DOZIC®

Principio Activo: risperidona,
Acción Terapéutica: Antipsicóticos

Cada comprimido recubierto de 0,5 mg contiene: Risperidona 0,5 mg. Excipientes: Lactosa monohidrato; Almidón de maíz; Celulosa microcristalina; Hidroxipropilmetilcelulosa E 15; Estearato de magnesio; Dióxido de silicio coloidal; Laurilsulfato de sodio; Opadry blanco; Óxido de hierro marrón; c.s. Cada comprimido recubierto de 1 mg contiene: Risperidona 1 mg. Excipientes: Lactosa; Almidón de maíz; Celulosa microcristalina; Hidroxipropilmetilcelulosa E 15; Estearato de magnesio; Dióxido de silicio coloidal; Laurilsulfato de sodio; Opadry YS I-7003; c.s. Cada comprimido recubierto de 2 mg, cont.: Risperidona 2 mg. Excipientes: Lactosa; Almidón de maíz; Celulosa microcristalina; Hidroxipropilmetilcelulosa E 15; Estearato de magnesio; Dióxido de silicio coloidal; Laurilsulfato de sodio; Opadry YS I-7003; Colorante amarillo ocaso; c.s. Cada comprimido recubierto de 3 mg contiene: Risperidona 3 mg. Excipientes: Lactosa; Almidón de maíz; Celulosa microcristalina; Hidroxipropilmetilcelulosa E 15; Estearato de magnesio; Dióxido de silicio coloidal; Laurilsulfato de sodio; Opadry YS I-7003; Colorante Amarillo de quinolina; c.s.

Envases conteniendo 20 comprimidos recubiertos de 0,5 mg. Envases conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos de 1 mg. Envases conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos de 2 mg. Envases conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos de 3 mg.

La risperidona se recomienda en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, incluyendo primer episodio psicótico, exacerbaciones agudas, esquizofrenia crónica y otras afecciones psicóticas, en las cuales los síntomas positivos (como alucinaciones, delirios, trastornos del pensamiento, hostilidad, recelo) y/o los síntomas negativos (como aplanamiento afectivo, repliegue emocional y social, pobreza de idioma) sean notorios. Risperidona también alivia los síntomas afectivos (como depresión, sentimiento de culpa, ansiedad) asociados con la esquizofrenia. Además, risperidona se recomienda para el tratamiento a largo plazo para la prevención de recaídas (exacerbaciones agudas) en pacientes esquizofrénicos crónicos. La indicación terapéutica de risperidona en pacientes con demencia queda restringida al tratamiento sintomático de cuadros de agresividad graves o síntomas psicóticos severos que no respondan a medidas no farmacológicas, en los que se han descartado otras etiologías.

Dosis usual inicial: Todos los pacientes deberán comenzar el tratamiento con 1 mg de risperidona dos veces por día con aumentos de 1 mg dos veces al día sobre el segundo y el tercer día y según la tolerancia llegar a una dosis de 3 mg dos veces al día. Si bien hay trabajos que indican que una dosis de 8 mg en un régimen de tomas de cuatro veces diarias puede ser segura y efectiva. Sin embargo, no importa el régimen usado, en algunos pacientes una dosificación más lenta puede ser apropiada. Si se indican ajustes de dosis, estos deben realizarse por intervalos no menores a 1 semana debido a que el estado constante del metabolito activo no se lograría en un paciente típico antes de una semana. Si se indican ajustes de dosis, se indican con aumento y disminución de la dosis de 1 mg a 2 mg. Si bien se ha demostrado eficacia con dosis de 4 mg a 16 mg/día, el efecto terapéutico generalmente se obtiene con dosis de 4 a 8 mg/día. Dosis superiores a 6 mg/día en dos tomas diarias no han demostrado ser más efectivas que dosis menores y son asociadas con mayores reacciones adversas y signos extrapiramidales. Dosis en poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada, debilitados o con insuficiencia hepática y renal severa:Se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg dos veces por día. Esta dosis puede ajustarse individualmente con incrementos de 0,5 mg dos veces por día. Los aumentos por arriba de 1,5 mg deben hacerse con intervalos no menores a 1 semana. Risperidona debería usarse con precaución en este grupo de pacientes hasta que se obtenga mayor experiencia. La duración del tratamiento en pacientes ancianos con demencia debe ser lo más corta posible, siendo imprescindible valorar en cada visita la necesidad de continuar el tratamiento con risperidona. La necesidad de tratamiento con risperidona en pacientes con demencia debe de ser valorada por médicos experimentados en el diagnóstico, evaluación y manejo de estos pacientes. Niños:la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no ha sido establecida. Insuficiencia renal y/o hepática:se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg dos veces por día. Esta dosis puede ajustarse individualmente con incrementos de 0,5 mg/día hasta 1 o 2 veces por día. Risperidona debería usarse con precaución en este grupo de pacientes hasta que se obtenga mayor experiencia. Dosis de mantenimiento: Los pacientes deben seguir el tratamiento instituido con las dosis menores que mantengan una remisión. Reinicio del tratamiento: Los pacientes que han suspendido el tratamiento con risperidona deben reiniciarlo con la posología inicial. Cambios por otro antipsicótico: En todos los pacientes debe suspenderse la administración del antipsicótico antes de iniciar el tratamiento con risperidona y, en todos los casos debe evitarse una posibilidad de yuxtaposición de tratamientos.

Risperidona se contraindica en pacientes con conocida hipersensibilidad al producto.

Asociadas a la discontinuación del tratamiento: Aproximadamente el 9% de los pacientes tratados con risperidona en estudios de fase II y III discontinuaron el tratamiento debido a un hecho adverso, comparado con alrededor del 7% a placebo y el 10% con drogas de control activo. Los hechos asociados con la discontinuación y considerados como posible o probablemente relacionados con la droga fueron los siguientes.

En el 1,2% de los pacientes tratados con risperidona comparado con el 0,6% de los pacientes a placebo el intento suicida estuvo asociado con la discontinuación, pero debido a que una exposición casi 40 veces superior a risperidona comparada con los pacientes a placebo, es improbable que el intento suicida sea hecho adverso relacionado con la risperidona. La discontinuación debida a síntomas extrapiramidales fue del 3,8% en pacientes con control activo en ensayos de fase II y III. Efectos adversos observados en trabajos clínicos controlados: En ensayos de 6 a 8 semanas controlados a placebo, los hechos adversos referidos espontáneamente y debidos al tratamiento en por lo menos uno de los grupos con risperidona y por lo menos una doble incidencia con respecto a placebo, fueron: ansiedad, somnolencia, síntomas extrapiramidales, vértigo, constipación, náuseas, dispepsia, rinitis, rash y taquicardia. En ensayos con dosis fija comparando risperidona en dosis de 2,6,10 y 16 mg/día con placebo, los siguientes hechos adversos comunes adicionales y relacionados con la droga estaban presentes en por lo menos el 5% y doble proporción de placebo; aumento de la actividad del ensueño, aumento de la duración del sueño, trastornos de acomodación, reducción de la salivación, trastornos de la micción, diarrea, aumento ponderal, menorragia, disminución del deseo sexual, disfunción eréctil, disfunción eyaculatoria y disfunción orgástica. En el cuadro que sigue (cuadro 3) se enumeran los hechos adversos que se produjeron con una incidencia del 1% o más y fueron por lo menos tan frecuentes entre los pacientes tratados con risperidona en dosis de < /= 10 mg/día que entre los pacientes tratados a placebo en los resultados reunidos de pruebas controladas durante 6 a 8 semanas. Los pacientes recibieron dosis de risperidona de 2,6,10 o 16 mg/día en el ensayo de comparación de dosis, o hasta una dosis máxima de 10 mg/día en el estudio de titulación. Este cuadro presenta el porcentaje de pacientes en cada grupo de dosis (? 10 mg/día o 16 mg/día) los que informaron espontáneamente por lo menos un episodio de un hecho en algún momento durante su tratamiento. Cuadro: Incidencia de reacciones adversas en ensayos clínicos controlados de 6 a 8 semanas.

Debe aumentarse la vigilancia en pacientes con antecedentes de episodios isquémicos cerebrales. Abuso y dependencia:No se han realizado estudios sistemáticos en humanos sobre el potencial de abuso, tolerancia y dependencia física de risperidona. Si bien los ensayos clínicos no demostraron tendencias de dependencia de droga, debido a que estos trabajos no eran sistemáticos no es posible predecir, en base a esta limitada experiencia, la magnitud a la cual una droga activa sobre el SNC será mal utilizada, desviada y/o abusado su uso una vez que está en el mercado. En consecuencia, los pacientes debieran ser evaluados cuidadosamente con respecto a una historia de abuso de droga y dichos pacientes deben ser observados cuidadosamente con respecto a signos por el mal uso de risperidona, o abuso (es decir, desarrollo de tolerancia, aumento de dosis, conducta de dependencia de droga).

General:Afecciones cerebrovasculares: Deberá indicarse con precaución en pacientes ancianos con isquemia cerebral o demencia. Se deberá regular aún más estrechamente a los pacientes con antecedentes de episodios isquémicos cerebrales. Hipotensión ortostática: risperidona puede inducir hipotensión ortostática asociada con vértigo, taquicardia y, en algunos pacientes, síncope al iniciar el tratamiento y probablemente debido a sus propiedades antagonistas alfa-adrenérgicas. Esto puede presentarse en el 0,2% de los pacientes tratados con risperidona. El riesgo de hipotensión ortostática y síncope puede ser reducido al mínimo limitando la dosis inicial a 2 mg en total (ya sea cuatro veces en el día o 1 mg dos veces por día) en adultos normales y 0,5 mg dos veces por día en ancianos y pacientes con insuficiencia renal o hepática. Risperidona debe ser usada con particular cautela en pacientes con enfermedad cardiovascular (historia de infarto de miocardio o isquemia, insuficiencia cardíaca o anomalías de conducción), enfermedad cerebrovascular y condiciones que puedan predisponer a la hipotensión, como deshidratación e hipovolemia. La asociación con medicación hipotensiva puede agravar el cuadro. Convulsiones: se pueden presentar en el 0,3% de los pacientes tratados con risperidona, por lo que se debe usar con precaución en estos pacientes. Hiperprolactinemia: como con otras drogas que antagonizan los receptores de dopamina D2, la risperidona eleva los niveles de prolactina y esta elevación persiste durante la administración crónica. Si bien los trastornos tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido informados con compuestos que elevan la prolactina, se desconoce el significado clínico de elevados niveles de prolactina en suero en la mayoría de los pacientes. Deterioro cognitivo y motor: se ha presentado generalmente relacionado con la dosis pudiendo llegar hasta el 41% en pacientes que han recibido dosis de risperidona del orden de 16 mg. La risperidona puede deteriorar el juicio, el pensamiento o habilidades motoras; los pacientes que operen maquinarias o conduzcan automóviles deben ser advertidos de esta situación hasta que estén razonablemente seguros que la terapia con risperidona no les afecta en sentido adverso. Priapismo: es posible la presentación de priapismo, hecho que se ha presentado con otras drogas bloqueantes adrenérgicas. El priapismo severo puede requerir intervención quirúrgica. Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): un caso de PTT ha sido informado en una paciente femenina de 28 años medicada con risperidona en una e xperiencia abierta grande de precomercialización (alrededor de 1300 pacientes). Se desconoce la relación con la terapéutica con risperidona Efecto antiemético: la risperidona tiene un efecto antiemético en animales; éste puede ocurrir en humanos y puede ocultar signos y síntomas de sobredosis con determinadas drogas o en condiciones tales como obstrucción intestinal, síndrome de Reye y tumor cerebral. Temperatura corporal: es posible una interrupción de la regulación de la termperatura corporal producida por agentes antipsicóticos. Se ha informado tanto hipotermia como hipertermia. Se aconseja cautela cuando se receta a pacientes que serán expuestos a temperaturas extremas. Suicidio: la posibilidad de intento suicida es inherente a la esquizofrenia y la terapia con la droga debe estar acompañada de estrecha supervisión de los pacientes de alto riesgo. Enfermedades concomitantes: debido a la carencia de experiencia clínica con ciertas enfermedades, se aconseja cautela en el uso de risperidona en pacientes con enfermedades o condiciones que podrían afectar el metabolismo o las respuestas hemodinámicas. La risperidona no ha sido evaluada o usada en una medida apreciable en pacientes con una historia reciente de infarto miocárdico o enfermedad cardíaca inestable. En pacientes que recibieron risperidona se observó un aumento del espacio QT, por lo que esta alteración sumada al riesgo de hipotensión ortostática indica ser cauteloso en su administración a pacientes cardíacos. Debido al aumento en plasma de la risperidona y de 9-hidroxirisperidona en pacientes con insuficiencia renal severa (excreción de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2) y un aumento de la fracción libre de la risperidona que se presenta en la insuficiencia hepática severa, debe usarse una dosis más baja en estos pacientes. Carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis, trastornos de la fertilidad: Carcinogénesis:Aumentos significativos en la incidencia de adenocarcinomas de la glándula mamaria y de los adenomas pituitarios se produjeron en ratones albinos suizos hembra que recibieron risperidona durante 18 meses en dosis de 2,4 y 9,4 veces, respectivamente, la dosis máxima humana recomendada sobre una base de mg/kg de peso corporal. También se informó que ratasWhistar macho que recibieron risperidona durante 25 meses presentaron incidencias aumentadas de adenomas de páncreas endocrino y neoplasias de la glándula mamaria después de dosis de risperidona 9,4 veces la dosis humana máxima recomendada (sobre una base mg/kg). Los adenocarcinomas de glándula mamaria en hembras después de dosis de risperidona de 2,4 veces la dosis humana máxima recomendada (mg/kg) y en machos después de dosis de 37,5 veces la dosis humana máxima recomendada (mg/kg). Risperidona, al igual que otros agentes que antagonizan los receptores D2 de dopamina, eleva las concentraciones de prolactina; el aumento persiste durante al administración crónica. Los experimentos de cultivos tisulares indican que aproximadamente un tercio de los cánceres mamarios humanos son prolactina-dependientes in vitro, un factor de potencial importancia si el uso de esta medicación es visto en una paciente con un cáncer mamario previamente detectado. Si bien los trastornos tales como galactorrea, amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido informados, se desconoce -para la mayoría de las pacientes- el significado clínico de altas concentraciones de prolactina en suero. Se ha observado un incremento de tamaño de la glándula pituitaria, glándula mamaria e hiperplasia de células islotes pancreáticas y/o neoplasia en roedores después de la administración crónica de medicaciones (incluyendo risperidona) que incrementan la liberación de prolactina. Sin embargo, ni los estudios clínicos ni los epidemiológicos realizados hasta la fecha han demostrado una asociación entre la administración crónica de estos fármacos y la carcinogénesis; la evidencia disponible es considerada como demasiado limitada para ser concluyente en este momento. Mutagénesis:Risperidona no demostró potencial mutagénico en las siguientes pruebas: test Ames de mutación reversa, valoración de linfoma murino, valoración in vitro de reparación por ADN de hepatocito en rata, test de micronúcleo in vivo en ratones, la prueba letal recesiva vinculada con sexo en Drosophila y la prueba de aberración cromosómica en linfocitos humanos o en células de hámster de la China. Embarazo y lactancia:La seguridad de risperidona durante el embarazo no ha sido establecida. A pesar que en estudios experimentales con animales risperidona no mostró toxicidad reproductiva directa, se observaron algunos efectos indirectos, como efectos mediados por la prolactina y efectos mediados por el SNC. En ningún estudio se observaron efectos teratogénicos. Por lo tanto, risperidona sólo debería usarse durante el embarazo si los beneficios superan a los riesgos. No se sabe si risperidona se excreta por leche humana. En estudios en animales, risperidona y 9-hidroxi-risperidona se excretan por la leche. Por lo tanto, las mujeres que están recibiendo risperidona no deberían amamantar. Efectos sobre la capacidad de conducir y operar maquinarias: Risperidona puede interferir con actividades que requieran alerta mental. Por lo tanto, los pacientes deberían ser avisados de no conducir u operar maquinarias hasta que se conozca su susceptibilidad individual.

Risperidona ha sido bien absorbida después de la administración oral; ha presentado una alta biodisponibilidad y ha mostrado una proporcionalidad de dosis dentro de la gama de posología terapéutica, a pesar de que se han observado variaciones considerables en las concentraciones plasmáticas interindividuales. La presencia de alimentos no ha afectado al área de absorción; por lo tanto, risperidona puede ser administrada con o sin alimentos. Los picos de concentración plasmática de la molécula original pueden extenderse entre una y dos horas después de la ingestión. Risperidona es principalmente metabolizada vía hidroxilación y N-dealquilación oxidativa. El principal metabolito es el 9-hidroxi-risperidona que tiene una actividad similar a la de la molécula madre. Consecuentemente, el efecto clínico es provocado por la parte activa, es decir, risperidona + 9-hidroxi-risperidona. La hidroxilación de risperidona depende del debrisoquine 4-hidroxilasa, es decir, que el metabolismo de la risperidona es sensible al polimorfismo genético por la hidroxilación del debrisoquine, por lo tanto, las concentraciones de la molécula original y del metabolito activo se diferencian sustancialmente por la pequeña o gran cantidad de metabolizadores. Sin embargo, la concentración de la parte activa (risperidona + 9-hidroxi-risperidona), no se diferenció sustancialmente por la pequeña o gran cantidad de metabolizadores, y las vidas medias de eliminación serían similares en todos los sujetos (aproximadamente 20 a 24 horas). Risperidona se distribuye rápidamente. El volumen de distribución es de 1-2 L/kg. Las concentraciones de risperidona y de la parte activa al estado de equilibrio, han sido extendidas en 1-2 días y 5-6 días, respectivamente. En plasma, risperidona está ligada a la albúmina y al ácido glucoproteína-alfa1 (AGP). La unión proteica de risperidona en el plasma es aproximadamente del 88%, mientras que la del metabolito es del 77%. Una semana después de la administración, el 70% de la dosis es excretada en la orina y 14% en las heces. En orina, risperidona + 9-hidroxi-risperidona representan 35-45% de la dosis. El resto son metabolitos inactivos. El Cuadro 1 presenta los parámetros farmacocinéticos observados en diversas subpoblaciones. Cuadro 1: Parámetros farmacocinéticos medios de la parte activa (risperidona + 9-hidroxirisperidona) siguiente una dosis oral única de 1 mg de risperidona en diferentes poblaciones de pacientes.

N: número de sujetos. T_máx: tiempo al pico de concentración plasmática. C_máx: pico de concentración plasmática. Tmedio: vida media de eliminación. AUC: área bajo la curva del tiempo de concentración plasmática. Clearance: evacuación renal. Los resultados indican que una dosis de 1 mg de risperidona ha producido modestas modificaciones farmacocinéticas a los sujetos ancianos. En los pacientes afectados de insuficiencia renal, las modificaciones han sido importantes: C_máxy AUC han aumentado, la vida media se ha prolongado y la evacuación ha disminuido. En pacientes con insuficiencia hepática, la parte desligada de risperidona ha aumentado poco como consecuencia de la disminución del alfa1-AGP y de la albúmina. Estudios clínicos: En ensayos clínicos controlados, risperidona ha sido evaluada sobre una variedad posológica de 1 a 16 mg/día y comparado con un placebo y haloperidol. Los estudios han indicado que risperidona es un agente antipsicótico eficaz, ya que mejora, a la vez, los síntomas positivos y negativos. La respuesta terapéutica óptima ha sido observada en la dosis de 4 a 8 mg/día, lo que indica una relación dosis-respuesta óptima. Los efectos secundarios parkinsonianos han sido benignos, pero relacionados a la dosis. Risperidona ha elevado los niveles plasmáticos de prolactina. Debido a la actividad de bloqueo del alfa 1- adrenérgico, se ha observado, igualmente, una hipotensión ortostática con taquicardia compensatoria.