Copegus®

2388 | Laboratorio ROCHE

Descripción

Principio Activo: ribavirina,
Acción Terapéutica: Antivirales

Composición

Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de ribavirina, en un excipiente compuesto por almidón pregelatinizado 40 mg, almidón de glicolato sódico 17 mg, almidón de maíz 15 mg, celulosa microcristalina 75,20 mg, estearato de magnesio 2,80 mg, Opadry® Pink 03A14309: 11,90 mg, etilcelulosa dispersión acuosa (sólidos) 1,52 mg y triacetina 0,58 mg. Opadry® Pink 03A14309: contiene hidroxipropilmetilcelulosa 4,577 mg, talco 3,721 mg, dióxido de titanio 3,543 mg, óxido de hierro amarillo 0,029 mg y óxido de hierro rojo 0,029 mg.

Indicaciones

Copegus está indicado para el tratamiento de la hepatitis C crónica y sólo se debe usar como parte de un esquema terapéutico combinado con peginterferón alfa-2a o con interferón alfa-2a. Copegus no debe usarse como monoterapia. Tratamiento asociado con peginterferón alfa-2a: Copegus está indicado en asociación con peginterferón alfa-2a en el tratamiento de: Hepatitis C crónica en adultos sin tratamiento previo. Los pacientes no deben presentar descompensación hepática y la hepatitis C crónica debe ser demostrada por marcadores séricos (anticuerpos anti-VHC, ARN del VHC). Como regla general, es conveniente que el diagnóstico sea confirmado por un examen histológico. Pacientes que no hayan respondido a un tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en asociación con ribavirina. La combinación con peginterferón alfa-2a también está indicada en caso de pacientes coinfectados con VIH clínicamente estable, incluyendo a aquéllos con cirrosis compensada (véase Contraindicaciones). En los pacientes tratados previamente, el intervalo entre el fin del tratamiento precedente y el nuevo tratamiento, en el estudio principal, fue por lo menos de 12 semanas, y de más de un año como promedio (véase Farmacología). Tratamiento asociado con interferón alfa-2a: Copegus está indicado en asociación con interferón-alfa en el tratamiento de: Hepatitis C crónica en adultos que han recaído después de responder inicialmente a interferón alfa en monoterapia (con normalización de los niveles de ALT al finalizar el tratamiento). Los pacientes deben presentar una hepatopatía compensada. Hepatitis C crónica histológicamente documentada y demostrada por un aumento de las transaminasas y por la presencia del virus en el suero (ARN VHC) en adultos no tratados previamente con interferón y que presentan una hepatopatía compensada con niveles elevados de ALT y con fibrosis o fuerte actividad inflamatoria. En los pacientes con fibrosis portal solamente (fibrosis mínima), la actividad inflamatoria debe ser pronunciada. Con respecto a los pacientes no tratados previamente con interferón, sólo se dispone de un pequeño estudio abierto comparativo de la terapia de combinación con interferón alfa-2a. Consultar la información de los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a para la prescripción de estos principios activos.

Dosificación

El tratamiento sólo debe ser realizado por un médico experimentado en el tratamiento de la hepatitis C. Forma de administración: Los comprimidos recubiertos de Copegus se administran por vía oral, distribuidos en dos tomas diarias (mañana y noche) acompañadas de una comida. Los comprimidos no deberán partirse, fragmentarse o triturarse. Dado que la ribavirina puede ser teratógena cualquier comprimido recubierto roto debe ser manejado con precaución. Posología: Copegus se administra en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a. La dosis exacta y la duración del tratamiento, dependen del producto interferónico utilizado. Para más información sobre la posología y la duración del tratamiento con Copegus, consúltense los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a, cuando Copegus se fuera a usar en combinación con alguno de estos principios activos. Posología en asociación con peginterferón alfa-2ª: Dosis recomendada: La dosis recomendada de Copegus en asociación con la solución inyectable de peginterferón alfa-2a depende del genotipo vírico del paciente y su peso corporal (véase Tabla 10). Duración del tratamiento: La duración del tratamiento combinado con peginterferón alfa-2a para pacientes con hepatitis C crónica depende del genotipo viral. Los pacientes con infección por VHC de genotipo 1, en quienes puede determinarse el ARN de VHC en la cuarta semana, serán tratados durante 48 semanas, independientemente de la carga viral antes del tratamiento. En los pacientes con infección de genotipo 1, con baja carga viral inicial (CV) (? 800.000 UI/ml), o con infección de genotipo 4, que deviene en ARN de VHC negativo en la semana 4 y permanece negativo hasta la semana 24, deberá considerarse un tratamiento de 24 semanas, pero este lapso se puede asociar con mayor riesgo de posterior recidiva que el tratamiento de 48 semanas de duración. La tolerancia a la terapia combinada y los factores pronósticos adicionales, tales como el grado de fibrosis, debieran tomarse en consideración en estos pacientes cuando se decide la duración de su tratamiento. Debiera considerarse con mayor precaución la reducción del tratamiento en los pacientes con genotipo 1 y alta carga viral inicial (CV) ( >800,000 UI/ml), que hayan negativizado a la semana 4 y se mantengan así en la semana 24, porque los limitados datos actualmente disponibles sugieren un efecto negativo sobre la respuesta virológica sostenida RVS (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Los pacientes con infección por VHC de genotipos 2 o 3, y en quienes el ARN del VHC se detecta aún después de 4 semanas, deberán ser tratados durante 24 semanas, independiente de su carga viral antes del tratamiento. Se puede considerar un período de 16 semanas en pacientes seleccionados infectados por genotipos 2 o 3, que presenten baja carga viral basal y logren negativizar el ARN del VHC después de 4 semanas de tratamiento. No obstante, es posible que la tasa de recidiva después de 16 semanas de tratamiento sea mayor que después de 24 semanas (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). En estos pacientes, debe tenerse en cuenta la tolerancia a la terapia combinada, así como otros factores que influyen sobre el pronóstico, tales como el grado de fibrosis hepática, cuando se considera no mantener la duración estándar del tratamiento. En los pacientes con genotipos 2 o 3, con una elevada carga viral y detección negativa del ARN del VHC después de 4 semanas, se debe tener especial precaución al acortar la duración del tratamiento, porque esta situación podría afectar significativamente la respuesta virológica sostenida (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Los datos disponibles de pacientes con infección de genotipos 5 o 6 son limitados; por lo tanto, se recomienda el tratamiento combinado con 1.000/1.200 mg de ribavirina, durante un período de 48 semanas.


Fracaso terapéutico anterior en hepatitis C crónica: La dosis recomendada de Copegus en asociación con 180 mg de peginterferón alfa-2a es de 1.000 o 1.200 mg para pacientes con un peso corporal < 75 kg o ?75 kg, respectivamente, independientemente del genotipo viral. Copegus debe tomarse en el transcurso de una comida. La duración terapéutica recomendada es de 72 semanas en los pacientes con infección de genotipos 1 o 4 y de 48 semanas en aquéllos con infección de genotipos 2 o 3. Coinfección VIH-VHC: La posología recomendada para Copegus, en asociación con 180 mg de peginterferón alfa-2a una vez por semana, es 800 mg diarios durante 48 semanas, sin considerar el genotipo. Todavía no se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del tratamiento combinado con dosis de ribavirina superiores a 800 mg diarios o con una duración inferior a las 48 semanas. Evaluación pronóstica de la respuesta virológica o de no-respuesta en pacientes no tratados anteriormente: En los pacientes con VHC de genotipo 1 que no responden al tratamiento con peginterferón alfa-2a, administrado en monoterapia o en asociación con ribavirina, en el curso de 12 semanas (sin disminución de los niveles de ARN del VHC por debajo de 50 UI/ml [equivalente a 100 copias/ml del genoma] o factor de disminución por lo menos igual al factor 100 [2 log10] en comparación con el valor basal), debe considerarse la suspensión del tratamiento. Sobre 96 pacientes con VHC de genotipos 2 o 3, 93 respondieron al tratamiento después de 12 semanas. En aquéllos tratados con peginterferón alfa-2a que no mostraron una respuesta virológica temprana durante las primeras 12 semanas de tratamiento, el pronóstico de respuesta virológica sostenida al continuarlo fue muy bajo ( < 5%) (véase Tabla 11).



Se ha constatado pronóstico desfavorable comparable en los pacientes coinfectados por VIH-VHC, que fueron tratados con peginterferón alfa-2a solo o en asociación con ribavirina (100% [130/130] y 98% [83/85], respectivamente). Se comprobó un pronóstico favorable en el 45% (50/110) de los pacientes coinfectados con el genotipo 1 del VHC y en el 70% (59/84) de aquellos coinfectados con VHC de genotipos 2/3, tratados con la terapia asociada. Evaluación pronóstica de la respuesta o de la no-respuesta en pacientes que anteriormente no habían respondido al tratamiento:En los pacientes que no habían respondido anteriormente al tratamiento y que, dentro de las 12 semanas, tampoco responden a la combinación de Copegus más peginterferón alfa-2a, se deberá considerar la discontinuación del tratamiento. En los no respondedores, tratados durante 72 semanas en un estudio clínico, la supresión viral durante el tratamiento (ARN del VHC no detectable, definido como ARN del VHC < 50 UI/ml) después de 12 semanas fue el mejor factor pronóstico de respuesta. El valor predictivo negativo de la supresión viral después de 12 semanas fue del 96% (324/339), y el valor predictivo positivo del 57% (57/100). Posología en asociación con interferón alfa-2a: Dosis recomendada: La dosis recomendada de Copegus, asociada con la solución inyectable de interferón alfa-2a, depende del peso corporal del paciente (véase Tabla 12). Duración del tratamiento: Basándose en los resultados de los estudios clínicos, la terapia combinada con interferón alfa-2a, se deberá administrar durante por lo menos seis meses. Los pacientes infectados por el genotipo 1 del VHC deberán ser tratados durante 48 semanas. La decisión de extender el tratamiento a 48 semanas en los pacientes infectados por otros genotipos del VHC, debiera estar fundamentada en otros factores pronósticos, tales como alta carga viral basal, sexo masculino, edad mayor de 40 años y evidencia de fibrosis avanzada o "fibrosis en puente".



Modificación de la dosis en función de las reacciones adversas: En caso de reacciones adversas o valores anormales de laboratorio durante el tratamiento con Copegus y peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, es necesario modificar la dosis del producto, hasta que los eventos adversos hayan desaparecido. Para mayor información respecto de la modificación de la dosis, véanse también los prospectos de envase correspondientes a peginterferón alfa-2a y a interferón alfa-2a. En los estudios clínicos se elaboraron las directivas para la modificación de la dosis ante la presencia de reacciones adversas (véase Tabla 13). Si persistiera la intolerancia después del ajuste posológico, deberá suspenderse la administración tanto de Copegus, como de Copegus y peginterferón alfa-2a o de interferón alfa-2a. Ningún elemento indica que el pasaje a otro peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a o incluso a otra forma galénica de ribavirina mejoraría la tolerancia.


Dada la relación entre el tratamiento con ribavirina y la hemólisis, se desarrollaron guías específicas para los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. En ellos, es conveniente una reducción sostenida tanto de la dosis de Copegus como de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a hasta lograr una disminución de la hemoglobina >2 g/dl durante un período de 4 semanas consecutivas. Además, la administración de ambos medicamentos debe ser interrumpida cuando el valor de la hemoglobina permanece por debajo de 12 g/dl después de 4 semanas de tratamiento con posología reducida. Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad):La eficacia y la seguridad de Copegus no fueron evaluadas en pacientes menores de 18 años. No se recomienda el tratamiento con Copegus en niños y adolescentes menores de 18 años. Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años de edad): La edad no parece tener un efecto significativo sobre la farmacocinética de la ribavirina. Sin embargo, al igual que en los pacientes más jóvenes, se debe determinar el estado de la función renal antes de la administración de Copegus. Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de la ribavirina se modifica en los pacientes que presentan un trastorno de la función renal, dada la disminución del clearance aparente (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Se recomienda controlar la función renal en todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento con Copegus, preferentemente mediante la determinación del clearance de creatinina. Copegus se debe utilizar en estos pacientes con extrema precaución y se deben considerar medidascorrectivas ante la aparición de cualquier evento adverso, incluyendo la interrupción del tratamiento si fuera necesario. Los niveles de hemoglobina deben ser estrechamente vigilados durante toda la duración del tratamiento y ajustar la dosis si fuera necesario (véanse Dosificación y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Modificación de la dosis en pacientes sometidos a hemodiálisis crónica: Los pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis crónica pueden recibir Copegus a razón de 200 mg por día (véanse Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). En un ensayo clínico en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis crónica, la mayoría de los cuales recibían factores de crecimiento hematopoyéticos, Copegus se administró en dosis de 200 mg por día. En este estudio, la exposición plasmática de ribavirina disminuyó aproximadamente un 20% en pacientes con enfermedad renal terminal que recibieron dosis diarias de 200 mg en comparación con aquéllos con función renal normal tratados con dosis diarias estándares de 1.000/1.200 mg de Copegus. Pacientes sin hemodiálisis crónica: Un aumento sustancial de las concentraciones plasmáticas de ribavirina se observó con la posología recomendada en los pacientes cuya creatinina sérica era de >2 mg/dl o el clearance de creatinina < 50 ml/min. A pesar de la reducción de dosis de Copegus a 600 o 400 mg por día en pacientes con insuficiencia renal sin hemodiálisis moderada a severa que no toleraban tales dosis y presentaban una exposición plasmática mayor a la ribavirina que los pacientes con función renal normal (clearance de creatinina >80 ml/min) con dosis estándares de Copegus (véase Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). En estos pacientes, los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de Copegus no son suficientes como para que se puedan hacer recomendaciones posológicas. Aquéllos cuyo clearance de creatinina sea inferior a 50 ml/min no deben ser tratados con Copegus. En ellos, dializados o no, Copegus no debe ser iniciado (ni proseguido si el trastorno de la función renal sobreviene durante el tratamiento). La concentración de hemoglobina debe ser controlada estrechamente durante todo el tratamiento y la posología eventualmente adaptada (véanse Dosificación y Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Pacientes con insuficiencia hepática: La insuficiencia hepática no afecta la farmacocinética de la ribavirina. Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis de Copegus en los pacientes con esta patología. La administración de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a está contraindicada en pacientes con cirrosis hepática descompensada u otras formas de hepatopatía grave.

Contraindicaciones

Consultar los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a para más información sobre las contraindicaciones de los dos principios activos. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes. Embarazo (véase Precauciones). Embarazo previsto o posible en las pacientes o en las parejas femeninas de pacientes masculinos tratados. Copegus no debe ser administrado sin que una prueba de embarazo inmediatamente antes del inicio del tratamiento arroje un resultado negativo. Mujeres durante la lactancia materna (véase Precauciones). Antecedentes de cardiopatías preexistentes graves, incluyendo a las cardiopatías inestables o no controladas, durante los seis meses previos (véase Precauciones). Hemoglobinopatías (por ejemplo: talasemia, drepanocitosis). Pacientes con insuficiencia renal crónica o clearance de creatinina < 50 ml/min (excepto que realicen hemodiálisis). Pegasys y la terapia combinada con Copegus están contraindicados en pacientes con descompensación hepática. Está contraindicada la iniciación del tratamiento con peginterferón alfa-2a en los pacientes coinfectados por el VHC y el VIH que tienen cirrosis hepática y Child-Pugh superior a 5, a menos que esta puntuación mayor sea el resultado de una hiperbilirrubinemia indirecta inducida por fármacos como atazanavir o indinavir y que todos los otros puntajes correspondan a una clasificación Child-Pugh igual a 1 (véase el prospecto de envase de peginterferón alfa-2a para la clasificación de Child-Pugh).

Reacciones Adversas

Para más información sobre las reacciones adversas, consultar también los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a. La mayoría de los eventos adversos fueron de intensidad leve a moderada y no ocasionaron ninguna restricción de orden terapéutico. La naturaleza y frecuencia de estos episodios durante el tratamiento asociado concuerdan con los perfiles de tolerancia conocidos de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a, así como con el perfil de reacciones adversas vinculadas con la administración de ribavirina. Pacientes infectados por VHC con niveles normales de ALT:El perfil de seguridad de Copegus asociado con peginterferón alfa-2a en pacientes infectados por el VHC con tasas normales de ALT fue similar al observado previamente en pacientes con VHC con tasas elevadas de ALT. El tratamiento combinado durante 24 semanas es igualmente tan bien tolerado como el de 48 semanas (véase Tabla 16 columna VHC/ ALT-n). Asociación Copegus/interferón alfa-2a: En la Tabla 14 se detallan las reacciones adversas registradas durante los estudios comparativos (n = 49 en Roferón-A + ribavirina; n = 50 Roferón-A + placebo) en ? 4% de los pacientes tratados con ribavirina e interferón alfa-2a.


Las reacciones adversas detalladas a continuación se presentaron con una frecuencia de < 4% en los pacientes que recibieron el tratamiento asociado. Infecciones e infestaciones: Abscesos, infección por herpes simple, infecciones virales y fúngicas. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Linfopenia. Trastornos endócrinos: Hipertiroidismo. Trastornos psiquiátricos: Amnesia, trastornos del pensamiento. Trastornos del sistema nervioso: Migraña, neuritis óptica, vértigo. Trastornos cardíacos: Fluctuaciones de la presión arterial, hipotensión. Trastornos vasculares: Enrojecimiento de las mejillas. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea y palpitaciones, rinitis y faringitis, sinusitis, traqueítis. Trastornos gastrointestinales: Queilitis, colitis, flatulencia, gastroenteritis, glositis, hemorroides, colon irritable, proctalgia. Trastornos hepatobiliares: Ictericia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Dermatitis seborreica, foliculitis, eritema, exfoliación cutánea. Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Artritis, artrosis, trastornos en los tendones. Trastornos renales y urinarios: Infecciones urinarias. Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Trastornos de la próstata, menorragia. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Dolor de espalda, fatiga, edema, rigidez, escalofríos y reacciones inflamatorias en el sitio de la inyección. Asociación Copegus/peginterferón alfa-2a: La Tabla 16 presenta las reacciones adversas más frecuentes que sobrevienen en ? 10% de los pacientes tratados con Copegus y peginterferón alfa-2a. Pacientes no respondedores a un tratamiento anterior de la hepatitis C crónica:En un estudio clínico de más de 72 y 48 semanas de duración en pacientes que no habían respondido previamente a interferón alfa-2b pegilado/ribavirina, el 12% de los pacientes del grupo de 72 semanas interrumpió el tratamiento con peginterferón alfa-2a y el 13% discontinuó Copegus, por efectos indeseables o valores anormales de laboratorio. En comparación, en el grupo de 48 semanas, el 6% suspendió el tratamiento con peginterferón alfa-2a y el de Copegus el 7%. Análogamente, en pacientes con cirrosis, la tasa de interrupción de peginterferón alfa-2a y Copegus fue mayor en el grupo tratado por 72 semanas (13% y 15%) que en el grupo tratado por 48 semanas (6% y 6%). Los pacientes que interrumpieron el tratamiento anterior por toxicidad hematológica fueron excluidos de este estudio. Otro estudio incluyó pacientes con fibrosis quística o cirrosis avanzada (puntaje Ishak entre 3 y 6), que no habían respondido a un tratamiento previo. El recuento de plaquetas en estos pacientes al comienzo del estudio había disminuido a menos de 50.000/mm3, y el tratamiento duró 48 semanas. Debido a la alta prevalencia de cirrosis/fibrosis avanzada y el bajo recuento inicial de plaquetas en los pacientes de este estudio, se compararon los hemogramas patológicos durante las primeras 20 semanas y se registraron las siguientes frecuencias: hemoglobina < 10 g/dl en el 26,3%, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 750/mm3 en el 30% y recuento de plaquetas < 50.000/mm3 en un 13% (véase Precauciones). Pacientes coinfectados por VHC y VIH: En los pacientes coinfectados por VHC y VIH, el perfil de efectos adversos clínicos de peginterferón alfa-2a (utilizado solo o en asociación con ribavirina) fue comparable al observado en los pacientes infectados solo por VHC. Se comprobó una disminución del recuento absoluto de células CD4+, que no siempre se produjo junto con una reducción del porcentaje de células CD4+, durante las cuatro primeras semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a. Esta disminución de células CD4+ fue reversible después de la reducción de la dosis o de la interrupción del tratamiento. La utilización de peginterferón alfa-2a no tuvo consecuencias negativas visibles sobre el control de la viremia de VIH durante el tratamiento y en el período posterior de seguimiento. Existen datos limitados sobre seguridad (n = 31) en pacientes coinfectados con recuento de células CD4+ < 200/ml (véase el prospecto de envase de peginterferón alfa-2a).


Los datos que figuran en la Tabla 16 provienen de tres estudios clínicos diferentes y por lo tanto, no puede establecerse entre ellos una comparación directa. En el estudio sobre el tratamiento asociado de peginterferón alfa-2a y Copegus, los síntomas gripales y los trastornos gastrointestinales fueron registrados como eventos aislados, no así en el estudio sobre la terapia combinada de interferón alfa-2a y Copegus.


Los efectos adversos mencionados a continuación sobrevinieron con una frecuencia ? 2%, pero < 10%, en los pacientes con infección por VHC o coinfección por VHC/VIH en tratamiento asociado de Copegus y peginterferón alfa-2a. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Linfadenopatía, anemia, trombocitopenia. Trastornos endócrinos: Hipotiroidismo, hipertiroidismo. Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos: Trastornos de la memoria, disgeusia, parestesia, hipoestesia, temblor, distimia, distimia emocional, nerviosismo, agresividad, disminución de la libido, impotencia, migraña, mareo, hiperestesia, pesadillas, síncope, intento de suicidio, psicosis y alucinaciones. Trastornos oculares: Visión borrosa, xeroftalmía, inflamación ocular, dolor ocular (véase Precauciones). Trastornos del oído y del laberinto: Vértigo, otalgia. Trastornos cardíacos: Palpitaciones, edema periférico, taquicardia. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Infecciones de las vías respiratorias, dolor de garganta, rinitis, rinofaringitis, sinusitis, neumonía, sensación de opresión torácica, disnea de esfuerzo, epistaxis, candidiasis bucal, bronquitis. Trastornos gastrointestinales: Gastritis, flatulencia, sequedad bucal, úlcera bucal, hemorragia gingival, gingivitis, queilitis, constipación, estomatitis, disfagia, glositis. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Afecciones cutáneas, eczema, psoriasis, urticaria, fotosensibilidad, aumento de la sudoración, sudoración nocturna, síndrome de ruborización (sofocos). Trastornos musculosqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor óseo, dolor de espalda, dolor en la nuca, calambres musculares, debilidad muscular, dolores de la musculatura esquelética, artritis. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Síntomas gripales, malestar general, escalofríos, rubor, herpes simple, dolor torácico, sed. Al igual que con otros interferones alfa, los siguientes efectos adversos graves se observaron en ocasiones raras en ensayos clínicos en los pacientes tratados con la asociación peginterferón alfa-2a/Copegus o interferón alfa-2a/Copegus: Infección respiratoria baja, infección cutánea, púrpura trombocitopénica trombótica (TTP), manifestaciones autoinmunes (por ejemplo, púrpura trombocitopénica idiopática, tiroiditis, psoriasis, artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico), intento de suicidio, psicosis y alucinaciones, neuropatía periférica, retinopatía, neuropatía óptica, pérdida de visión, otitis externa, endocarditis, arritmias, fibrilación auricular, pericarditis, angina de pecho, hemorragia cerebral, neumonía intersticial con desenlace fatal, embolia pulmonar, úlcera gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, trastornos de la función hepática, esteatosis hepática, colangitis, neoplasma hepático maligno, úlcera de la córnea, miositis, sarcoidosis, coma y sobredosis. En un estudio clínico (NV15801), se observaron intenciones suicidas o tentativas de suicidio en el 1% de los pacientes (5/451) que recibieron Copegus asociado con peginterferón alfa-2a. En los pacientes con conductas suicidas se interrumpió el tratamiento. Los siguientes efectos adversos se observaron en pacientes coinfectados por VHC y VIH tratados con peginterferón alfa-2a más ribavirina (frecuencia de ? 1%, pero ? 2%): Hiperlactatemia/acidosis láctica, gripe, neumonía, inestabilidad emocional, apatía, acúfenos, dolor faringolaríngeo, queilitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia. En casos muy raros, los interferones alfa, peginterferón alfa-2a incluido, pueden provocar una pancitopenia con anemia aplásica, cuando se los emplea en monoterapia o en combinación con ribavirina. Valores de laboratorio: En los estudios clínicos de Copegus en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a, la mayoría de los resultados de los estudios de laboratorio anormales retornaron a los valores normales luego de la modificación de la dosis (véase Dosificación). El efecto adverso típico de la ribavirina es la hemólisis. Hasta el 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con Copegus 1.000/1.200 mg en asociación con peginterferón alfa-2a presenta disminución de la concentración de hemoglobina a < 10 g/dl. Durante el tratamiento combinado con interferón alfa-2a, esta proporción llega hasta el 19%. Cuando se administraron 800 mg de Copegus en asociación con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, sólo el 3% de los pacientes mostraron niveles de hemoglobina < 10 g/dl. Es poco probable que la disminución de la hemoglobina conduzca a una interrupción del tratamiento. En la mayoría de los casos, la disminución de la hemoglobina se produjo en una fase temprana del tratamiento y se estabilizó simultáneamente con el aumento compensatorio de los reticulocitos. La mayoría de los casos de anemia, leucopenia y trombocitopenia fueron leves (Grado 1 de la OMS). Se observaron modificaciones en los valores de laboratorio de Grado 2 de la OMS en hemoglobina (4%), leucocitos (24%) y trombocitos (2%). Se registró neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos (RAN): 0,749 - 0,5 x 109/l), así como neutropenia severa (RAN: < 0,5 x 109/l) en el 24% (216/887) y el 5% (41/887) de los pacientes tratados durante 48 semanas con 1.000/1.200 mg de Copegus en asociación con peginterferón alfa 2a. En casos muy raros, los interferones alfa, incluyendo peginterferón alfa-2a, pueden estar asociados a pancitopenia con anemia aplásica, cuando se utiliza en monoterapia o en asociación con ribavirina. Se observó aumento de la concentración de ácido úrico y de los valores indirectos de bilirrubina vinculados con hemólisis en algunos pacientes tratados con Copegus en asociación con peginterferón alfa 2a o interferón alfa-2a. Los valores se normalizaron dentro de las 4 semanas de finalizado el tratamiento. Esta alteración sólo se asoció con síntomas clínicos (gota aguda) en casos infrecuentes (2/755). Valores de laboratorio de pacientes coinfectados por VHC y VIH: Los efectos adversos hematológicos como neutropenia, trombocitopenia y anemia se observaron claramente con mayor frecuencia en pacientes coinfectados con VHC/VIH, pero generalmente fueron controlados con un ajuste de la dosis o la administración de factores de crecimiento. Sólo en raras ocasiones fue necesaria la interrupción del tratamiento. Se verificó una disminución del recuento absoluto de neutrófilos por debajo de 500 células/mm3 en el 13% de los pacientes en monoterapia con peginterferón alfa-2a y en el 11% de los que recibieron terapia combinada. Se comprobó disminución del recuento de plaquetas por debajo de 50.000 células/mm3 en el 10% de los pacientes tratados en monoterapia con peginterferón alfa-2ª y en el 8% de aquellos que recibieron terapia combinada. Se observó anemia (concentración de hemoglobina < 10 g/dl) en el 7% de los pacientes que recibieron peginterferón alfa-2a en monoterapia y en el 14% de los tratados con la asociación. Experiencia poscomercialización: En el período poscomercialización, se reportaron muy raramente casos de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritroblastopenia (aplasia pura de células rojas) y comportamiento agresivo que puede estar dirigido contra terceros (pensamiento homicida), así como convulsiones, pérdida de la capacidad auditiva, parálisis facial, angioedema y reacciones anafilactoides, durante el tratamiento asociado de peginterferón alfa-2a y ribavirina, Raramente se informó deshidratación durante la asociación de Copegus con interferones alfa. Al igual que con la monoterapia, se informó desprendimiento seroso de la retina durante la combinación de Copegus con peginterferón alfa-2a. Al igual que con otros interferones alfa, se han informado casos de rechazo de trasplante renal y hepático con peginterferón alfa-2a en monoterapia o en la terapia combinada con Copegus. Comunicación de reportes de reacciones adversas: Es importante comunicar las presuntas reacciones adversas después de la autorización del medicamento. Esto permite la monitorización continua de la relación riesgo/beneficio. Se solicita a los profesionales de la salud informar de cualquier sospecha de efectos adversos severos asociados con el uso de Copegus al Área de Farmacovigilancia de Roche al siguiente teléfono 0800-77-ROCHE (76243). En forma alternativa, esta información puede ser reportada ante ANMAT. Ante cualquier inconveniente con el producto, el paciente puede llenar la ficha que está en la Página Web de la ANMAT: http://www.anmat.gov.ar/farmacovigilancia/Notificar.asp o llamar a ANMAT responde al 0800-333-1234.

Precauciones

En lo que respecta a Precauciones y advertencias, véanse los prospectos de envase de peginterferón alfa-2a y de interferón alfa-2a. Basándose en los resultados de los estudios clínicos, el uso en monoterapia de ribavirina es ineficaz para el tratamiento de la hepatitis C crónica. Copegus no debe ser utilizado solo. Teratogénesis: Véanse Fertilidad, embarazo y lactancia y Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad. Antes de iniciar el tratamiento con ribavirina, el médico debe informar exhaustivamente al paciente sobre el riesgo teratogénico de ribavirina, la necesidad de emplear continuamente un método anticonceptivo eficaz, la posibilidad de que éste fracase y las consecuencias posibles del embarazo si se produce durante el tratamiento con ribavirina. Pacientes de sexo femenino: Copegus no debe administrarse a las mujeres embarazadas (véase Contraindicaciones). Debe prestarse especial atención para evitar el embarazo de las pacientes. El tratamiento con Copegus no debe iniciarse hasta obtener una prueba de embarazo con resultado negativo inmediatamente antes de iniciar la terapia. Por consiguiente, es decisivamente importante que las mujeres en edad fértil y sus respectivas parejas se sometan a una anticoncepción eficaz, durante todo el tratamiento y en el transcurso de los 6 meses posteriores a su finalización; además, durante ese lapso las pacientes deberán realizarse mensualmente las pruebas de embarazo habituales (véase Fertilidad, embarazo y lactancia). Si el embarazo ocurriera durante el tratamiento o en el lapso de los 6 meses posteriores a la interrupción del mismo, se deberá informar a la paciente en detalle sobre el riesgo significativo de teratogénesis de la ribavirina para el feto. Pacientes de sexo masculino y sus parejas femeninas: Se debe prestar especial atención para evitar el embarazo en las parejas femeninas de los pacientes tratados con Copegus. Por consiguiente, se deberá aconsejar a los pacientes y a sus parejas en edad fértil que empleen un método anticonceptivo eficaz, durante el tratamiento con Copegus y en el lapso de los 6 meses posteriores a su finalización. A los pacientes cuyas parejas estén embarazadas se les requerirá que utilicen un preservativo, durante la relación sexual, a fin de prevenir cualquier liberación de ribavirina en la vagina. Carcinogénesis: Los resultados de diversos estudios in vivoe in vitrosobre genotoxicidad indican que ribavirina es mutagénica. Asimismo, tampoco se ha podido descartar la posibilidad del efecto carcinogénico de ribavirina (véase Farmacología, Datos preclínicos sobre seguridad). Hemólisis: Hasta el 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con Copegus 1.000/1.200 mg en asociación con peginterferón alfa-2a mostró una disminución de la hemoglobina a < 10 g/dl. Durante la terapia de combinación con interferón alfa-2a, esta proporción fue del 19%. Cuando se les administró a los pacientes 800 mg de Copegus en asociación con peginterferón alfa-2a durante 24 semanas, sólo el 3% mostró un descenso de la hemoglobina a < 10 g/dl. Aunque la ribavirina no tiene efectos cardiovasculares directos, una anemia potencialmente relacionada con la administración de ribavirina puede conducir a un deterioro de la función cardíaca o a una exacerbación de los síntomas de la enfermedad coronaria, o ambos. Por eso, Copegus debe administrarse con precaución en los pacientes con enfermedad cardíaca preexistente (véase Contraindicaciones). La función cardíaca se debe evaluar antes de iniciar el tratamiento y controlar clínicamente durante el mismo, que se suspenderá en caso de presentarse algún empeoramiento (véase Dosificación). Se reportó aparición de pancitopenia (disminución neta en el número de células en sangre de los glóbulos rojos, neutrófilos y plaquetas) y depresión de la médula ósea, durante las 3 - 7 semanas después del uso concomitante de ribavirina y azatioprina. Esta mielotoxicidad fue reversible dentro de las 4 a 6 semanas después de la interrupción de la terapia anti-VHC y azatioprina asociada y los síntomas no reaparecieron durante la reexposición a cada uno de estos tratamientos por separado (véase Interacciones). Trastornos cardiovasculares: Los pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, y/o isquemia de miocardio o infarto de miocardio y/o arritmias cardíacas preexistentes o concomitantes, deben ser controlados estrictamente. Se recomienda que a los pacientes con cardiopatías simultáneas se les realice un electrocardiograma antes del tratamiento, así como varias veces durante el mismo. Por lo general, las arritmias cardíacas, primordialmente las supraventriculares, responden a la terapéutica convencional; pero es probable que requieran la suspensión del tratamiento anti-VHC. La asociación de Copegus y de peginterferón alfa-2a en pacientes con hepatitis C crónica que no hayan respondido a un tratamiento anterior, no ha sido suficientemente estudiada en los pacientes que discontinuaron la terapia previa a causa de efectos adversos hematológicos. Antes de tratar a estos pacientes, el médico debería considerar cuidadosamente los riesgos y los beneficios de un retratamiento. Receptores de un trasplante de órgano: La seguridad y efica

Indicado para el tratamiento de:

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