EXFORGE® D

Principio Activo: amlodipina,hidroclorotiazida,valsartán,
Acción Terapéutica: Antihipertensivos

Cada comprimido recubierto de Exforge® D 5 mg/160 mg/12,5 mg contiene: Amlodipina (como besilato) 5 mg, Valsartán 160 mg, Hidroclorotiazida 12,5 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 4000, talco, dióxido de titanio c.s. Cada comprimido recubierto de Exforge® D 5 mg/160 mg/25 mg contiene: Amlodipina (como besilato) 5 mg, Valsartán 160 mg, Hidroclorotiazida 25 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 4000, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo c.s. Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg/160 mg/12,5 mg contiene: Amlodipina (como besilato) 10 mg, Valsartán 160 mg, Hidroclorotiazida 12,5 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 4000, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo c.s. Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg/160 mg/25 mg contiene: Amlodipina (como besilato) 10 mg, Valsartán 160 mg, Hidroclorotiazida 25 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 4000, talco, óxido de hierro amarillo c.s. Cada comprimido recubierto de Exforge® D 10 mg/320 mg/25 mg contiene: Amlodipina (como besilato) 10 mg, Valsartán 320 mg, Hidroclorotiazida 25 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicol 4000, talco, óxido de hierro amarillo c.s.

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. Esta asociación en dosis fijas no está indicada para el tratamiento inicial de la hipertensión (ver Dosificación).

La dosis recomendada es un comprimido diario (las cinco dosis farmacéuticas se especifican en el apartado "Composición"). El paciente cuya tensión arterial no pueda regularse adecuadamente en biterapia puede pasar a recibir directamente en su reemplazo la asociación triple de Exforge® D. Por comodidad, el paciente que recibe valsartán, amlodipina e hidroclorotiazida en comprimidos independientes puede pasar a recibir en cambio el comprimido de Exforge® D que contenga la misma dosis de tales componentes. El paciente que padezca reacciones adversas limitantes de la dosis estando en biterapia con alguno de los componentes de Exforge® D puede pasar a recibir en cambio la variante de Exforge® D que contenga una dosis menor del componente en cuestión para lograr una disminución similar de la tensión arterial. Se puede aumentar la dosis al cabo de dos semanas. El efecto antihipertensivo máximo de Exforge® D se alcanza en un plazo de dos semanas tras el cambio de dosis. La máxima dosis recomendada de Exforge® D es 10/320/25 mg. Exforge® D puede tomarse con o sin alimentos. Se recomienda ingerir los comprimidos de Exforge® D con un poco de agua. Ancianos: No es necesario ajustar la dosis inicial en estos pacientes (ver Farmacocinética). Niños y adolescentes (menores de 18 años): No se recomienda el uso de Exforge® D en estos pacientes, pues no se dispone de datos de seguridad y eficacia en esta población. Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Debido a la hidroclorotiazida, Exforge® D está contraindicado en los pacientes con anuria (ver Contraindicaciones) y debería administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (FG < 30 mL/min, ver Advertencias y Farmacocinética). Los diuréticos tiazídicos como monoterapia son ineficaces en pacientes con insuficiencia renal grave (FG < 30 mL/min), pero pueden ser útiles en estos pacientes, cuando se utilizan con precaución en combinación con un diurético de asa, aún en pacientes con FG < 30 mL/min. Insuficiencia hepática: Se recomienda precaución cuando se administre Exforge® D a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos obstructivos biliares (ver Advertencias). Debido a la hidroclorotiazida y a la amlodipina, Exforge® D debería utilizarse con especial precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Advertencias).

Hipersensibilidad a la amlodipina, el valsartán, la HCTZ, otros derivados de sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes de este medicamento. Exforge® D está contraindicado en el embarazo (ver Embarazo y Lactancia). Debido a la hidroclorotiazida, Exforge® D está contraindicado en pacientes con anuria.

El perfil toxicológico de Exforge® D se basa en los efectos observados con Exforge® D, Exforge® (amlodipina y valsartán) y los componentes individuales. Información sobre Exforge® D: Se evaluó la inocuidad de Exforge® D en su dosis máxima de 10/320/25 mg en un estudio clínico comparativo en el que participaron 2271 pacientes, de los cuales 582 recibieron valsartán en asociación con amlodipina y HCTZ. La triterapia no produjo acontecimientos nuevos ni inesperados en comparación con los efectos conocidos de los componentes en monoterapia. No se observaron a largo plazo riesgos diferentes de los identificados con anterioridad. Por lo general, Exforge® D fue bien tolerado, con independencia del sexo, la edad o la raza. Las anomalías de laboratorio observadas con la asociación de Exforge® D fueron de escasa importancia y consecuentes con el modo de acción farmacológica de los monofármacos. La presencia de valsartán en la asociación triple o doble con HCTZ atenuó el efecto hipopotasémico de la HCTZ. Los acontecimientos adversos más frecuentemente referidos en dicho estudio (incidencia superior al 2% en el grupo que recibió la asociación triple), con independencia de su relación causal con el fármaco investigado, se presentan en la tabla 1, por orden decreciente de frecuencia.

Información sobre Exforge®:La inocuidad de Exforge® fue evaluada en cinco estudios clínicos comparativos en los que participaron 5175 pacientes, de los cuales 2613 recibieron valsartán asociado con amlodipina. Las reacciones adversas (tabla 2) observadas en el programa clínico de Exforge® se han ordenado por orden de frecuencia, primero las más frecuentes, usando la siguiente convención: muy frecuentes(?1/10); frecuentes(?1/100, < 1/10); infrecuentes(?1/1000, < 1/100); raras(?1/10000, < 1/1000); muy raras ( < 1/10000), incluidas las notificaciones aisladas. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de gravedad.

Información adicional sobre los componentes individuales:Exforge® D puede producir las mismas reacciones adversas que sus componentes individuales, aunque dichas reacciones no se hayan observado en el ensayo clínico fundamental. Amlodipina: Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados en los ensayos clínicos de monoterapia con amlodipina, con independencia de su relación causal con el fármaco de estudio: Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron los vómitos. Los acontecimientos adversos menos frecuentes fueron: alopecia, trastorno del hábito evacuatorio, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, polaquiuria, leucopenia, malestar general, alteraciones del humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. En un estudio de larga duración controlado con placebo (PRAISE-2) de administración de amlodipina a pacientes con insuficiencia cardíaca (grados III y IV de la NYHA) de origen no isquémico, la amlodipina se asoció con un mayor número de comunicaciones de edema pulmonar, pese a que no había ninguna diferencia significativa en la frecuencia de agravación de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo. Riesgo de infarto de miocardio o de aumento de angina de pecho: en algunas ocasiones se han observado anginas de pecho o infartos de miocardio con mayor frecuencia o de una acrecentada duración o gravedad al comienzo del tratamiento con un antagonista del calcio o en el momento de aumentar la dosificación, especialmente en aquellos pacientes que padecían una arteriopatía coronaria grave. También se han registrado arritmias (taquicardia ventricular y fibrilación auricular, por ejemplo) con los antagonistas del calcio. Puede que estos acontecimientos no sean distinguibles de la evolución natural de la enfermedad subyacente. Valsartán: Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados en los ensayos clínicos de monoterapia con valsartán, en la indicación de hipertensión, con independencia de su relación causal con el fármaco de estudio: Infecciones víricas, infecciones en vías respiratorias altas, sinusitis, rinitis, neutrocitopenia e insomnio. En contados casos, el valsartán puede asociarse con disminuciones de la hemoglobina y el hematócrito. En los ensayos clínicos comparativos, el 0,8% y el 0,4% de los pacientes que recibieron valsartán experimentaron disminuciones significativas ( >20%) del hematócrito y la hemoglobina, respectivamente. A título comparativo, el 0,1% de los pacientes que recibieron placebo experimentó disminuciones notorias tanto del hematócrito como de la hemoglobina. Se observó neutrocitopenia en el 1,9% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 1,6% de los pacientes tratados con un IECA. En pacientes con insuficiencia cardíaca hubo aumentos de creatinina de más del 50% en el 3,9% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 0,9% de los pacientes tratados con placebo. En pacientes con infarto de miocardio previo se observaron cifras de creatinina sérica dos veces mayores en el 4,2% de los que recibieron valsartán y en el 3,4% de los tratados con captopril. En pacientes con insuficiencia cardíaca se observaron aumentos de potasio sérico de más del 20% en el 10% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 5,1% de los pacientes tratados con placebo. En pacientes con insuficiencia cardíaca se observaron aumentos de nitrógeno ureico en sangre de más del 50% en el 16,6% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 6,3% de los pacientes tratados con placebo. Asociación de valsartán e HCTZ (Diovan® D): Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados con la asociación de valsartán e hidroclorotiazida: infección en vías respiratorias altas, dolor abdominal (cuadrante superior), artritis, bronquitis, bronquitis aguda, dolor torácico, disnea, gastroenteritis, hipoestesia, hipopotasemia, insomnio, distensión muscular, congestión nasal, dolor de cuello, otitis media, dolor en las extremidades, fiebre, congestión sinusal, sinusitis, esguince de ligamentos, infección de vías urinarias, infección vírica, vista borrosa, angioedema, enfermedad del suero, vasculitis, insuficiencia renal, mialgia, disminución del potasio sérico, aumento de creatinina y del nitrógeno ureico sanguíneo. Asimismo se han registrado numerosos casos de edema pulmonar atribuido a la hidroclorotiazida, con infiltración de granulocitos y sedimentación de IgG en membranas alveolares. El edema pulmonar no cardiógeno puede ser una reacción idiosincrásica rara a la hidroclorotiazida mediada por el sistema inmunitario. Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se ha prescripto durante muchos años, frecuentemente en dosis superiores a las que contiene Exforge® D. Los siguientes efectos adversos adicionales han sido identificados en pacientes tratados únicamente con diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida: Muy frecuentes: principalmente con dosis elevadas, hipokalemia, hiperlipidemia. Frecuentes: hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia, urticaria y otras formas de exantema, falta de apetito, náuseas y vómitos leves, hipotensión ortostática, que puede agravarse con bebidas alcohólicas, anestésicos o sedantes, e impotencia. Raras: hipercalcemia, hiperglucemia, glucosuria, y empeoramiento del estado metabólico diabético, reacción de fotosensibilidad, malestar abdominal, estreñimiento, diarrea, colestasis o ictericia, arritmias, cefalea, mareo, trastorno del sueño, depresión, parestesia, trastornos visuales, trombocitopenia, a veces con púrpura. Muy raras: alcalosis hipoclorémica, vasculitis necrosante, necrólisis epidémica tóxica, reacciones parecidas al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucocitopenia, agranulocitosis, insuficiencia medular, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, disnea incluyendo neumonitis y edema pulmonar. Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas en base a notificaciones durante la etapa de post-comercialización. Dado que la notificación de estas reacciones es voluntaria, y que se basa en una población de tamaño incierto, no siempre es posible efectuar una estimación de su frecuencia. Por lo tanto, se les ha asignado una frecuencia "desconocida. Frecuencia desconocida:insuficiencia renal aguda, trastornos renales, anemia aplásica, eritema multiforme, fiebre, espasmos musculares, astenia, glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Interacciones: Amlodipina: La amlodipina se ha administrado sin problemas de toxicidad con diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos orgánicos de efecto prolongado, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, Maalox® (gel de hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio y simeticona), cimetidina, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Valsartán: El valsartán no presenta interacciones farmacológicas clínicamente significativas con ninguno de los fármacos siguientes: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida. Potasio:el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio u otras sustancias capaces de aumentar las cifras de potasio (heparina, etc.) exige cautela y la vigilancia asidua de la concentración de potasio. Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs),incluidos los Inhibidores Selectivos de la Ciclooxigenasa-2 (Inhibidores de la COX-2):cuando los antagonistas de la angiotensina II se administran simultáneamente con AINEs, puede producirse una atenuación del efecto antihipertensivo. Además, en pacientes de edad avanzada, pacientes con depleción de volumen (incluidos aquellos en terapia con diuréticos), o con función renal comprometida, el uso concomitante de antagonistas de la angiotensina II y AINEs puede incrementar el riesgo de empeoramiento de la función renal. Por lo tanto, se recomienda el monitoreo de la función renal al iniciar o modificar el tratamiento con valsartán en pacientes tratados concomitantemente con AINEs. Hidroclorotiazida: Litio: se han descripto alzas reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad con el uso simultáneo de IECAs y tiazidas. No hay experiencia con el uso concomitante de valsartán y litio. Así pues, se recomienda supervisar las concentraciones séricas de litio durante la utilización concurrente. Otras drogas antihipertensivas: las tiazidas potencian el efecto antihipertensivo de otras drogas antihipertensivas (ej. guanetidina, metildopa, beta-bloqueantes, vasodilatadores, bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina e inhibidores directos de la renina). Relajantes del músculo esquelético: las tiazidas, como la hidroclorotiazida, potencian la acción de los relajantes del músculo esquelético, como los derivados del curare.Medicamentos que afectan la concentración sérica de potasio: el efecto hipopotasémico de los diuréticos puede acentuarse con la administración concomitante de diuréticos caliuréticos, corticoides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G, derivados del ácido salicílico o antiarrítmicos (ver Advertencias). Medicamentos que afectan la concentración sérica de sodio: el efecto hiponatrémico de los diuréticos se acentúa con la administración concomitante de drogas como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución en caso de administración prolongada de estas drogas. (ver Advertencias). Antidiabéticos: las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Podría ser necesario reajustar la dosis de insulina y de antidiabéticos orales. Glucósidos digitálicos: puede sobrevenir hipopotasemia o hipomagnesemia como efecto indeseado de una tiazida, lo cual propicia el inicio de arritmias de origen digitálico (ver Advertencias). AINEs e Inhibidores selectivos de la Cox-2: la coadministración de AINEs (p. ej.: derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar la actividad diurética y antihipertensiva del componente tiazídico de Exforge® D. La hipovolemia asociada puede inducir una insuficiencia renal aguda. Allopurinol:la administración con diuréticos tiazídicos (como la hidroclorotiazida) puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol. Amantadina: la administración con diuréticos tiazídicos (como la hidroclorotiazida) puede aumentar la incidencia de los efectos adversos causados por la amantadina. Agentes antineoplásicos (ej. ciclofosfamida, metotrexato): la administración con diuréticos tiazídicos puede reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos y aumentar sus efectos mielosupresores. Anticolinérgicos: los anticolinérgicos (p. ej.: atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos debido aparentemente a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado gástrico. Por el contrario, los fármacos procinéticos como la cisaprida pueden reducir la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos. Resinas de intercambio iónico: la absorción de diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida, se ve disminuida por colestiramina o colestipol. Sin embargo, el escalonamiento de las dosis de hidroclorotiazida y la resina tales que hidroclorotiazida se administre por lo menos 4 horas antes o 4-6 horas después de la administración de las resinas, reduciría al mínimo la interacción. Vitamina D: la administración de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento de potasio sérico. Ciclosporina: el tratamiento simultáneo con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones gotosas. Sales de calcio: su administración con diuréticos tiazídicos puede aumentar la reabsorción tubular de calcio, produciendo hipercalcemia. Diazóxido: los diuréticos tiazídicos pueden aumentar el efecto hiperglucémico del diazóxido. Metildopa: en la literatura médica se ha notificado anemia hemolítica con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. Alcohol, barbitúricos o narcóticos: la coadministración de diuréticos tiazídicos con alcohol, barbitúricos o narcóticos puede potenciar la hipotensión ortostática. Aminas presoras:la hidroclorotiazida puede reducir la respuesta a las aminas presoras como la noradrenalina, pero la significancia clínica de este efecto no es suficiente para impedir su uso. Embarazo y Lactancia: Embarazo: Habida cuenta del modo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se puede descartar que existan riesgos para el feto. La administración de IECAs -una clase específica de fármacos que actúan sobre el sistema renino-angiotensino-aldosterónico (SRAA) - en los dos últimos trimestres del embarazo puede lesionar al feto en desarrollo y producir su muerte. Además, en los datos retrospectivos, el uso de IECAs durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado a un riesgo de anomalías congénitas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. Se han notificado abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido cuando las gestantes ingirieron valsartán por accidente. Como cualquier otro fármaco que actúa directamente en el SRAA, Exforge® D no debe utilizarse durante la gestación (ver Contraindicaciones), ni en las mujeres que tengan pensado quedar embarazadas. Los profesionales sanitarios que prescriban un fármaco con actividad en el SRAA deben comunicar a las mujeres en edad de procrear el riesgo asociado a dichos fármacos durante el embarazo. La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, se asocia con ictericia o trombocitopenia fetal o neonatal y puede asociarse con otras reacciones adversas registradas en los adultos. En caso de embarazo durante la terapia, se debe suspender cuanto antes la administración de Exforge® D. Lactancia: No se sabe si el valsartán o la amlodipina pasan a la leche materna. El primero se excreta en la leche de ratas lactantes. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Así pues, no se aconseja el uso de Exforge® D durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas: No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas. A la hora de conducir vehículos o de utilizar máquinas se debe tener en cuenta la posibilidad de mareo o fatiga.