmente Grado 1 y predominantemente sensorial. En pacientes que presentan neuropatía periférica Grados 3 o 4, el tratamiento con Kadcyla debe interrumpirse temporariamente hasta que los síntomas desaparezcan o mejoren y pasen a ser ? Grado 2. Se debe controlar regularmente la presencia de signos/síntomas de neurotoxicidad en los pacientes. Extravasación: En estudios clínicos con Kadcyla, se han observado reacciones secundarias a la extravasación. Dichas reacciones fueron generalmente leves e incluyeron eritema, dolor, irritación de la piel o hinchazón en la zona de la infusión. Estas reacciones se manifestaron con mayor frecuencia dentro de las 24 horas posteriores a la infusión. Hasta el momento, no se conoce un tratamiento específico para la extravasación de Kadcyla. El lugar donde se realiza la infusión debe supervisarse cuidadosamente para la detección de posibles infiltraciones subcutáneas durante la administración del medicamento (véase Precauciones). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Según las reacciones adversas informadas, no se espera que Kadcyla influya sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes que presenten reacciones relacionadas con la infusión que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas desaparezcan. Fertilidad, embarazo y lactancia: No existen estudios clínicos con Kadcyla en mujeres embarazadas. Trastuzumab, un componente de Kadcyla, puede dañar al feto o causar su muerte si se lo administra a una mujer embarazada. En la instancia posterior a la comercialización, se han informado casos de oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal fatal, en mujeres embarazadas en tratamiento con trastuzumab. Los estudios en animales de maitansina, una entidad química estrechamente relacionada de la misma clase maitansinoide que el DM1, sugieren que el DM1, el componente del fármaco citotóxico de Kadcyla, que inhibe los microtúbulos, sea teratogénico y potencialmente embriotóxico. Embarazo: No se recomienda administrar Kadcyla a mujeres embarazadas. Las mujeres que quedan embarazadas durante el tratamiento deben consultar con su médico de inmediato y se les debe advertir acerca del posible daño que podría sufrir el feto. Si se trata a una mujer embarazada con Kadcyla, se recomienda un estricto control realizado por un equipo multidisciplinario. Lactancia: No se sabe si se excreta Kadcyla en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y a que existen posibles reacciones adversas severas a Kadcyla en los niños en período de lactancia, las mujeres deben interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento con Kadcyla y pueden reanudarla 6 meses después de finalizar el mismo. Fertilidad: No se han realizado estudios toxicológicos de la reproducción y el desarrollo con Kadcyla. Anticoncepción en hombres y mujeres: Las mujeres fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento con Kadcyla y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de Kadcyla. Las parejas de sexo femenino de los pacientes masculinos también deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.