ACLASTA®

Principio Activo: zoledrónico ácido,
Acción Terapéutica: Medicamentos c/acción sobre metabolismo óseo

Cada frasco ampolla de 100ml contiene: ácido zoledrónico (como ácido zoledrónico monohidrato 5,330mg) 5mg. Excipientes: (manitol, citrato de sodio, agua para inyectables) csp 100ml.

ACLASTA® 5mg/100ml Solución para infusión se suministra en un frasco de plástico transparente de 100ml cerrado con un tapón de caucho bromobutilo recubierto de fluoropolímero y una tapa desprendible de aluminio/polipropileno.

Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas para reducir la incidencia de fracturas vertebrales, de la cadera y otras facturas no vertebrales, y para incrementar la densidad mineral ósea. Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera en varones y mujeres. Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Tratamiento de la osteoporosis en varones. Prevención y tratamiento y osteoporosis inducida por corticoides. Tratamiento de la enfermedad ósea de Paget (osteítis deformante).

Los productos medicinales de administración parenteral deberán ser inspeccionados visualmente antes de la administración para detectar la presencia de partículas y cambio de color, siempre que la solución y el envase lo permitan. Se debe hidratar apropiadamente a los pacientes antes de la administración de ACLASTA® (ver Advertencias). La administración de paracetamol o ibuprofeno luego de la administración de ACLASTA® puede reducir la incidencia de síntomas de reacción de fase aguda. A continuación se proporcionan las dosis recomendadas de ACLASTA® para pacientes con depuración de creatinina ?35ml/min (ver Advertencias). Tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas: el régimen recomendado es una sola infusión anual de 5mg administrada por vía intravenosa durante no menos de 15 minutos. Para el tratamiento de la osteoporosis, y para reducir el riesgo de hipocalcemia, los pacientes deben recibir una suplementación adecuada con calcio y vitamina D si la ingesta alimentaria no es suficiente. Las mujeres posmenopáusicas requieren un promedio de 1.200mg de calcio y 400-800UI de vitamina D diarios. Tratamiento de la enfermedad de Paget: para el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget la dosis recomendada es una infusión intravenosa única de 5mg de ACLASTA®. El tiempo de infusión no debe ser inferior a 15 minutos y administrada a una tasa de infusión constante. Para reducir el riesgo de hipocalcemia, todos los pacientes con enfermedad de Paget deberán recibir 1.500mg de calcio elemental diarios en dosis divididas (750mg dos veces al día, o 500mg tres veces al día) y 800UI de vitamina D diarios, especialmente en las 2 semanas siguientes a la administración de ACLASTA®. Se deberá informar a todos los pacientes acerca de la importancia de la suplementación con calcio y vitamina D para mantener los niveles de calcio sérico, y acerca de los síntomas de hipocalcemia (ver Advertencias y Precauciones). Retratamiento de la enfermedad de Paget: después de un solo tratamiento con ACLASTA® en la enfermedad de Paget se observa un período de remisión prolongado. No hay datos específicos sobre retratamiento disponibles. Sin embargo, puede considerarse el retratamiento con ACLASTA® en pacientes que han recaído, sobre la base de los aumentos en los niveles de la fosfatasa alcalina sérica, o en aquellos pacientes que no lograron la normalización de su fosfatasa alcalina sérica, o en aquellos pacientes con síntomas, como lo dicta la práctica médica. Modo de administración: el tiempo de infusión de ACLASTA® no debe ser inferior a 15 minutos administrado a una tasa de infusión constante. Se debe evitar que ACLASTA® Solución para infusión entre en contacto con soluciones que contengan calcio u otras soluciones que contengan cationes divalentes, y deberá ser administrado como solución intravenosa única a través de una vía de infusión separada con toma de aire. Si se lo refrigera, dejar que la solución alcance temperatura ambiente antes de administrarla. Una vez abierta, la solución es estable durante 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8°C (36°F-46°F) (ver Conservación). Tratamiento en la enfermedad ósea de Paget: en la enfermedad ósea de Paget se observa un prolongado período de remisión después del tratamiento con ACLASTA®. En la actualidad, no se dispone de datos específicos sobre la repetición del tratamiento. No obstante, se puede considerar la repetición del tratamiento con ACLASTA® en los pacientes que hayan recidivado, tomando como referencia los aumentos de las cifras de la fosfatasa alcalina plasmática (FAP); en los pacientes cuyas cifras de fosfatasa alcalina plasmática no se hayan normalizado, o en los pacientes que presenten síntomas, tal como dicta la práctica médica doce meses después de la dosis inicial. Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario reajustar la dosis. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años): no es necesario reajustar la dosis, ya que la biodisponibilidad, la distribución y la eliminación son similares en los pacientes de edad avanzada y en los jóvenes. Niños y adolescentes: no se han estudiado los efectos de ACLASTA® en niños y adolescentes y, por consiguiente, ACLASTA® no se debe usar en estos grupos de edad. Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera. La dosis recomendada para la prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera es una infusión intravenosa única de 5 mg de ACLASTA® una vez al año. En los pacientes tratados para prevenir las fracturas clínicas tras una fractura de cadera se recomienda el aporte suplementario de calcio y de vitamina D (ver Advertencias).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes o a cualquier bifosfonato. Hipocalcemia (ver Advertencias). Embarazo y lactancia (ver Embarazo y lactancia).

Osteoporosis posmenopáusica: en el estudio multinacional de fase III HORIZON-PFT, controlado con placebo, con doble ciego y aleatorizado, que contó con 7.736 mujeres de edades comprendidas entre los 65 y los 89 años no se observaron diferencias significativas en la incidencia general de acontecimientos adversos graves en comparación con el placebo y la mayoría de los acontecimientos adversos fueron entre leves y moderados. Se administró ACLASTA® una vez al año durante tres años consecutivos, con un total de tres dosis. En concordancia con la administración intravenosa de los bifosfonatos, se ha asociado a ACLASTA® con los siguientes síntomas posteriores a la dosis: fiebre (el 18,1%), mialgia (el 9,4%), síntomas seudogripales (el 7,8%), artralgia (el 6,8%) y cefalea (el 6,5%), la mayoría de los cuales aparecieron durante los 3 días posteriores a la administración de ACLASTA®. La mayoría de esos síntomas fueron de naturaleza entre leve y moderada y cesaron durante los 3 días posteriores a su aparición. La incidencia de tales síntomas disminuyó marcadamente con las dosis sucesivas de ACLASTA®. La incidencia de los síntomas posteriores a la dosis que aparecen durante los 3 días que siguen a la administración de ACLASTA® se puede reducir en aproximadamente un 50% con la administración de paracetamol o ibuprofeno poco después de la administración de ACLASTA®. A continuación se muestran las reacciones adversas muy frecuentes ( >1/10), frecuentes (?1/100, < 1/10), infrecuentes ( >1/1.000, < 1/100) y raras ( >1/1.000, < 1/10.000) que el investigador sospecha asociadas a ACLASTA® en su evaluación. Dentro de cada grupo de frecuencia se presentan los efectos indeseables en orden decreciente de gravedad. Reacciones adversas que se sospecha asociadas a ACLASTA®(al menos en un 1%) en la osteoporosis posmenopáusica en el estudio HORIZON-PFT: trastornos del sistema nervioso:frecuentes: cefalea, mareo. Infrecuentes: letargo**, parestesia, somnolencia, temblor, síncope, disgeusia. Trastornos oculares: infrecuentes: conjuntivitis, dolor ocular, uveítis. Raros: epiescleritis, iritis. Trastornos del oído y del laberinto: infrecuentes: vértigo. Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: frecuentes: disnea*. Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea. Infrecuentes: dispepsia**, dolor abdominal, sequedad de boca, esofagitis. Trastornos cutáneos y subcutáneos: infrecuentes: exantema. Trastornos osteomusculares: frecuentes: mialgia, artralgia, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en las extremidades. Infrecuentes: hinchazón articular. Trastornos renales y urinarios: infrecuentes: aumento de la creatinina sanguínea. Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: muy frecuentes: fiebre. Frecuentes: hipocalcemia*, síntomas seudogripales***, escalofríos, fatiga, astenia, dolor, malestar, rigideces*. Infrecuentes:anorexia, edema periférico, sed. # La incidencia se basa en la evaluación de causalidad por parte del investigador e incluye los acontecimientos con una frecuencia superior a la del placebo. En comparación con el ensayo HORIZON-PFT en mujeres posmenopáusicas, las desviaciones fundamentales en los acontecimientos adversos en los ensayos clínicos de la enfermedad ósea de Paget se resumen como sigue: * Frecuentes sólo en la enfermedad ósea de Paget. ** Frecuentes en la enfermedad ósea de Paget. *** Muy frecuentes en la enfermedad ósea de Paget. Efectos de clase: disfunción renal: el tratamiento con bifosfonatos intravenosos -entre ellos el ácido zoledrónico- se ha asociado con la aparición de una disfunción renal, manifestada por un deterioro de la función renal (esto es, un aumento de la creatinina plasmática) y, en raros casos, con una insuficiencia renal aguda. La disfunción renal se ha observado tras la administración de ácido zoledrónico, sobre todo en pacientes con una función renal comprometida de antemano o con factores de riesgo adicionales (por ejemplo, pacientes oncológicos tratados con quimioterapia, medicaciones nefrotóxicas simultáneas, deshidratación grave), la mayoría de los cuales recibieron una dosis de 4mg cada 3-4 semanas, pero también se ha observado en pacientes tras una administración única. En el ensayo HORIZON-PFT fueron excluidas las pacientes con una depuración basal de creatinina < 30ml/min, prueba con tira reactiva en orina = proteína 2+ o aumento en la creatinina sérica >0,5mg/dl durante las visitas de selección. En este estudio, el cambio en la depuración de la creatinina (determinado anualmente antes de la administración) y la incidencia de insuficiencia renal y daño renal fueron comparables entre los grupos tratados con ACLASTA® y los que recibieron placebo a lo largo de 3 años. Se observó un aumento transitorio de la creatinina plasmática durante los 10 días que siguieron a la administración en el 1,8% de los pacientes tratados con ACLASTA® frente a un 0,8% de los que recibieron placebo. Fibrilación auricular: en el estudio de 3 años de duración del que participaron mujeres posmenopáusicas con diagnóstico de osteoporosis (HORIZON-PFT), la incidencia general de fibrilación auricular fue baja: se informaron, como eventos adversos serios, en el 2,5% de las pacientes (96 de 3.862) en el grupo de ACLASTA® versus el 1,9% de las pacientes (75 de 3.852) del grupo placebo. Como eventos adversos se informaron en el grupo de tratamiento con ACLASTA® el 1,3% de las pacientes (50 de 3.862) en comparación con el 0,4% (17 de 3.852) en el grupo placebo. Esta incidencia no ha sido observada en otros estudios clínicos con ácido zoledrónico realizados fuera del programa HORIZON. Resultados de laboratorio: en el ensayo HORIZON-PFT, aproximadamente el 0,2% de los pacientes presentaron notables disminuciones de las concentraciones plasmáticas de calcio (menos de 1,87mmol/l) tras la administración de ACLASTA®. No se observaron casos de hipocalcemia sintomática. En los ensayos de la enfermedad ósea de Paget se observó una hipocalcemia sintomática en aproximadamente el 1% de los pacientes, que remitió en todos los casos. Reacciones locales: tras la administración de ácido zoledrónico se comunicaron reacciones locales en el sitio de la infusión (un 0,7%), tales como enrojecimiento, hinchazón o dolor y en el 0,5% de los pacientes que recibieron el placebo. Osteonecrosis de la mandíbula: se han notificado casos de osteonecrosis (principalmente de la mandíbula) de forma predominante en pacientes cancerosos tratados con bifosfonatos, entre ellos el ácido zoledrónico (infrecuente). Muchos de estos pacientes presentaban signos de infección local, incluso con osteomielitis, y la mayoría de las comunicaciones se refieren a pacientes cancerosos en quienes se ha procedido a extracciones dentales o a otro tipo de intervenciones quirúrgicas odontológicas. La osteonecrosis de la mandíbula posee otros muchos factores de riesgo bien documentados, incluido el diagnóstico de cáncer, los tratamientos simultáneos (por ejemplo, la quimioterapia, la radioterapia, los corticosteroides) y las enfermedades acompañantes (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infección, enfermedad oral preexistente). A pesar de que el vínculo causal no se ha podido determinar, es prudente evitar la cirugía odontológica, ya que el restablecimiento podría prolongarse (ver Advertencias). En el ensayo HORIZON-PFT, que contó con 7.736 pacientes, se ha comunicado la aparición de una ONM en un paciente tratado con ACLASTA® y en 2 pacientes tratadas con placebo. Los 3 casos remitieron. Prevención de fracturas clínicas tras una fractura de cadera: en el ensayo HORIZON-RFT, un estudio multinacional, controlado con placebo, con diseño de doble enmascaramiento y aleatorización, dependiente de los acontecimientos, en el que participaron 2.127 varones y mujeres de entre 50 y 95 años con fractura de cadera por traumatismo leve reciente (acontecida en un plazo de 90 días), 1.065 pacientes recibieron ACLASTA® (ácido zoledrónico) y 1.062 pacientes, el placebo. ACLASTA® se infundió por vía intravenosa una vez al año (dosis única de 5 mg en 100ml de solución), durante 15 minutos como mínimo, hasta que al menos 211 pacientes de la población de estudio presentaron una fractura clínica confirmada; se mantuvo a los pacientes en observación y tratamiento durante un promedio de dos años. Todos los participantes recibieron suplementos diarios de entre 1.000 y 1.500mg de calcio elemental y de entre 800 y 1.200UI de vitamina D. La mayoría de los acontecimientos adversos fueron leves o moderados y no fue necesario interrumpir el tratamiento. La incidencia de acontecimientos adversos graves fue del 38% en el grupo de ACLASTA® y del 41% en el grupo del placebo. En la Tabla 2 se enumeran las reacciones adversas presuntamente relacionadas con el fármaco (a juicio del investigador) que ocurrieron más de una vez en los pacientes que recibieron ACLASTA® tras una fractura de cadera por traumatismo leve; se han ordenado por clase de órgano o sistema según la siguiente convención: muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100, < 1/10), infrecuentes (?1/1.000, < 1/100), raras (?1/10.000, < 1/1.000).

ACLASTA® no deberá ser utilizado durante el embarazo. ACLASTA® puede causar daño fetal si se lo administra a mujeres embarazadas. Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con esta medicación, se le deberá informar del daño potencial al feto. Se deberá recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante el tratamiento con ACLASTA® (ver Contraindicaciones y Precauciones). Dolor músculo-esquelético: en la experiencia posmarketing, en forma infrecuente, se ha comunicado la aparición de dolor intenso y en ocasiones incapacitante de huesos, articulaciones o músculos en los pacientes tratados con bifosfonatos, entre ellos ACLASTA®. El tiempo hasta el comienzo de los síntomas varió de un día a varios meses después de la institución del fármaco. Se deberá considerar la suspensión del tratamiento con ACLASTA® en el futuro si se desarrollan síntomas severos. La mayoría de los pacientes tuvo alivio de los síntomas después de interrumpir la administración de la medicación. Un subgrupo de pacientes tuvo recurrencia de los síntomas cuando se volvió a administrar el mismo u otro bifosfonato (ver Reacciones adversas). Pacientes con asma: si bien no se los observó en los estudios clínicos con ACLASTA®, se informaron casos de broncoconstricción en pacientes sensibles a la aspirina que recibían bifosfonatos. Usar ACLASTA® con cuidado en pacientes sensibles a la aspirina. Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: no se han realizado estudios específicos de la interacción farmacológica in vivo con el ácido zoledrónico. Los estudios in vitro e in vivo demostraron baja afinidad del ácido zoledrónico para los componentes celulares de la sangre humana. In vitro, la media de unión a proteínas plasmáticas del ácido zoledrónico humanas varió del 28% en 200ng/ml al 53% en 50ng/ml. Los estudios in vivo demostraron que el ácido zoledrónico no es metabolizado, y se excreta en la orina como fármaco intacto. El ácido zoledrónico no es metabolizado por el organismo y no afecta las enzimas del citocromo humano P450 in vitro.El ácido zoledrónico se elimina por vía renal. Es necesario ejercer cautela cuando ACLASTA® se administra en asociación con fármacos que pueden afectar de manera significativa la función renal (por ejemplo, aminoglucósidos o diuréticos que pueden producir deshidratación). Aminoglucósidos: se recomienda cautela cuando se administran bifosfonatos, incluido el ácido zoledrónico, con aminoglucósidos, debido a que estos fármacos pueden tener un efecto aditivo para reducir el nivel sérico de calcio durante períodos prolongados. No se informó este efecto en los estudios clínicos realizados con ácido zoledrónico. Diuréticos de asa: también se deberá proceder con cautela al usar ACLASTA® combinado con diuréticos de asa, debido a un aumento del riesgo de hipocalcemia. Fármacos nefrotóxicos: se indica tener prudencia al utilizar ACLASTA® con otros fármacos potencialmente nefrotóxicos, como por ejemplo los antiinflamatorios no esteroides. Uso en poblaciones especiales: embarazo:(ver Contraindicaciones y Precauciones). Los bifosfonatos se incorporan en la matriz ósea, desde la cual son liberados gradualmente durante períodos de semanas a años. El grado de incorporación de los bifosfonatos en el hueso adulto, y por ende, la cantidad disponible para volver a ser liberada a la circulación sistémica, están directamente relacionados con la dosis total y el tiempo de uso de los bifosfonatos. Si bien no existen datos sobre riesgo fetal en humanos, los bifosfonatos causan daño fetal en animales, y los datos en animales sugieren que la absorción de los bifosfonatos en el hueso fetal es mayor que en el hueso materno. Por lo tanto, existe un riesgo teórico de daño fetal (por ej., anomalías esqueléticas y de otro tipo) si una mujer queda embarazada después de completar un curso de tratamiento con bifosfonatos. No se ha establecido el impacto de variables como el tiempo entre la finalización del tratamiento con bifosfonatos y la concepción, el bifosfonato utilizado en particular, y la vía de administración (intravenosa versus oral) sobre este riesgo. En ratas hembra que recibieron dosis subcutáneas de 0,01; 0,03 o 0,1mg/kg/día de ácido zoledrónico comenzando 15 días antes del apareamiento y continuando hasta la gestación, la cantidad de partos con producto muerto aumentó y la sobrevida de los neonatos disminuyó en los grupos que recibieron la dosis intermedia y la dosis alta (=0,3 vez la exposición sistémica prevista en humanos luego de una dosis intravenosa de 5mg, basada en una comparación de las AUC). Se observaron efectos adversos maternos en todos los grupos de dosis (=0,1 vez la exposición sistémica en humanos luego de una dosis intravenosa de 5mg, basada en una comparación de las AUC) y éstos incluyeron distocia y mortalidad en el período alrededor del parto en ratas preñadas a las que se les permitió parir. Se consideró que la mortalidad materna estaba relacionada con la inhibición de la movilización del calcio esquelético inducida por el fármaco, resultante en hipocalcemia durante el parto. Este parece ser un efecto de clase de los bifosfonatos. En ratas preñadas que recibieron dosis diarias subcutáneas de 0,1; 0,2 o 0,4mg/kg de ácido zoledrónico durante la gestación, se observaron efectos adversos fetales en los grupos que recibieron la dosis intermedia y la dosis alta (alrededor de 2 a 4 vez la exposición sistémica en humanos luego de una dosis intravenosa de 5mg, basada en una comparación de las AUC). Estos efectos adversos incluyeron aumento de las pérdidas preimplantación y posimplantación, reducción en la cantidad de fetos viables y malformaciones esqueléticas, viscerales y externas fetales. Los efectos esqueléticos fetales observados en el grupo que recibió la dosis alta incluyeron falta de osificación u osificación incompleta de los huesos, huesos engrosados, curvados o acortados, costillas onduladas y acortamiento de la mandíbula. Otros efectos adversos fetales observados en el grupo que recibió la dosis alta incluyeron cristalino reducido, cerebelo rudimentario, reducción o ausencia de lóbulos hepáticos, reducción de lóbulos pulmonares, vasodilatación, paladar hendido y edema. También se observaron variaciones esqueléticas en el grupo que recibió la dosis baja (alrededor de 1,2 vez la exposición sistémica prevista en humanos, basada en una comparación de las AUC). Se observaron signos de toxicidad materna en el grupo que recibió la dosis alta e incluyeron reducción del peso corporal y del consumo de alimentos, lo cual indica que en este estudio se lograron los niveles máximos de exposición. En conejos preñados que recibieron dosis subcutáneas de 0,01; 0,03 o 0,1mg/kg/día de ácido zoledrónico durante la gestación (en dosis =0,4 vez la exposición sistémica prevista en humanos luego de una dosis intravenosa de 5mg, basada en una comparación mg/m2) no se observaron efectos adversos fetales. En todos los grupos de tratamiento se observó mortalidad materna y aborto (en dosis = 0,04 vez la exposición sistémica prevista en humanos luego de una dosis intravenosa de 5mg, basada en una comparación mg/m2). Los efectos adversos maternos estuvieron asociados con hipocalcemia inducida por el fármaco, y pueden haber sido causados por la misma (ver Precauciones). ACLASTA® no deberá ser utilizado durante el embarazo:si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con este fármaco, se le deberá informar acerca del potencial daño al feto. Se deberá recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas mientras reciben ACLASTA® (ver Precauciones). Madres que amamantan: se desconoce si ACLASTA® se excreta en la leche materna. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, y debido a que ACLASTA® se une al hueso a largo plazo, no se deberá administrar ACLASTA® a mujeres que amamantan. Uso en niños: no se ha establecido la seguridad y la eficacia de ACLASTA® en pacientes pediátricos, y el uso de ACLASTA® no está indicado en niños. Uso en ancianos: el estudio de osteoporosis posmenopáusica incluyó 3.868 pacientes ?65 años tratadas con ACLASTA®, mientras que 1.497 tenían por lo menos 75 años. No se observaron diferencias globales en la eficacia o la seguridad entre las pacientes menores de 75 años y las que tenían por lo menos 75 años, salvo por las reacciones de fase aguda que fueron menos frecuentes en las pacientes mayores. Sin embargo, debido a que en los ancianos es más común el deterioro de la función renal, se deberá tener especial cuidado de monitorear la función renal. Los estudios de fase 3 de ACLASTA® en el tratamiento de la enfermedad ósea de Paget incluyeron 132 pacientes ?65 años tratados con ACLASTA®, mientras que 68 pacientes tratados con ACLASTA® tenían por lo menos 75 años. No se observaron diferencias globales en la eficacia o la seguridad entre estos pacientes y los más jóvenes, pero no se puede excluir una mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Deterioro renal: no se recomienda el uso de ACLASTA® en pacientes con deterioro renal severo (depuración de creatinina < 35ml/min). No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con depuración de creatinina ?35ml/min (ver Advertencias). Pacientes con depuración de creatinina comprendida entre >a 30ml/min y < a 35ml/min (ver Reacciones adversas, disfunción renal). Deterioro hepático: ACLASTA® no es metabolizado en el hígado. No se dispone de datos clínicos para el uso de ACLASTA® en pacientes con deterioro hepático. Las dosis únicas de ACLASTA® no deberán exceder los 5mg y la duración de la infusión intravenosa no deberá ser inferior a 15 minutos (ver Dosificación). Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: no existen indicios de que ACLASTA® afecte la capacidad de conducir y utilizar máquinas.