JANUMET

Principio Activo: metformina,sitagliptina,
Acción Terapéutica: Hipoglucemiantes orales e inyectables

Janumet 50/500 mg:Cada comprimido recubierto contiene: Sitagliptina 50 mg; Clorhidrato de Metformina 500 mg. Janumet 50/850 mg:Cada comprimido recubierto contiene: Sitagliptina 50 mg; Clorhidrato de Metformina 850 mg. 50/1000 mg:Cada comprimido recubierto contiene: Sitagliptina 50 mg; Clorhidrato de Metformina 1000 mg.

Janumet 50/500 mg:Envases 28 comprimidos recubiertos. Janumet 50/850 mg:Envases 56 comprimidos recubiertos. Janumet 50/1000 mg:Envases conteniendo 28 y 56 comprimidos recubiertos.

JANUMET está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 cuyo control es inadecuado bajo tratamiento con metformina o sitagliptina solamente, o en pacientes ya tratados con la combinación de sitagliptina y metformina. JANUMET está indicado como tratamiento de triple combinación con un agonista PPAR c (Ej. tiazolidinediona) como adyuvante de la dieta y el ejercicio en pacientes inadecuadamente controlados bajo tratamiento con la dosis máxima tolerada de metformina y un agonista PPAR c. JANUMET no debe utilizarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, ni para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Recomendaciones posológicas: La posología para el tratamiento hipoglucemiante con JANUMET se debe individualizar sobre la base del régimen corriente del paciente, su efectividad, y tolerabilidad mientras no se exceda la dosis diaria máxima recomendad de 100 mg de sitagliptina y 2000 mg de metformina. JANUMET se debe administrar, generalmente, dos veces por día con las comidas, y realizar titulación de la dosis en forma gradual, a fin de reducir las reacciones adversas gastrointestinales (GI) asociadas con metformina. La dosis de inicio de JANUMET se debe basar en el régimen corriente del paciente. JANUMET se debe administrar dos veces por día con las comidas. Se encuentran disponibles las dosis siguientes: 50 mg de sitagliptina/ 500 mg de clorhidrato de metformina. 50 mg de sitagliptina/ 1.000 mg de clorhidrato de metformina. Pacientes controlados en forma inadecuada solo con ejercicio y dieta: Para los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, en los cuales la hiperglucemia es inadecuadamente controlada solamente con ejercicio y dieta, la dosis de inicio recomendada de JANUMET es 50 mg sitagliptina/500 mg metformina dos veces al día. Los pacientes que a dicha dosis tienen un control glucémico inadecuado, pueden ser titulado en forma ascendente hasta 50 mg sitagliptina/1000 mg metformina dos veces al día. Para pacientes controlados en forma inadecuada bajo tratamiento con metformina en monoterapia: Para los pacientes controlados inadecuadamente bajo tratamiento con metformina solamente, como indicación habitual de inicio de JANUMET debe administrarse sitagliptina a una dosis de 100 mg de dosis diaria total (50 mg dos veces por día) más la dosis de metformina que ya se este tomando. Para los pacientes que toman 850 mg de metformina dos veces al día, la dosis de inicio recomendada para JANUMET es de 50 mg de sitagliptina / 1000 mg de clorhidrato de metformina dos veces al día. Para pacientes controlados en forma inadecuada con sitagliptina en monoterapia: Para los pacientes controlados en forma inadecuada bajo tratamiento con sitagliptina solamente, la dosis de inicio usual de JANUMET es 50 mg de sitagliptina/ 500 mg de clorhidrato de metformina dos veces por día. Dichos pacientes se pueden titular en forma ascendente hasta alcanzar 50 mg de sitagliptina/ 1.000 mg de clorhidrato de metformina dos veces por día. Los pacientes que reciban sitagliptina en monoterapia y cuya dosis hubiera sido ajustada por insuficiencia renal no deben ser transferidos a JANUMET (ver Contraindicaciones). Para pacientes que cambien el tratamiento de la co-administración de sitagliptina y metformina: Para los pacientes que cambien de la co-administración de sitagliptina y metformina, JANUMET se puede iniciar a la dosis de sitagliptina y metformina ya recibidas. Pacientes inadecuadamente controlados con una terapia dual combinada con alguno de los siguientes agentes hipoglucemiantes: sitagliptina, metformina o sulfonilurea. La dosis inicial usual de JANUMET debe proporcionar una dosis de sitagliptina de 50 mg dos veces al día (100 mg diarios totales). En la determinación de la dosis inicial de metformina, los niveles de control glucémico en el paciente y la dosis actual (si hay) de metformina debe ser considerada. Una escalada gradual de la dosis de metformina debe ser considerada para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con metformina. Los pacientes que esta siendo tratados o que comiencen su tratamiento con sulfonilurea pueden requerir dosis más bajas de la misma para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver Precauciones). Pacientes inadecuadamente controlados con una terapia dual combinada con alguno de los siguientes agentes hipoglucemiantes: sitagliptina, metformina o agonistas PPARc (Ej. Tiazolidinedionas): La dosis inicial usual de JANUMET debe proporcionar una dosis de sitagliptina de 50 mg dos veces al día (100 mg diarios totales). En la determinación de la dosis inicial de metformina, los niveles de control glucémico en el paciente y la dosis actual (si hay) de metformina deben ser considerados. Una escalada gradual de la dosis debe ser considerada para reducir los efectos adversos gastrointestinales (GI) asociados con metformina. No se llevó a cabo ningún estudio que haya examinado específicamente la seguridad y eficacia de JANUMET en pacientes tratados previamente con otros agentes hipoglucemiantes orales y transferidos a JANUMET. Cualquier cambio de tratamiento para la diabetes tipo 2 se debe encarar con cuidado y realizar un control apropiado ya que se pueden producir cambios en el control de la glucemia.

JANUMET (sitagliptina/metformina) está contraindicado en pacientes con: 1. Patologías o disfunciones renales, expresadas por ejemplo, con niveles de creatinina sérica ? 1,5 mg/dl [hombres] y ? 1,4 mg/dl [mujeres], o bien por un clearance de creatinina anómalo, el cual también puede resultar de condiciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, y septicemia. 2. Hipersensibilidad conocida al fosfato de sitagliptina, al clorhidrato de metformina, o a cualquier otro componente de JANUMET. 3. Acidosis metabólica aguda o crónica, inclusive cetoacidosis diabética con o sin coma. JANUMET debe ser discontinuado temporariamente en pacientes sometidos a estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de medios de contraste con iodo, dado que el uso de productos de ese tipo puede resultar en una alteración aguda de la función renal (ver Precauciones; Clorhidrato de metformina).

Experiencias en estudios clínicos: La incidencia global de reacciones adversas informadas en pacientes que recibieron la combinación de sitagliptina y metformina resultó similar a la informada en pacientes que recibieron la combinación de placebo y metformina. Co-administración de Sitagliptina y metformina en pacientes con Diabetes tipo 2 con un inadecuado control con dieta y ejercicio. La tabla 1 resume las reacciones adversas más comunes (? 5% de los pacientes) reportadas (sin importar la valoración de la causalidad del investigador) en un estudio de 24 semanas de duración controlado con placebo en el cual la sitagliptina y la metformina fueron co-administradas a pacientes con Diabetes tipo 2 con un inadecuado control de la glucemia con dieta y ejercicio.

Sitagliptina adicionada a la terapia en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados solo con metformina. En un estudio de 24 semanas de duración controlado con placebo de sitagliptina 100 mg administrada una vez al día, sumada a un régimen de metformina de dos veces al día no hubo reportes de reacciones adversas independientemente de la asignación de causalidad del investigador en ?5 % de los pacientes y más frecuentes que en los pacientes que recibieron placebo. Las discontinuaciones de tratamientos debidas a reacciones adversas clínicas fueron similares en los grupos placebo y de tratamiento (sitagliptina y metformina, 1,9%; placebo y metformina, 2,5 %). Hipoglucemia: Las reacciones adversas de hipoglucemia se basaron en todos los reportes de hipoglucemia; no se requirió medición concurrente de la glucosa. La incidencia total de reacciones adversas pre-específicas de hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicios fue de 0.6 % en pacientes tratados con placebo, 0.6% en pacientes tratados sólo con sitagliptina, 0.8% en pacientes tratados sólo con metformina, y 1.6% en pacientes tratados con la combinación de sitagliptina y metformina. En pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados sólo con Metformina, la incidencia total de reacciones adversas de hipoglucemia fue de 1.3% en pacientes a los que se les adicionó sitagliptina a la terapia, y 2,1% a los pacientes que se les adicionó placebo. Reacciones adversas Gastrointestinales: La incidencia de reacciones adversas gastrointestinales pre-seleccionadas en pacientes tratados con sitagliptina y metformina fue también similar al grupo tratado sólo con metformina. Ver tabla 2.

Sitagliptina en combinación con metformina y Glimeprida: En un estudio de 24 semanas de duración controlado con placebo de sitagliptina 100 mg adicionada a la terapia de pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con metformina y glimeprida (sitagliptina, N:116; placebo, N: 113), las reacciones adversas más comúnmente reportadas, sin importar la valoración de la causalidad del investigador, en ? 5 de los pacientes tratados con sitagliptina y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo fueron: Hipoglucemia (sitagliptina 16.4 %; placebo 0.9%) y cefalea (6.9%,2.7%). Sitagliptina en combinación con metformina y un agonista PPARc: En un estudio de Sitagliptina 100 mg una vez al día adicionada al tratamiento combinado con metformina y rosiglitazona, las reacciones adversas relacionadas con la droga reportadas durante el punto de tiempo primario en la Semana 18 en ? 1% de los pacientes tratados con sitagliptina (N=170) y más comúnmente que en pacientes tratados con placebo (N=92) fueron: dolor de cabeza (sitagliptina 2.4%; placebo, 0.0%), diarrea (1.8%, 1.1%), náuseas (1.2%, 1.1%), hipoglucemia (1.2%, 0.0%), y vómitos (1.2%, 0.0%). Durante la semana 54, las reacciones adversas relacionadas a la droga reportadas en ? 1% de los pacientes tratados con sitagliptina y más comúnmente que en los pacientes tratados con placebo fueron: dolor de cabeza (2.4%, 0.0%), hipoglucemia (2.4%, 0.0%), infección en el tracto respiratorio superior (1.8%, 0.0%), náuseas (1.2%, 1.1%), tos (1.2%, 0.0%), infección fúngica de piel (1.2%, 0.0%), edema periférico (1.2%, 0.0%) y vómitos (1.2%, 0.0%). Hallazgos en Pruebas de Laboratorio: Sitagliptina: La incidencia de experiencias adversas de laboratorio resultó similar en pacientes tratados con sitagliptina y metformina respecto a pacientes tratados con placebo y metformina. A través de los estudios clínicos, se observó un leve aumento en los recuentos de glóbulos blancos (aproximadamente 200 glóbulos/ microlitro de diferencia en los recuentos de glóbulos blancos respecto a placebo; nivel basal promedio de glóbulos blancos aproximadamente 6.600 glóbulos/ microlitro), debido a un leve incremento en los neutrófilos. Tal observación se efectuó en la mayoría de los estudios, si bien no en todos. Tal cambio en los parámetros de laboratorio no se considera clínicamente relevante. Clorhidrato de metformina: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales en las concentraciones de vitamina B₁₂séricas previamente normales, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente 7% de los pacientes. Tal disminución, debida posiblemente a interferencias con la absorción de la vitamina B12 por parte del complejo factor intrínseco B12, sin embargo, se encuentra asociada en forma muy extraordinaria con anemia y parece resultar rápidamente reversible con la discontinuación de metformina o con suplementación de vitamina B₁₂(ver Precauciones, clorhidrato de metformina). Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas adicionales se identificaron en el período post-comercialización con la utilización de JANUMET, o sitagliptina, uno de sus componentes. Debido a que estas reacciones se reportaron en forma voluntaria, por un número de población incierto, en general no es posible una estimación precisa de la frecuencia, ni establecer una relación causal con la exposición a la droga. Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, angioedema, rash y urticaria; vasculitis cutánea, condiciones cutáneas exfoliativas incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (ver Contraindicaciones yPrecauciones, sitagliptina, Reacciones de hipersensibilidad), Infección del tracto respiratorio superior; nasofaringitas, pancreatitis.

JANUMET no se debe utilizar en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Monitoreo de la función renal:Metformina y sitagliptina son conocidos por ser excretados sustancialmente por la vía renal. El riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica se incrementa con el grado de deterioro de la función renal. Por ello, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior del nivel normal para la edad no deben recibir JANUMET. En pacientes de edad avanzada, JANUMET se debe titular cuidadosamente para establecer la dosis mínima para un efecto glucémico adecuado, ya que el envejecimiento puede encontrarse asociado con una reducción en la función renal. En pacientes gerontes, particularmente en aquéllos de 80 años de edad o mayores, la función renal se debe controlar en forma regular. Antes de comenzar el tratamiento con JANUMET y, de allí en adelante, al menos anualmente, se debe evaluar la función renal y verificar como normal. En pacientes en quienes se prevea el desarrollo de una disfunción renal, se debe evaluar la función renal con mayor frecuencia y discontinuar JANUMET si se presentan evidencias de deterioro renal. Hipoglucemia en combinación con sulfonilurea: Como es típico con otros agentes hipoglucemiantes usados en combinación con sulfonilurea, cuando la sitagliptina es usada en combinación con metformina y sulfonilurea, una medicación que se conoce que causa hipoglucemia, la incidencia de la inducción de la hipoglucemia causada por la sulfonilurea, se vio incrementada en mayor proporción en comparación a la combinación de placebo con metformina y sulfonilurea (ver Efectos adversos). Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado al efecto inductor de la sulfonilurea, una dosis más baja de sulfonilurea debe ser considerada (ver Posología y Forma de administración). El uso de JANUMET en combinación con insulina no ha sido estudiado. Uso en combinación con drogas que producen hipoglucemia: Sitagliptina: En ensayos clínicos de sitagliptina como monoterapia y como parte de un tratamiento en combinación con metformina o pioglitazona, las tasas de hipoglucemia informadas con sitagliptina fueron similares a las tasas observadas en pacientes que recibían placebo. Como es típico con otros agentes hipoglucémicos usados en combinación con sulfonilurea, cuando la sitagliptina fue usada en combinación con sulfanilurea, una medicación que se conoce que causa hipoglucemia, la incidencia de la hipoglucemia inducida por la sulfonilurea fue mayor que con la de placebo. Por lo tanto para reducir el riesgo de hipoglucemia asociado al efecto inductor de la sulfonilurea, una dosis más baja de sulfonilurea debe ser considerada (ver Posología y Forma de administración). El uso de sitagliptina en combinación con insulina no ha sido estudiado. Reacciones de Hipersensibilidad:Han habido reportes post-comercialización de reacciones severas de hipersensibilidad en pacientes tratados con sitagliptina, uno de los componentes de JANUMET. Estas reacciones incluyen anafilaxia, angioedema y condiciones cutáneas exfoliativas, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson. Dado que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar con precisión la frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición a la droga. El inicio de estas reacciones ocurrió dentro de los primeros tres meses de comenzar el tratamiento con sitagliptina, sucediendo algunos de los casos después de la primera dosis. De sospecharse una reacción de hipersensiblidad, discontinuar JANUMET, evaluar la posibilidad de otras causas e instituir un tratamiento alternativo para la diabetes (ver Contraindicaciones y Efectos colaterales, Experiencia Post-comercialización). Acidosis láctica: Clorhidrato de metformina: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero seria que puede tener lugar debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con JANUMET (sitagliptina/ metformina). Cuando se produce es mortal en aproximadamente 50% de los casos. También se puede producir acidosis láctica en asociación con diferentes condiciones fisiopatológicas, inclusive diabetes mellitus, y toda vez que exista una hipoperfusión e hipoxemia tisular significativa. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre ( >5 mmol/l), pH sanguíneo disminuido, trastornos de electrólitos con una brecha anión incrementada, y una relación lactato/ piruvato aumentada. Cuando la metformina participa como causa de la acidosis láctica, generalmente se hallan niveles plasmáticos de metformina >5 mg/ml. La incidencia informada de acidosis láctica en pacientes que recibían clorhidrato de metformina es muy baja (aproximadamente 0,03 casos por cada 1.000 años paciente, con aproximadamente 0,015 casos fatales por cada 1.000 años paciente). En más de 20.000 años paciente de exposición a metformina en ensayos clínicos, no hubo ningún informe de acidosis láctica. Los casos que se informaron se produjeron principalmente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluidos aquellos tanto con enfermedad renal intrínseca como con hipoperfusión renal, a menudo en un entorno de problemas médicos/ quirúrgicos concomitantes múltiples y medicamentos concomitantes múltiples. Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que requieran manejo farmacológico, en particular aquéllos con insuficiencia cardíaca congestiva aguda o inestable con riesgo de hipoperfusión e hipoxemia, se encuentran ante un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica se incrementa con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. En los pacientes que reciban metformina el riesgo de acidosis láctica se puede por lo tanto disminuir en forma significativa a través de un monitoreo regular de la función renal, y a través del uso de la dosis efectiva mínima del fármaco. En particular, el tratamiento de las personas de edad avanzada se debe acompañar con un monitoreo cuidadoso de la función renal. El tratamiento con metformina no se debe iniciar en pacientes de 80 años de edad o mayores salvo que la medición del clearance de creatinina demuestre que la función renal no se encuentra reducida, ya que dichos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica. Además, el tratamiento con metformina se debe suspender de inmediato ante la presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación o sepsis. Dado que todo deterioro de la función hepática puede limitar en forma significativa la capacidad para eliminar lactato, generalmente debe evitarse el uso de metformina en pacientes con evidencias clínicas o de laboratorio de patologías hepáticas. Se debe prevenir a los pacientes respecto a un consumo de alcohol excesivo, ya sea agudo o crónico, mientras reciban metformina, ya que el alcohol potencia los efectos del clorhidrato de metformina sobre el metabolismo de lactato. Además, se debe discontinuar la metformina temporariamente antes de cualquier estudio de radiocontraste intravascular y durante cualquier procedimiento quirúrgico. El comienzo de la acidosis láctica generalmente es sutil, y se encuentra acompañado únicamente por síntomas no específicos tales como malestar, mialgias, distrés respiratorio, aumento de la somnolencia, y distrés abdominal no específico. Con una acidosis más marcada se pueden encontrar asociados eventos de hipotermia, hipotensión, y bradiarritmias resistentes. El paciente y su médico deben ser conscientes de la importancia posible de tales síntomas. El paciente debe recibir instrucciones de notificar al médico de inmediato si se produjeran. La administración de metformina se debe suspender hasta que se aclare la situación. Puede resultar útil la obtención de los niveles de electrólitos séricos, cetonas, glucosa en sangre y, si estuviera indicado, el pH sanguíneo, los niveles de lactato y hasta los niveles de metformina en sangre. Una vez estabilizado el paciente en cualquier nivel de dosis de metformina, es poco probable que los síntomas gastrointestinales comunes durante el inicio del tratamiento se encuentren relacionados con el fármaco. Un suceso tardío de síntomas gastrointestinales se podría deber a acidosis láctica o a otra enfermedad seria. La presentación de niveles de lactato en plasma venosa en ayunas por encima del rango superior del nivel normal pero inferiores a 5 mmol/l en pacientes que reciban metformina no necesariamente indican una acidosis láctica próxima y podrían hallar su explicación en otros mecanismos como ser una diabetes controlada deficientemente, obesidad, actividad física enérgica, o problemas técnicos en el manipuleo de la muestra. Se debe sospechar de acidosis láctica en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica que carezca de evidencias de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia). La acidosis láctica es una emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. En un paciente con acidosis láctica que reciba metformina, se debe discontinuar de inmediato el medicamento e instaurar de inmediato medidas de soporte generales. Dado que el clorhidrato de metformina es dializable (con un clearance de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones de hemodinamia), se recomienda una inmediata hemodiálisis para corregir la acidosis y eliminar la metformina acumulada. Tal manejo a menudo resulta en la pronta reversión de los síntomas y en la recuperación del paciente (ver Contraindicaciones). Hipoglucemia: En condiciones de uso habituales, no se observa hipoglucemia en pacientes que reciban metformina, pero puede ocurrir ante deficiente incorporación de calorías, ante actividad física extenuante no compensada con suplementación calórica, o durante el uso concomitante con otros agentes reductores de los niveles de glucosa (como sulfonilureas e insulina) o alcohol. Los pacientes de edad avanzada, debilitados o deteriorados, y aquellos con insuficiencia adrenal o pituitaria o intoxicados con alcohol son particularmente susceptibles al efecto hipoglucemiante. La hipoglucemia puede ser de difícil reconocimiento en pacientes de edad avanzada y en personas bajo tratamiento con drogas bloqueantes b-adrenergicas. Uso de medicaciones concomitantes que pueden afectar la función renal o la eliminación de metformina:Aquellas medicaciones concomitantes que pueden afectar la función renal, resultar en un cambio hemodinámico significativo o interferir en la eliminación de metformina, como ser los fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de metformina), se deben utilizar con precaución. Estudios radiológicos que impliquen el uso de medios de contraste intravasculares a base de iodo (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía,y tomografía computada (TC) con materiales de contraste intravascular):Los estudios intravasculares con medios de contraste a base de iodo pueden conducir a la alteración aguda de la función renal y han estado asociados con acidosis láctica en pacientes que recibían metformina (ver Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes para quienes se programe cualquiera de dichos estudios, la administración de JANUMET se debe discontinuar temporariamente en ocasión del estudio o con antelación a éste, suspender durante las 48 horas subsiguientes, y volver a instituir únicamente una vez reevaluada y normalizada la función renal. Estados de hipoxia:Los colapsos cardiovasculares (shocks) por cualquier motivo, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto de miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia han estado asociadas con acidosis láctica y pueden provocar asimismo azotemia prerrenal. Cuando se produzcan tales eventos en pacientes bajo tratamiento con JANUMET, el medicamento se debe discontinuar de inmediato. Procedimientos quirúrgicos:El uso de JANUMET debe suspenderse temporariamente ante cualquier intervención quirúrgica (salvo por procedimientos de cirugía menores no asociados con una ingesta restringida de alimentos o de líquidos) y no se debe volver a instituir sino hasta que la ingesta oral del paciente se haya reanudado y la función renal se haya evaluado como normal. Consumo de alcohol:Se sabe que el alcohol potencia los efectos de metformina sobre el metabolismo del lactato. Se debe advertir a los pacientes, por lo tanto, que mientras reciban JANUMET se abstengan de consumir alcohol en forma excesiva, ya sea en forma aguda o crónica. Función hepática deteriorada:Dado que contar con una función hepática deteriorada se asoció a algunos casos de acidosis láctica, se debe evitar la administración de JANUMET en pacientes con evidencias clínicas o de laboratorio de patologías hepáticas. Niveles de vitamina B₁₂: En ensayos clínicos controlados de metformina de 29 semanas de duración, se observó en aproximadamente 7% de los pacientes, una disminución a niveles subnormales en las concentraciones de vitamina B₁₂previamente normales, sin manifestaciones clínicas. Tales disminuciones, debidas posiblemente a una interferencia con la absorción de la vitamina B₁₂de parte del complejo factor intrínseco de la B₁₂se vieron, no obstante, rara vez asociadas con anemia y parecen resultar rápidamente reversibles con la discontinuación de metformina o con suplementación con vitamina B₁₂. En pacientes bajo tratamiento con JANUMET se recomienda la medición de los parámetros hematológicos en forma anual, e investigar y manejar en forma apropiada cualquier anomalía evidente. Ciertos individuos (aquéllos con ingesta o absorción inadecuada de vitamina B₁₂o calcio) parecen encontrarse predispuestos a desarrollar niveles subnormales de vitamina B₁₂. En tales pacientes puede resultar útil realizar mediciones de rutina del nivel de vitamina B₁₂en suero a intervalos de dos a tres años. Cambio en el estado clínico de los pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada:Todo paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada bajo tratamiento con JANUMET que desarrolle anomalías de laboratorio o enfermedades clínicas (especialmente enfermedades difusas y definidas deficientemente) debe ser evaluado de inmediato en busca de evidencias de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos en suero y cetonas, glucosa en sangre y, si estuviera indicado, niveles de pH sanguíneo, lactato, piruvato y metformina. Si se produjera acidosis de cualquiera de las dos formas, JANUMET debe ser suspendido de inmediato y se deben iniciar otras medidas correctivas apropiadas. Pérdida de control del nivel de glucosa en sangre:Cuando un paciente estabilizado bajo tratamiento con cualquier régimen diabético sea expuesto a estrés como ser fiebre, trauma, infección, o cirugía, se puede producir una pérdida temporaria del control glucémico. En tales ocasiones puede resultar necesario suspender JANUMET y administrar insulina en forma temporaria. JANUMET se puede reinstituir después de resuelto el episodio agudo. Embarazo: No existe ningún estudio adecuado y bien controlado llevado a cabo con JANUMET o sus componentes individuales en mujeres embarazadas. Por lo tanto, se desconoce la seguridad de JANUMET en mujeres embarazadas. JANUMET, tal como los demás agentes hipoglucemiantes orales, no está recomendado para su utilización durante el embarazo. Con los productos combinados en JANUMET no se han realizado estudios en animales para evaluar sus efectos en la reproducción. Los datos siguientes se basan en hallazgos realizados en los estudios llevados a cabo con sitagliptina o metformina individualmente. Sitagliptina: Sitagliptina no resultó teratógena en ratas a dosis orales de hasta 250 mg/kg, ni en conejos a los cuales se administraron hasta 125 mg/kg durante la organogénesis (hasta 32 y 22 veces, respectivamente, la exposición en seres humanos, sobre la base de la dosis diaria recomendada en seres humanos adultos de 100 mg/día). En ratas se observó un leve incremento en la incidencia de malformaciones en costillas fetales (carencia de costillas, costillas hipoplásicas y onduladas) a dosis orales de 1.000 mg/kg/día (aproximadamente 100 veces la exposición en seres humanos sobre la base de la dosis diaria recomendada para seres humanos adultos de 100 mg/día). En la cría de ratas a las cuales se había administrado una dosis oral de 1.000 mg/kg/día se observaron leves disminuciones en el peso corporal promedio previo al destete en ambos sexos y aumentos en el peso corporal con posterioridad al destete en machos. Sin embargo, los estudios de la reproducción en animales no siempre resultan predictores de la respuesta en seres humanos. Clorhidrato de metformina: Metformina no resultó teratógena en ratas y conejos a dosis de hasta 600 mg/kg/día. Ello representa una exposición de aproximadamente 2 y 6 veces la dosis diaria máxima recomendada en seres humanos de 2.000 mg, sobre la base de comparaciones de la superficie corporal para ratas y conejos, respectivamente. La determinación de las concentraciones fetales demostró una barrera parcial a metformina en la placenta. Lactancia: No se han llevado a cabo estudios en animales en período de lactancia con los componentes combinados de JANUMET. En estudios llevados a cabo con los componentes individuales, tanto sitagliptina como metformina fueron segregados en la leche de ratas en período de lactancia. Se desconoce si sitagliptina es segregada en la leche materna humana. Por lo tanto, JANUMET no debe ser utilizado por mujeres que amamantan. Uso Pediátrico: No se estableció ni la seguridad ni la efectividad del medicamento en pacientes menores de 18 años. Uso en Personas de Edad Avanzada: Dado que sitagliptina y metformina son segregadas sustancialmente por la vía renal y dado que el envejecimiento puede encontrarse asociado con una menor función renal, JANUMET debe ser utilizado con precaución a medida que aumenta la edad. Se debe actuar con cuidado al seleccionar la dosis, la cual se debe basar en un monitoreo cuidadoso y regular de la función renal (Ver Precauciones, Monitoreo de la función renal). Sitagliptina: En estudios clínicos la seguridad y efectividad de sitagliptina en personas añosas (de 65 años de edad o mayores) resultaron comparables a las de pacientes más jóvenes (de menos de 65 años). Clorhidrato de metformina: Los estudios clínicos controlados de metformina no incluyeron una cantidad suficiente de pacientes de edad avanzada como para determinar si responden en forma diferente a los pacientes más jóvenes, si bien otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las respuestas entre pacientes añosos y más jóvenes. Metformina es conocida por ser eliminada sustancialmente por los riñones, y dado que el riesgo de reacciones adversas serias al medicamento es mayor en pacientes con la función renal deteriorada, sólo debe ser utilizada en pacientes con la función renal normal (ver Contraindicaciones).