VICTRELIS®

Principio Activo: boceprevir,
Acción Terapéutica: Antivirales

Cada cápsula de VICTRELIS contiene: Boceprevir 200 mg, Celulosa microcristalina 40 mg, Lactosa monohidrato 56 mg, Almidón pregelatinizado 60mg, Croscarmelosa sódica 24 mg, Lauril sulfato de sodio 12 mg, Estearato de magnesio 8 mg. El capuchón de color marrón-amarillento de la cápsula está compuesto por 0,0377% de Óxido de hierro rojo (E172); 0,5976% de Óxido de hierro amarillo (E172); 0,7866% de Dióxido de titanio y 98,5781% de Gelatina. El cuerpo de color blanco opaco de la cápsula esta compuesto por 0,1882% de Óxido de hierro amarillo (E172); 2,6578% de Dióxido Titanio y 97,1540% de Gelatina. La cápsula está impresa con tinta roja (colorante SB-1100) que contiene Shellac, y Óxido de hierro rojo (E172).

VICTRELIS (boceprevir) está indicado para el tratamiento de la infección por hepatitis C crónica de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa (PegIFNa) y ribavirina (RBV), en pacientes adultos (de 18 años y mayores) con enfermedad hepática compensada, inclusive cirrosis, que no han sido tratados previamente, o que fracasaron con un tratamiento previo. Dicha indicación está basada en evidencia proveniente de dos estudios clínicos Fase 3 llevados a cabo con VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa-2b (PegIFNa2b)/ RBV, SPRINT-2 en pacientes no tratados previamente, y RESPOND-2 en pacientes que habían fracasado con un tratamiento previo. De este último estudio quedaron excluidos los pacientes que habían tenido respuesta nula previa (ello se definió por una declinación < 2,0 log10 en el ARN del HCV a la Semana de Tratamiento 12). Sin embargo, los resultados de los estudios Fase 3 incluyeron un análisis post-hoc de una población similar a los pacientes con respuesta nula (definidos como pacientes con sensibilidad deficiente a interferón a la semana de tratamiento 4 [disminución < 1,0 log10 en el ARN del HCV] (consulte Estudios clínicos). El tratamiento con VICTRELIS lo debe iniciar y controlar un médico con experiencia en el manejo de la hepatitis C crónica. Antes de comenzar el tratamiento se deben considerar los puntos siguientes: VICTRELIS no se debe utilizar como monoterapia, sino únicamente en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La eficacia de VICTRELIS no ha sido estudiada en pacientes que fracasaron previamente con un régimen de tratamiento que incluyó a VICTRELIS u otros inhibidores de la proteasa (PIs) NS3/4A del virus de la hepatitis C. Los pacientes con respuesta deficiente a interferón tratados con VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa-2b y ribavirina lograron una respuesta virológica sostenida (SVR, por sus siglas en inglés) menor, y una tasa más alta de sustituciones asociadas a resistencia al fracasar el tratamiento, en comparación con los pacientes con mayor respuesta a peginterferón alfa-2b y ribavirina [consulte Estudios Clínicos y Microbiología, Resistencia]. Poblaciones geriátricas ( >65 años): Los estudios clínicos de VICTRELIS solo incluyeron cantidades limitadas de pacientes de 65 años y mayores. Antes de recetar VICTRELIS a pacientes geriátricos se debe tener en cuenta la reducción en la función hepática, renal o cardiaca, las enfermedades concomitantes, u otros tratamientos medicamentosos (consulte Advertencias, Dosificación y Farmacología). Poblaciones pediátricas ( < 18 años): No se dispone de ningún dato (consulte Advertencias, y Farmacología).

Consideraciones para la administración: VICTRELIS no debe ser utilizado como monoterapia sino únicamente en combinación con a/RBV. Antes de iniciar el tratamiento con VICTRELIS se deben consultar los prospecto de Peginterferón alfa y Ribavirina. Es importante que la dosis de VICTRELIS (800 mg) se tome tres veces por día (cada 7 a 9 horas). Dosis recomendada: La dosis recomendada de VICTRELIS es 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) administrados por vía oral tres veces por día (cada 7 a 9 horas) con alimentos (una comida o tentempié liviano). Para obtener las instrucciones de administración de la dosis consulte la información de prescripción de PegIFNa/RBV. Las recomendaciones de posología que siguen difieren, para algunos subgrupos, de la posología estudiada en los ensayos Fase 3 (consulte Estudios clínicos). Para la mayoría de los individuos se recomienda instituir un tratamiento guiado por la respuesta, aunque en ciertos grupos objetivo (por ejemplo, en pacientes con cirrosis) se recomienda una posología más prolongada. Pacientes sin cirrosis, que no hayan sido tratados previamente o que anteriormente respondieron parcialmente, o bien sufrieron recaídas con un tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina: Inicie el tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina durante 4 semanas (Semanas de Tratamiento 1 a 4: Fase de 'Lead-in'). Luego agregue VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) por vía oral tres veces por día (cada 7 a 9 horas) al régimen de peginterferón alfa y ribavirina a la semana de tratamiento 5. Sobre la base de si los pacientes no fueron tratados previamente o de si son fracasos a un tratamiento previo, y de sus niveles de ARN del HCV en la Semana de Tratamiento 8, 12, y 24, utilice las pautas siguientes del Tratamiento Guiado por la Respuesta a fin de determinar la duración del tratamiento (consulte la Tabla 3).

El Tratamiento Guiado por la Respuesta no se recomienda para pacientes con respuesta previa nula ni en pacientes con cirrosis (ver recomendaciones específicas para estos pacientes, más abajo). Pacientes con respuesta previa nula: El tratamiento guiado por la respuesta no se estudió en sujetos que tenían una disminución de menos de 2-log10 del ARN del HCV a la semana 12 del tratamiento durante el tratamiento previo con peginterferón alfa y ribavirina. Si se los considera para el tratamiento, dichos sujetos deben recibir 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina seguido por 44 semanas de VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) por vía oral tres veces por día (cada 7 a 9 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (consulte Estudios clínicos). Pacientes sin cirrosis no tratados previamente y con respuesta deficiente a interferón: Además, se debe considerar tratar a pacientes que no hayan sido tratados previamente y con sensibilidad deficiente a interferón (menos de una disminución de 1,0-log10 a la Semana de Tratamiento 4 con PegIFNa/ RBV solamente) con 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina y a continuación 44 semanas de VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) tres veces por día (cada 7 a 9 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina (consulte Estudios clínicos). Pacientes con cirrosis: Los pacientes con cirrosis compensada deben recibir 4 semanas de peginterferón alfa y ribavirina, seguido por 44 semanas de VICTRELIS 800 mg (cuatro cápsulas de 200 mg) por vía oral, tres veces por día (cada 7 a 9 horas) en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Ajustes en la posología: No se recomienda reducir la dosis de VICTRELIS. VICTRELIS no debe administrarse sin peginterferón alfa y ribavirina. Si el paciente sufre una reacción adversa seria que podría estar relacionada con peginterferón alfa y/o ribavirina, se debe reducir o suspender definitivamente la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. Para obtener información adicional sobre cómo reducir y/o suspender definitivamente la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina consulte los prospectos de los productos peginterferón alfa y ribavirina. Deterioro renal: No se requieren ajustes en la posología de VICTRELIS en pacientes con cualquier grado de deterioro renal. Deterioro hepático: En pacientes con deterioro hepático leve, moderado, o severo no se requieren ajustes de la dosis de VICTRELIS. La seguridad y eficacia de VICTRELIS no se han estudiado en pacientes con cirrosis descompensada. Para obtener información sobre contraindicaciones en la descompensación hepática, consulte los prospectos de los productos peginterferón alfa y ribavirina. Interrupción definitiva de la administración basándose en la futilidad del tratamiento: Se recomienda la interrupción definitiva del tratamiento en todos los pacientes con: 1) Niveles de ARN del HCV ?100 UI/ml a la Semana 12 del Tratamiento; o 2) Niveles detectables confirmados del ARN del HCV a la Semana 24 del Tratamiento. Omisión de la dosis: Si un paciente omite una dosis y faltan menos de 2 horas antes de la toma de la dosis siguiente, la dosis omitida se debe saltear. Si un paciente omite una dosis y faltan 2 o más horas antes de la toma de la dosis siguiente, dicho paciente debe tomar la dosis omitida con alimentos y retomar el programa de administración normal. Administración: Tomar por vía oral con alimentos (una comida o tentempié liviano).

VICTRELIS, en combinación con peginterferon alfa/ ribavirina (para obtener información adicional, consulte los prospectos de los productos Peginterferon alfa y Ribavirina) está contraindicado en: Pacientes con hipersensibilidad conocida a boceprevir (BOC), o a cualquiera de sus ingredientes (incluida la cápsula). Pacientes con hepatitis autoinmune. Pacientes con descompensación hepática (puntuación de Child-Pugh >6 [clase B y C]). Mujeres embarazadas y hombres cuyas parejas femeninas están embarazadas (consulte Advertencias). La coadministración con medicamentos sumamente dependientes de CYP3A4/5 para su depuración, y para las cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con eventos serios y/o que ponen en peligro la vida (índice terapéutico estrecho) está contraindicada. Dichos medicamentos se enumeran en la Tabla 1 (consulte Interacciones, Interacciones entre medicamentos). La coadministración con medicamentos inductores potentes de CYP3A4/5 está contraindicada, ya que la reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de boceprevir puede asociarse a una reducción de la eficacia. Dichos medicamentos se enumeran en la Tabla 4 (consulte Interacciones, Interacciones entre medicamentos).

Antes de iniciar el tratamiento con VICTRELIS se debe consultar la información de prescripción tanto de peginterferon alfa como de ribavirina.

Las reacciones adversas al fármaco serias y de otro modo importantes siguientes se tratan en detalle en otra sección del prospecto: Anemia y neutropenia (consulte Advertencias). Las reacciones adversas informadas más comúnmente fueron similares en todos los grupos del estudio. Las reacciones adversas informadas más comúnmente (incidencia >35%) cuya causa los investigadores consideraron relacionada con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina en pacientes adultos en estudios clínicos fueron, fatiga, anemia, náuseas, cefalea, y disgeusia. Reacciones adversas al fármaco en estudios clínicos: Como los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy específicas, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos pueden no reflejarse en las tasas observadas en la práctica, y no deben compararse con las tasas obtenidas en estudios clínicos de otro medicamento. La información de reacciones adversas al fármaco provenientes de estudios clínicos resulta útil para identificar los eventos adversos relacionados con el medicamento y para obtener tasas aproximadas. La seguridad de la combinación de VICTRELIS 800 mg tres veces por día con peginterferón alfa / ribavirina se evaluó en 2.095 pacientes con hepatitis C crónica en un estudio abierto, Fase 2, y en dos estudios Fase 3, randomizados, doble ciegos, controlados con placebo. El estudio Fase 2, SPRINT-1 (P03523) evaluó el uso de VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa / ribavirina con o sin un período de asentamiento de cuatro semanas con peginterferón alfa / ribavirina comparado con peginterferón alfa / ribavirina solo en pacientes sin tratar previamente. Los estudios Fase 3, SPRINT-2 (P05216 - sujetos no tratados previamente) y RESPOND-2 (P05101 - sujetos que habían fracasado con un tratamiento previo) evaluaron el uso de VICTRELIS 800 mg tres veces por día en combinación con peginterferón alfa / ribavirina con un período de asentamiento de cuatro semanas con peginterferón alfa / ribavirina solamente, comparado con peginterferón alfa / ribavirina solo [consulte Estudios clínicos). La población estudiada tenía una media de edades de 49 años (2% de los sujetos eran mayores de 65 años), 61% eran hombres, 82% blancos y 15% negros, y 7% de la población presentaba cirrosis (basándose en la histología hepática). En los estudios tomados en conjunto, la exposición media fue de 201 días en pacientes que recibieron VICTRELIS en combinación con peginterferón alfa / ribavirina, y 198 días en pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solamente. Durante el período de asentamiento de cuatro semanas con peginterferón alfa / ribavirina solo, 2% (28/1263) de los pacientes en los grupos que contenían VICTRELIS, sufrieron reacciones adversas que condujeron a la interrupción definitiva del tratamiento. Durante todo el transcurso del tratamiento, la proporción de pacientes que discontinuó el tratamiento por reacciones adversas fue de 13% para quienes recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, y de 12% para los sujetos que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solo. Los eventos cuyo resultado fue la interrupción definitiva del tratamiento fueron similares a los observados en estudios previos con peginterferón alfa / ribavirina. Sólo anemia y fatiga se informaron como eventos conducentes a interrupción definitiva del tratamiento en >1% de los sujetos en cualquier grupo. Se produjeron reacciones adversas que condujeron a modificaciones en la dosis de cualquiera de los medicamentos (principalmente de peginterferón alfa / ribavirina) en 39% de los pacientes que recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, en comparación con 24% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solo. El motivo más común de reducción de la dosis fue anemia, evento que se produjo con mayor frecuencia en los pacientes que recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, que en los sujetos que recibían peginterferón alfa / ribavirina solo. Los investigadores consideraron a las reacciones adversas como causalmente relacionadas con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina. En la Tabla 6 se detallan por clase de órganos del sistema las reacciones adversas informadas en 4% de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, e informadas a una tasa mayor que con peginterferón alfa / ribavirina solo en los estudios SPRINT-1, SPRINT-2, y RESPOND-2.


Reacciones adversas serias al fármaco: Se informaron eventos adversos serios en 11% de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, y en 8% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina. En estos estudios clínicos hubo ocho muertes de pacientes que se produjeron durante el tratamiento o el seguimiento. Cuatro de ellas se produjeron en pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solo (4/ 547, 1%), y 4 muertes que tuvieron lugar en los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina (4/1548, < 1%). Anemia: El evento de anemia se observó en 49% de los pacientes tratados con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, comparado con 29% de los pacientes tratados con peginterferón alfa / ribavirina solamente. Con las intervenciones utilizadas para el manejo de la anemia en los estudios clínicos, la disminución adicional de hemoglobina fue en promedio aproximadamente 10 g/l cuando se adicionó VICTRELIS a peginterferón alfa / ribavirina. Las disminuciones promedio en los valores de hemoglobina desde el nivel basal fueron mayores en los pacientes tratados previamente comparado con quienes no habían recibido nunca un tratamiento previo. Se produjeron modificaciones de la dosis (generalmente de peginterferón alfa / ribavirina) por anemia/ anemia hemolítica dos veces más a menudo en pacientes tratados con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina (26%) comparado con peginterferón alfa / ribavirina solo (13%). La proporción de pacientes que interrumpieron definitivamente la medicación del estudio por anemia fue baja (1% en ambos grupos). La proporción de pacientes que recibieron una transfusión para el manejo de la anemia fue de 3% en pacientes de los grupos que contenían VICTRELIS, comparado con < 1% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa / ribavirina solamente. Si bien no están aprobados para el tratamiento de la anemia asociada con la hepatitis C, en los estudios clínicos de Fase 2 y 3 se autorizó el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (ESAs, por sus siglas en inglés) para el manejo de la anemia, a discreción del investigador, reduciendo o no la dosis de ribavirina. La proporción de sujetos que recibieron un ESA fue de 43% en los grupos de tratamiento que contenían VICTRELIS, comparado con 24% en el grupo de peginterferón alfa / ribavirina. Reacciones adversas al fármaco en estudios clínicos (?1% - < 4%): Se enumeran las reacciones adversas informadas por < 4% y ?1% de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina, e informadas a una tasa mayor que en los grupos de peginterferón alfa / ribavirina en los estudios SPRINT-1, SPRINT-2, y RESPOND-2. La incidencia de la reacción adversa en pacientes no tratados previamente y en pacientes que fracasaron con un tratamiento previo que recibieron VICTRELIS y peginterferón alfa / ribavirina se informan entre paréntesis luego de cada reacción. Trastornos cardiacos:Taquicardia (1%, 1%). Trastornos del oído y el laberinto:Tinnitus (3%, 2%). Trastornos endocrinos:Hipotiroidismo (3%, 2%). Trastornos oculares:Exudados retinales (1%, 1%), y deterioro de la visión (2%, 1%). Trastornos gastrointestinales:Malestar abdominal (3%, 2%), distensión abdominal (1%, 2%), malestar anorrectal (1%, 1%), estomatitis aftosa (3%, 2%), queilitis (2%, 1%), flatulencia (2%, 2%), gingivitis ( < 1%, 2%), glosodinia (2%, 2%), hemorroides (2%, 1%), ulceración bucal (2%, 2%), dolor oral (2%, 1%), ulceración de la lengua (1%, 2%), y trastornos dentales (1%, 3%). Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:Dolor de pecho (2%; 1%), sensación de cambio de la temperatura corporal ( < 1%, 1%), malestar (2%, 2%), y sequedad de la mucosa (1%, 2%). Trastornos de infecciones e infestaciones:Celulitis (1%, 1%), herpes simplex (2%, 2%), gripe (1%, 1%), infección fúngica bucal (2%, 3%), sinusitis (2%, 1%), e infección del tracto urinario (1%, 1%). Trastornos metabólicos y de la nutrición:Deshidratación (1%, 1%), e hipertrigliceridemia (1%, 1%). Trastornos de la musculatura esquelética y del tejido conjuntivo:Dolor de cuello (1%, 2%). Trastornos del sistema nervioso:Amnesia (1%, < 1%), hipoestesia (2%, 1%), parosmia (1%, 3%), y sincope (1%, 2%). Trastornos psiquiátricos:Labilidad afectiva (3%, 2%), agresión (1%, 1%), ira (1%, 2%), estado de confusión (1%, < 1%), trastornos de la libido (2%; 2%), e ideación suicida (1%; 1%). Trastornos renales y urinarios:Polaquiuria (2%, 1%). Trastornos del sistema reproductor y de mamas:Disfunción eréctil (1%, 1%). Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino:Garganta seca (1%, 1%), dolor orofaríngeo (3%, 2%), congestión del tracto respiratorio (1%; 2%), congestión de senos nasales (1%, 3%), y respiración sibilante (1%; 1%). Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo:Dermatitis (2%, 3%), eczema (3%, 2%), edema periférico (2%, 2%), eritema (2%, 3%), rash eritematoso (3%, 1%), y lesión cutánea (1%, 1%). Trastornos vasculares:Hipotensión (1%, 2%). Reacciones adversas al fármaco menos comunes en estudios clínicos ( < 1%): Se enumeran las reacciones adversas informadas en < 1% de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina y que fueron informadas con una tasa mayor que con peginterferón alfa / ribavirina solo en los estudios SPRINT-1, SPRINT-2, y RESPOND-2. Trastornos del sistema hemático y linfático:Diatesis hemorrágica, hemólisis, linfadenopatía, y linfopenia. Trastornos cardiacos:Infarto agudo de miocardio, arritmia, fibrilación auricular, trastornos cardiovasculares, enfermedad de las coronarias, palpitaciones, efusión pericárdica, y pericarditis. Trastornos auditivos y del laberinto:Sordera, malestar auditivo, y deterioro auditivo. Trastorno endocrino:Bocio. Trastornos oculares:Sensación anómala en la vista, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, dolor ocular, prurito ocular, inflamación ocular, edema de párpados, aumento de la lacrimación, hiperemia ocular, papiledema, fotofobia, isquemia retinal, y retinopatía. Trastornos gastrointestinales:Prurito anal, colitis, labios secos, disfagia, materia fecal descolorida, movimientos intestinales frecuentes, gastritis, sangrado gingival, dolor gingival, glositis, dolor abdominal bajo, odinofagia, insuficiencia pancreática, pancreatitis, proctalgia, hemorragia rectal, hipersecreción salival, sensibilidad dental, y decoloración de la lengua. Trastornos hepatobiliares:Colecistitis. Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:Malestar en el pecho, cicatrización deteriorada, y dolor de pecho no cardiaco. Trastornos del sistema inmunológico:Sarcoidosis y porfiria no aguda. Trastornos por infecciones o infestaciones:Infección del oido, epiglotitis, infección fúngica en la piel, gastroenteritis, onicomicosis, otitis media, faringitis, infección del tracto respiratorio, rinitis, sepsis, e infección de la piel. Investigaciones:Soplo cardiaco. Trastornos metabólicos y de la nutrición:Trastornos del apetito, diabetes mellitus,gota, hipercalcemia, e hipocalemia. Trastornos de la musculatura esquelética y del tejido conjuntivo:Artritis, dolor óseo, inflamación articular, debilidad muscular, dolor de pecho músculoesqueletico, y dolor en la musculatura esquelética. Neoplasmas benignos, malignos y sin especificar (incluye quistes y pólipos):Neoplasma tiroideo. Trastornos del sistema nervioso:Isquemia cerebral, encefalopatía, hiperestesia, deterioro mental, neuralgia, neuropatía periférica, y presíncope. Trastornos psiquiátricos:Comportamiento anómalo, agitación, apatía, alucinaciones auditivas, trastorno bipolar, suicidio consumado, ideación suicida, cambios del estado mental, ataque de pánico, paranoia, descompensación psiquiátrica, inquietud, intento suicida, y alucinaciones visuales. Trastornos renales y urinarios:Disuria y nocturia. Trastornos del sistema reproductor y de mamas:Amenorrea y aspermia. Trastornos respiratorios, torácicos, y del mediastino:Disfonia, aumento de la secreción en vías respiratorias superiores, ampollado orofaríngeo, ortopnea, fibrosis pleural, dolor pleurítico, embolismo pulmonar, y falla respiratoria. Trastornos cutáneos y subcutáneos:Reacción de fotosensibilidad, ulceración de la piel, y urticaria. Trastornos vasculares:Fluctuaciones de la presión arterial, trombosis venosa profunda, rubor, palidez, frialdad periférica, y trombosis venosa. Hallazgos anormales hematológicos y de química clínica: En la Tabla 7 se describen los cambios en valores de laboratorio seleccionados durante el tratamiento de pacientes adultos con la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina. Las disminuciones en el nivel de hemoglobina pueden exigir una disminución de la dosis o la interrupción de ribavirina (consulte Advertencias y Estudios clínicos).


Neutrófilos y plaquetas: La proporción de pacientes con disminuciones en los recuentos de plaquetas y de neutrófilos fue mayor en los grupos que contenían VICTRELIS que en los que recibían peginterferón alfa / ribavirina solo. Siete por ciento de pacientes que recibían la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina tuvieron recuentos de neutrófilos de < 0,5 x 109/litro, comparado con 4% de sujetos que recibían sólo peginterferón alfa / ribavirina. Tres por ciento de los pacientes que recibieron la combinación de VICTRELIS con peginterferón alfa / ribavirina presentaron recuentos plaquetarios de < 50 x 109/litro, comparado con 1% de los pacientes que recibieron sólo peginterferón alfa / ribavirina (consulte Advertencias, Hematológicas, Neutropenia y Reacciones adversas, Hallazgos anormales hematológicos y de química clínica). Estudios clínicos: La eficacia de VICTRELIS como tratamiento para la infección por hepatitis C crónica (genotipo 1) se evaluó en estudios clínicos Fase 3 en aproximadamente 1.500 sujetos adultos no tratados previamente (SPRINT-2), o que habían fracasado con un tratamiento previo (RESPOND-2). Pacientes no tratados previamente (SPRINT-2): Demografía, características de la enfermedad, y diseño del estudio: El estudio SPRINT-2 (P05216) se llevó a cabo en pacientes no tratados previamente infectados con el virus de la hepatitis C de genotipo 1. En la Tabla 8 se muestra un resumen del diseño del estudio clínico y de la demografía de los pacientes. Los pacientes fueron randomizados según una relación 1:1:1 en dos cohortes (Cohorte 1/ pacientes que no fueran de raza negra, y Cohorte 2/ pacientes de raza negra) y estratificados por genotipo del HCV (1a o 1b), y por carga viral del ARN del HCV (?400.000 UI/ml vs. >400.000 UI/ml).



Dos por ciento de los pacientes no tratados previamente utilizaban estatinas o se encontraban bajo tratamiento de sustitución de opiáceos. Resultados del estudio: El agregado de boceprevir a PegIFNa2b/ RBV aumentó significativamente las tasas de respuesta virológica sostenida respecto a PegIFNa2b/RBV solos en la cohorte de combinación (63% a 66% en los grupos que contenían boceprevir vs. 38% PegIFNa2b/RBV-48 del control) para pacientes randomizados que recibieron al menos una dosis de cualquiera de las medicaciones del estudio (población del Grupo del Análisis Completo), y disminuyó la duración del tratamiento a 28 semanas para los pacientes que respondieron en forma temprana (consulte la Tabla 10). En general, estas tasas de respuesta virológica sostenida fueron aproximadamente dos veces más altas en los pacientes que recibieron la combinación de boceprevir con PegIFNa2b/ RBV en comparación con el grupo control. Las tasas de respuesta virológica sostenida para la población negra que recibió la combinación de boceprevir con PegIFNa2b/ RBV fueron 42% a 53%. Dichas tasas son aproximadamente dos veces más altas que la tasa de respuesta virológica sostenida para el control con PegIFNa2b/ RBV-48 (23%) (consulte la Tabla 10). Un análisis secundario de los sujetos que recibieron al menos una dosis de boceprevir o de placebo después del asentamiento de cuatro semanas con PegIFNa2b/ RBV (población de Intención de Tratamiento modificada) demostró tasas de respuesta virológica sostenida en la cohorte del tratamiento combinado de 67% a 68% en los grupos que contenían boceprevir vs. 40% en el control con PegIFNa2b/ RBV-48.


Respuesta virológica sostenida basada en la respuesta del asentamiento: Durante los estudios clínicos, la fase de asentamiento durante la cual se administró PegIFNa2b/RBV durante cuatro semanas permitió evaluar la sensibilidad a interferón de los pacientes inmediatamente antes de agregar boceprevir. La sensibilidad a interferón (definida como una declinación ?1-log₁₀en la carga viral a la semana de tratamiento 4) resultó predictora de respuesta virológica sostenida. Los pacientes tratados con boceprevir que demostraron sensibilidad a interferón a la semana de tratamiento 4 lograron tasas de respuesta virológica sostenida de 81% (203/252) en el grupo BOC-RGT, y 79% (200/254) en el grupo BOC-PR48, comparado con 52% (134/260) en pacientes tratados con el estándar de atención médica. Los pacientes tratados con boceprevir con una declinación < 1-log₁₀en la carga viral a la semana de tratamiento 4 (sensibilidad deficiente a boceprevir) lograron tasas de respuesta virológica sostenida de 28% (27/97) en el grupo BOC-RGT, y de 38% (36/95) en el grupo BOC-PR48, en comparación con 4% (3/83) en pacientes tratados con el estándar de atención médica. Respuesta virológica sostenida basada en los resultados del ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento: El Tratamiento Guiado por la Respuesta basado en la respuesta a la semana 8 de tratamiento resulta igualmente efectivo como agregar BOC al régimen del estándar de atención médica a la semana 48. Cincuenta y siete por ciento (208/ 368) de los pacientes en el grupo BOC-RGT tuvieron niveles indetectables de ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento (pacientes que respondieron en forma temprana). Luego de tener en cuenta las interrupciones definitivas del tratamiento, 44% (162/368) de los pacientes alcanzaron la semana de tratamiento 24, y se les asignó un tratamiento corto (28 semanas) con boceprevir en combinación con PegIFNa2b/RBV en el grupo BOC-RGT. Dichos pacientes que respondieron tempranamente a BOC-RGT demostraron tasas de respuesta virológica sostenida similares (156/162 o 96%) luego de 28 semanas de tratamiento, en comparación con la población equiparada en el grupo BOC/PegIFNa2b/RBV-48 (por ejemplo, aquellos pacientes en el grupo BOC/PegIFNa2b/RBV-48 que también tenían niveles indetectables de ARN del HCV desde la semana 8 de tratamiento a la semana 24 de tratamiento inclusive) (155/161, o 96%) (vea la Tabla 11).

En forma similar, los sujetos en el grupo BOC-RGT con niveles detectables de ARN del HCV en cualquier ensayo desde la semana 8 de tratamiento hasta la semana 24 de tratamiento, pero que lograron niveles indetectables de ARN del HCV a la semana 24 de tratamiento (82/368, 22%), fueron considerados como pacientes que respondieron en forma tardía, y recibieron 4 semanas iniciales de PegIFNa2b/ RBV, luego 24 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV, seguido por 20 semanas de PegIFNa2b/ RBV solo en el grupo BOC-RGT. Estos pacientes con respuesta tardía a BOC-RGT, asignados al grupo BOC-RGT que recibieron 48 semanas de tratamiento también tuvieron tasas SVR (72%, 59/82) similares a las obtenidas por los sujetos equiparados en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 (75%, 55/73) (consulte la Tabla 11). Estos datos respaldan el concepto que el tratamiento continuado con BOC además del estándar de atención médica, PegIFNa2b/ RBV, después de la semana 28 de tratamiento (como se llevó a cabo en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48) no mejora las tasas de SVR en pacientes que responden en forma tardía que recibieron un total de 48 semanas de tratamiento con PegIFNa2b/ RBV. Respuesta virológica sostenida basada en factores basales: Las tasas de respuesta virológica sostenida en pacientes en el grupo BOC-RGT y en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48, comparado con los pacientes que recibieron PegIFNa2b/ RBV solamente, con los siguientes factores basales fueron las siguientes: Nivel basal de ARN del HCV >400.000 UI/ml (62% (208/336), y 65% (220/341) vs. 34% (116/337), enfermedad hepática avanzada (F3/4) (41% (14/34), y 52% (22/42) vs. 38% (9/24)), cirróticos (F4) (31% (5/16) y 42% (10/24) vs. 46% (6/13)), genotipo 1a (59% (139/234), y 62% (147/237) vs. 34% (78/227), y genotipo 1b (71% (88/124) y 73% (85/117) vs. 40% (48/121)). Entre los pacientes no tratados previamente con enfermedad hepática avanzada (F3/4), la tasa de respuesta virológica sostenida fue más alta en los pacientes que recibieron cuatro semanas de tratamiento con PegIFNa2b/ RBV seguido por 44 semanas de BOC/ PegIFNa2b/ RBV (52%) que en los pacientes que recibieron BOC-RGT (41%). Sin embargo, estas conclusiones se basaron en un tamaño de muestra pequeño de pacientes con fibrosis avanzada. Fracasos de un tratamiento previo (RESPOND-2): Demografía, características de la enfermedad, y diseño del estudio: El estudio RESPOND-2 (P05101) se llevó a cabo en pacientes infectados con el virus de la hepatitis C de genotipo 1 que habían sido tratados previamente. En la Tabla 12 se muestra un resumen del diseño del estudio clínico y de la demografía de los pacientes. Los pacientes fueron randomizados según una relación 1:2:2, y estratificados sobre la base de la respuesta al régimen de tratamiento calificador previo (pacientes en recidiva vs. sin respuesta), y por subtipo del virus de la hepatitis C (1a vs. 1b).



Tres por ciento de los pacientes que fracasaron con un tratamiento previo utilizaron estatinas, y un por ciento seguía un tratamiento de sustitución de opiáceos. Resultados del estudio: El agregado de boceprevir al tratamiento con PegIFNa2b/ RBV aumentó significativamente las tasas de respuesta virológica sostenida respecto al tratamiento con PegIFNa2b/RBV solo (59% a 66% en los grupos que contenían boceprevir vs. 21% PegIFNa2b/RBV-48 del control) para pacientes randomizados que recibieron al menos una dosis de cualquiera de las medicaciones del estudio (población del Grupo del Análisis Completo), y disminuyó la duración del tratamiento a 36 semanas para muchos de los pacientes que eran fracasos del tratamiento previo (consulte la Tabla 14). En general, estas tasas de respuesta virológica sostenida fueron aproximadamente tres veces más altas en los pacientes que recibieron la combinación de boceprevir con PegIFNa2b/ RBV en comparación con el grupo control. Un análisis secundario de los sujetos que recibieron al menos una dosis de boceprevir o de placebo después del asentamiento de cuatro semanas con PegIFNa2b/ RBV (población de Intención de Tratamiento modificada) demostró tasas de respuesta virológica sostenida de 61% a 67% en los grupos que contenían boceprevir vs. 22% en el control con PegIFNa2b/ RBV-48.


Respuesta virológica sostenida basada en la respuesta previa al tratamiento y en la respuesta al período de asentamiento: El logro de respuesta virológica sostenida se asoció con respuesta del paciente al tratamiento con PegIFNa2b/ RBV, ya sea que estuviera definida por clasificación de la respuesta al tratamiento previo, o por una disminución en el nivel de ARN del HCV a la semana 4 de tratamiento (consulte la Tabla 15). La respuesta a la semana 4 de tratamiento constituyó un predictor más potente de la respuesta virológica sostenida en comparación a la respuesta a un tratamiento previo, y permitió determinar la sensibilidad del paciente en tratamiento con interferón.


Respuesta virológica sostenida basada en los resultados del ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento: El tratamiento guiado por la respuesta según la respuesta a la semana 8 de tratamiento resulta igual de efectivo que agregar BOC al régimen de atención médica estándar de 48 semanas. Cuarenta y seis por ciento (74/162) de los pacientes en el grupo BOC-RGT, y 52% (84/161) de los pacientes en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 fueron pacientes que respondieron en forma temprana (aquéllos con niveles no detectables del ARN del HCV a la TW8). De los pacientes que respondieron en forma temprana, 71 mostraron niveles no detectables a la TW 12 en el grupo BOC-RGT, y 81 pacientes tuvieron niveles no detectables a la TW 12 en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48. Los pacientes que respondieron en forma temprana en el grupo BOC-RGT, y que recibieron 36 semanas de tratamiento (4 semanas iniciales de PegIFNa2b/ RBV seguidas por 32 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV), tuvieron una tasa de SVR de 86% (64/74) en comparación con una tasa de SVR de 88% (74/84) en la población equiparada en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 que recibió 48 semanas de tratamiento (4 semanas iniciales de PegIFNa2b/ RBV seguidas por 44 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV) (vea la Tabla 16).

En los pacientes que no tuvieron respuesta temprana (o sea aquéllos con niveles detectables del ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento), la tasa de respuesta virológica sostenida en el grupo de BOC-RGT fue de 40% (29/72), en comparación con una tasa de respuesta virológica sostenida de 43% (30/70) en la población equiparada del grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 (consulte la Tabla 15). Treinta y ocho pacientes en el grupo BOC-RGT y 37 pacientes en el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48 tuvieron niveles detectables del ARN del HCV a la semana 8 de tratamiento, aunque posteriormente fueron indetectables a la semana 12 de tratamiento (pacientes con respuesta tardía). Los pacientes que respondieron tardíamente a boceprevir-RGT, que recibieron 4 semanas de tratamiento inicial con PegIFNa2b/ RBV, luego 32 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV, seguido por 12 semanas de PegIFNa2b/ RBV solo, tuvieron una tasa de respuesta virológica sostenida de 76% (29/38), en comparación con una tasa SVR de 62% (23/37) en la población equiparada en el grupo BOC/ PegIFNa2b/-RBV 48 que recibieron 4 semanas de tratamiento con PegIFNa2b/ RBV seguido por 44 semanas de BOC además de PegIFNa2b/ RBV. Estos datos respaldan que en pacientes con respuesta tardía, 36 semanas de BOC con PegIFNa2b/ RBV seguidas por 12 semanas de PegIFNa2b/ RBV resulta adecuado, y que el tratamiento con BOC se puede acortar a 32 semanas en pacientes que recibieron tratamiento previo. Se observó una diferencia en la cantidad de pacientes que lograron SVR entre el grupo BOC-RGT y el grupo BOC/ PegIFNa2b/ RBV-48. Dicha diferencia se explica por desequilibrios en la respuesta al tratamiento observados en los pacientes de cada grupo que recibieron tratamiento idéntico previo a la semana 36 de tratamiento. Respuesta virológica sostenida fundada en factores basales: Las tasas de respuesta virológica sostenida de los pacientes en los grupos BOC-RGT y BOC/PegIFNa2b/RBV-48, comparadas con las de los pacientes que recibieron PegIFNa2b/RV solo con los siguientes factores basales, fueron tal como sigue: Nivel basal de ARN del HCV >400.000 UI/ml (57% (88/155) y 66% (102/154) vs. 19% (14/74), enfermedad hepática avanzada (F3/4) (44% (14/32) y 68% (21/31) vs. 13% (2/15)), cirróticos (F4) (35% (6/17) y 77% (17/22) vs. 0% (0/10)), genotipo 1a (53% (50/94) y 64% (61/96) vs. 24% (11/46)), y genotipo 1b (67% (44/66) y 70% (43/61) vs. 18% (6/34)). Entre los pacientes que fracasaron con un tratamiento previo y que tenían enfermedad hepática avanzada (F3/4), la tasa SVR fue más alta en los pacientes que recibieron cuatro semanas de tratamiento con PegIFNa2b/ RBV seguido por 44 semanas de BOC/ PegIFNa2b/ RBV (68%), en comparación con los pacientes que recibieron BOC-RGT (44%). Sin embargo, estas conclusiones se basaron en un tamaño pequeño de muestra de pacientes con fibrosis avanzada.