GADOFEM®

Principio Activo: drospirenona + estradiol,
Acción Terapéutica: Terapéutica de la menopausia

Cada comprimido recubierto contiene: drospirenona 2 mg, estradiol (como estradiol hemihidrato) 1 mg, excipientes cs.

Envases con 28 comprimidos recubiertos.

Terapia de reemplazo hormonal en mujeres posmenopáusicas con más de un año de menopausia que presenten síntomas de deficiencia estrogénica. Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo incrementado de fracturas por osteoporosis. La experiencia en el tratamiento de mujeres mayores de 65 años es acotada.

Las mujeres que no han recibido una terapia de reemplazo hormonal o las que cambiaron de otro producto combinado continuo pueden iniciar el tratamiento en cualquier momento. Aquellas que han cambiado de un régimen de terapia de reemplazo hormonal cíclico o combinado secuencial continuo, deberán iniciar el tratamiento el día siguiente a la finalización del primer régimen. Se toma un comprimido por día. Cada envase contiene comprimidos para 28 días de tratamiento. Los comprimidos deben ser tomados enteros con algo de líquido sin importar la ingesta de alimentos. El tratamiento es continuo, es decir que se pasa al envase siguiente de inmediato, sin interrupción. Los comprimidos deben ser tomados todos los días preferentemente a la misma hora. En caso de olvidar una toma, se debe ingerir el comprimido cuanto antes. Si han transcurrido más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si el olvido ha sido de varios comprimidos, puede producirse sangrado.

Los progestágenos/estrógenos no deben ser utilizados en mujeres que presenten alguna de las siguientes condiciones: Presencia o antecedente de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Presencia o antecedentes recientes (dentro del año anterior) de trastornos tromboembólicos arteriales (por ejemplo: accidente cerebrovascular, infarto de miocardio). Diagnóstico, sospecha o antecedentes de cáncer de mama. Diagnóstico o sospecha de neoplasia estrógeno-dependiente (por ejemplo: cáncer de endometrio). Sangrado vaginal anormal de causa no diagnosticada. Enfermedad o disfunción hepática, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no hayan retornado a la normalidad. Insuficiencia renal. Insuficiencia suprarrenal. Hiperplasia de endometrio no tratada. Porfiria. Embarazo o sospecha de embarazo. Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

Algunas de las reacciones adversas graves son descriptas en las Advertencias y Precauciones. Las frecuencias de las reacciones adversas basadas en datos de los ensayos clínicos. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron dolor mamario ( >10%) y hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento ( >10%). Habitualmente las irregularidades del sangrado desaparecen durante el tratamiento continuado, y la frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento. Según su frecuencia de presentación, las reacciones adversas son clasificadas como: frecuentes (? 1/100), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100), raras ( < 1/1.000). Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras: anemia. Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: aumento del peso o disminución del peso, anorexia, aumento del apetito, hiperlipidemia. Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: depresión, cambios en el estado de ánimo, nerviosismo. Poco frecuentes: trastornos del sueño, ansiedad, disminución de la libido. Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea. Poco frecuentes: parestesia, disminución de la capacidad de concentración, mareo. Raras: vértigo. Trastornos oculares: Poco frecuentes: trastorno ocular, alteración visual. Trastornos del oído y del laberinto: Raras: tinnitus. Trastornos cardíacos: Poco frecuentes: palpitación. Trastornos vasculares: Poco frecuentes: embolismo, trombosis venosa, hipertensión, migraña, tromboflebitis, várices. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: disnea. Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, aumento del abdomen. Poco frecuentes: trastorno gastrointestinal, diarrea, estreñimiento, vómitos, sequedad de boca, flatulencia, alteración del gusto. Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: valores anormales en las pruebas de función hepática. Raras: colelitiasis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: trastornos de la piel, acné, alopecia, prurito, rash, hirsutismo, trastornos del cabello. Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: dolor en las extremidades, dolor de espalda, artralgia, calambres musculares. Raras: mialgia. Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: trastornos del tracto urinario, infecciones del tracto urinario. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Frecuentes: neoplasia benigna de mama, aumento de tamaño de las mamas, aumento de tamaño de los miomas uterinos, neoplasia benigna del cuello de útero, trastorno menstrual, secreción genital. Poco frecuentes: carcinoma de mama, hiperplasia endometrial, neoplasia benigna de útero, mamas fibroquísticas, trastorno uterino, trastorno ovárico, trastorno del cuello de útero, dolor pélvico, trastorno vulvovaginal, candidiasis vaginal, vaginitis, sequedad vaginal. Raras: salpingitis, galactorrea. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: astenia, edema localizado. Poco frecuentes: edema generalizado, dolor torácico, malestar, aumento de la sudoración. Raras: escalofríos. En dos estudios clínicos en mujeres hipertensas se recogieron los siguientes efectos adversos clasificados por el investigador como, al menos, posiblemente relacionados con la administración de E2/DRSP: Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipercalemia. Trastornos cardíacos: fallo cardiaco, taquisistolia auricular, intervalo QT prolongado, cardiomegalia. Exploraciones complementarias: aumento de la aldosterona en sangre. Las siguientes reacciones adversas han sido informadas con la terapia con estrógenos y/o con estrógeno más progestina: Sistema urogenital:cambios en el patrón de sangrado vaginal y sangrado por interrupción o flujo anormales; sangrado por deprivación, goteo, dismenorrea, aumento del tamaño de leiomiomas uterinos, vaginitis, incluyendo candidiasis vaginal, cambios en la cantidad de secreción cervical, cambios en el ectropión cervical, cáncer de ovario, hiperplasia endometrial, cáncer de endometrio. Mamas:sensibilidad, agrandamiento, dolor, secreción por el pezón, galactorrea, cambios fibroquísticos, cáncer de mama. Sistema cardiovascular:trombosis venosa profunda y superficial, embolia pulmonar, tromboflebitis, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, aumento de la presión arterial. Sistema gastrointestinal:náuseas, vómitos, calambres abdominales, hinchazón, ictericia colestásica, aumento de la incidencia de enfermedades de la vesícula biliar, pancreatitis, agrandamiento de hemangiomas hepáticos. Piel:cloasma o melasma, que puede persistir cuando se suspende el uso de la droga, eritema multiforme, eritema nodoso, erupción hemorrágica, pérdida de cabello, hirsutismo, prurito, rash. Ojos:trombosis vascular retiniana, intolerancia a las lentes de contacto. Sistema nervioso central:cefalea, migraña, mareos, depresión mental, corea, nerviosismo, alteración del estado de ánimo, irritabilidad, exacerbación de epilepsia, demencia. Otros:aumento o descenso de peso, reducción de la tolerancia a los hidratos de carbono, empeoramiento de porfiria, edema, artralgias, calambres en las piernas, alteración de la libido, reacciones anafilactoides/anafilácticas, incluyendo urticaria y angioedema, hipocalcemia, exacerbación de asma, aumento de los triglicéridos.

Generales: El agregado de una progestina durante 10 días o más en un ciclo de administración de estrógenos o diariamente junto con estrógenos en un régimen posológico continuo han informado un descenso en la incidencia de hiperplasia endometrial en comparación con la inducida por la monoterapia con estrógenos. La hiperplasia endometrial puede ser precursora del cáncer de endometrio. Sin embargo, hay riesgos potenciales que pueden estar asociados con el uso de progestina más estrógeno en comparación con la monoterapia con estrógeno, incluyendo un posible aumento en el riesgo de cáncer de mama. Presión arterial elevada: se han atribuido aumentos importantes en la presión arterial a reacciones idiosincrásicas a los estrógenos. No se observó un efecto generalizado de la terapia con estrógenos sobre la presión arterial. Durante la terapia con estrógenos, la presión arterial debe ser controlada a intervalos regulares. Hipertrigliceridemia: en pacientes con hipertrigliceridemia preexistente, la terapia con estrógenos puede estar asociada con un aumento en los triglicéridos plasmáticos que derive en pancreatitis y otras complicaciones. Función hepática alterada y antecedentes de ictericia colestásica: el metabolismo de los estrógenos puede estar disminuido en pacientes con función hepática alterada. Tener especial cuidado con las pacientes con antecedentes de ictericia colestásica asociada con el uso previo de estrógenos o con el embarazo, y en caso de recurrencia, la medicación debe ser suspendida. La depuración (clearance) de drospirenona se encontró disminuida en pacientes con alteración moderada de la función hepática. Hipotiroidismo: La administración de estrógenos conlleva un aumento en los niveles de la globulina ligadora de hormona tiroidea (TBG). Las pacientes con función tiroidea normal pueden compensar la elevación de la TBG con un aumento de la producción de hormona tiroidea, manteniendo de este modo las concentraciones séricas de T4 y T3 libres dentro del rango normal. Las pacientes que dependen de una terapia de reemplazo de hormona tiroidea que también reciban estrógenos pueden necesitar dosis más altas de hormona tiroidea de reemplazo. En estas pacientes se debe controlar la función tiroidea para mantener los niveles de hormona tiroidea libre dentro de un rango aceptable. Retención de líquidos: Dado que la terapia con estrógenos y con estrógeno más progestina puede provocar cierto grado de retención de líquidos, las pacientes con trastornos que puedan verse influenciados por este factor, como la disfunción cardíaca o renal, deben ser cuidadosamente observadas si utilizan estrógenos. Hipocalcemia: Los estrógenos deben ser usados con precaución en pacientes con hipocalcemia severa. Hiponatremia: La drospirenona es un antagonista de la aldosterona, por lo que tiene el potencial de provocar hiponatremia en pacientes de alto riesgo. Cáncer de ovario: los estrógenos combinados con progestina aumentaron el riesgo de cáncer de ovario. El riesgo relativo de cáncer de ovario para EC/AMP vs. placebo fue de 1,58 (IC 95% 0,77 - 3,24), pero no resultó estadísticamente significativo. El riesgo absoluto para EC/AMP vs. placebo fue de 4,2 vs. 2,7 casos por 10,000 mujeres-año. En algunos estudios epidemiológicos, la monoterapia con estrógenos (especialmente por períodos de diez años o más) ha sido asociada con un aumento en el riesgo de cáncer de ovario. Otros estudios epidemiológicos no han hallado esta asociación. Exacerbación de endometriosis: La endometriosis puede verse exacerbada con la administración de estrógenos. Exacerbación de otros trastornos: Los estrógenos pueden provocar exacerbación de asma, diabetes mellitus, epilepsia, migraña, porfiria, lupus eritematoso sistémico, hemangiomas hepáticos, leiomiomas, otoesclerosis y deben ser usados con precaución en mujeres que presenten estos trastornos. Pruebas de laboratorio: La administración de estrógenos debe ser iniciada con la dosis más baja para el uso aprobado y luego debe orientarse según la respuesta clínica, en vez de guiarse por los niveles de hormonas en suero (por ejemplo estradiol y FSH). Interferencia con las pruebas de laboratorio: 1) Aceleración del tiempo de protrombina, del tiempo de tromboplastina parcial, y del tiempo de agregación plaquetaria; aumento del recuento plaquetario; aumento del factor II, antígeno VII, antígeno VIII, actividad coagulante VIII, IX, X, XII, complejo VII-X, complejo II-VII-X, y beta-tromboglobulina; disminución de los niveles de anti factor-Xa y de antitrombina III, disminución de la actividad de antitrombina III; aumento de los niveles de fibrinógeno y de su actividad; aumento del antígeno plasminógeno y de su actividad. 2) Aumento de los niveles de la globulina ligadora de hormona tiroidea (TBG) que lleva a un aumento de la hormona tiroidea total circulante, medido por iodo unido a proteínas (PBI), niveles de T4 (por columna o por radioinmunoensayo) o niveles de T3 por radioinmunoensayo. Disminución de la captación de T3 por resina, que refleja el aumento de la TBG; las concentraciones de T4 libre y de T3 libre permanecen inalteradas. Los pacientes bajo terapia de reemplazo de hormona tiroidea pueden requerir mayores dosis de hormona tiroidea. 3) Otras proteínas ligadoras pueden estar aumentadas en suero (por ejemplo, la globulina ligadora de corticosteroides (CBG) y la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG)), lo que resulta en una elevación de los corticosteroides y esteroides sexuales circulantes, respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres pueden estar disminuidas. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato angiotensinógeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina). 4) Aumento en las concentraciones plasmáticas de HDL y de la subfracción HDL-2, disminución de la concentración del colesterol LDL, aumento en los niveles de triglicéridos. 5) Disminución de la tolerancia a la glucosa. 6) Respuesta disminuida en la prueba de metirapona. Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad: La administración continua y prolongada de estrógenos solos o combinados con progestina, en mujeres con útero y en mujeres histerectomizadas, ha demostrado un aumento en el riesgo de cáncer de endometrio, de mama y de ovario. La administración continua y prolongada de estrógenos naturales y sintéticos en algunas especies animales aumenta la frecuencia de cáncer de mama, útero, cérvix, vagina, testículo e hígado. En un estudio de carcinogenicidad en ratones a los que se administró drospirenona, se observó un aumento en el carcinoma de glándula harderiana. En un estudio similar en ratas hubo un aumento en la incidencia de feocromocitomas de las glándulas suprarrenales. La drospirenona no resultó ser mutagénica en una serie de pruebas de genotoxicidad in vitro e in vivo. La drospirenona aumentó la síntesis no programada de ADN en hepatocitos de rata y formó aductos con ADN hepático de roedores pero no con ADN hepático humano. Embarazo: GADOFEM® no debe ser usado durante el embarazo. Lactancia: La administración de estrógenos durante el período de lactancia puede disminuir la cantidad y la calidad de la leche materna. Se han detectado pequeñas cantidades de estrógenos en la leche de mujeres que tomaron esta droga. Se debe tener precaución si se administra GADOFEM® a mujeres que estén amamantando. Luego de la administración de un anticonceptivo oral que contiene drospirenona durante el puerperio, aproximadamente el 0,02% de la dosis de drospirenona fue excretada en la leche materna dentro de las 24 horas. Uso pediátrico: El uso de GADOFEM® no está indicado en niños. Uso geriátrico: En los estudios clínicos realizados, el número de pacientes geriátricas no ha sido suficiente para determinar si la respuesta al medicamento en mujeres mayores de 65 años de edad difiere de la de mujeres más jóvenes. En el Women's Health Initiative Memory Study, que incluyó 4.532 mujeres de 65 años de edad o mayores a quienes se realizó un seguimiento promedio de 4 años, el 82% (n = 3.729) tenía de 65 a 74 años de edad mientras que el 18% (n = 803) tenía 75 años de edad o más. La mayoría de las mujeres (80%) no había recibido terapia hormonal previa al estudio. En las mujeres tratadas con estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona se duplicó el riesgo de desarrollar probable demencia. La enfermedad de Alzheimer fue la clasificación más frecuente de probable demencia tanto en el grupo que recibió estrógenos conjugados más medroxiprogesterona como en el grupo placebo. El 90% de los casos de probable demencia se registró en el 54% de mujeres que eran mayores de 70 años de edad. Lactosa: Este medicamento contiene lactosa en su formulación. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Interacciones medicamentosas:Efectos de otros medicamentos sobre E2/DRSP: El metabolismo de los estrógenos (y en el de los progestágenos) puede estar aumentado con el uso simultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos (citocromo P450), como los anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital, fenitoína, carbamacepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Los productos que contengan Hypericum perforatum (hierba de San Juan) pueden inducir en el metabolismo de los estrógenos (y en el de los progestágenos). Los metabolitos principales de la drospirenona se generan sin participación del sistema del citocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático influyan en el metabolismo de la drospirenona. Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino. Interacción de E2/DRSP con otros medicamentos: Es improbable que el uso concomitante de E2/DRSP y AINEs (antiinflamatorios no esteroídicos), inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) o antagonistas del receptor de angiotensina II aumente los niveles séricos de potasio. No obstante, el uso simultáneo de estos tres tipos de medicamentos puede producir un discreto incremento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas. Las mujeres hipertensas tratadas con E2/DRSP y medicamentos antihipertensivos pueden experimentar una disminución adicional de la presión arterial. Según los estudios sobre inhibición in vitro y los estudios sobre interacciones in vivo en mujeres voluntarias a las que se administraron dosis en estado de equilibrio de 3 mg de drospirenona al día y omeprazol, simvastatina o midazolam como sustrato marcador, es improbable una interacción clínicamente relevante de drospirenona con el metabolismo, mediado por las enzimas del citocromo P450, de otros fármacos.