DOXOPEG®

Principio Activo: doxorrubicina liposomal,
Acción Terapéutica: Antibióticos oncológicos

Cada ml, contiene: Doxorubicina Liposomal Pegilada 2 mg/ml, N-(carbamoil-O metil-polietilenglicol 2000)-1,2- diestearoil-sn-glicero-3-fosfatidil-etanolamina, sal sódica, Fosfatidilcolina de soja hidrogenada, Colesterol, Sulfato de amonio, Sacarosa, Histidina, Agua para inyección, Ácido clorhídrico, Hidróxido de sodio, c.s.

Envases conteniendo 1 frasco ampolla de 10 ml.

1. El tratamiento del carcinoma metastásico de ovario, en pacientes con efermedad que es refractaria a regímenes quimioterapéuticos con base de paclitaxel y platino. 2. El tratamiento de sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA en pacientes con enfermedad que ha progresado con quimioterapia combinada previa o en pacientes que no toleran dicha terapia. 3. Tratamiento de pacientes con carcinoma metastásico de mama para los cuales una monoterapia de antraciclinas esté indicada.

Doxorubicina liposomada sólo debe administrarse bajo la supervisión de un oncólogo especializado en la administración de agentes citotóxicos. Doxorubicina liposomada muestra unas propiedades farmacocinéticas que le son exclusivas, por lo que no debe utilizarse de manera intercambiable con otras formulaciones de Doxorubicina clorhidrato. Cáncer de ovario: Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se administra por vía intravenosa a dosis de 50mg/m2 una vez cada 4 semanas mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento. Para dosis ? 90 mg: diluir Doxorubicina liposomada 2 mg/mL en 250 mL solución de glucosa al 5% (50 mg/mL). Para dosis >90 mg: diluir Doxorubicina liposomada 2mg/mL en 500 mL de solución de glucosa al 5% (50 mg/mL). Para reducir al máximo el riesgo de reacciones a la perfusión, la dosis inicial se administra a una velocidad no superior a 1 mg/minuto. Si no se observa reacción a la perfusión, las perfusiones posteriores de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se pueden administrar después de un período de 60 minutos. Cáncer de mama metastásico: Doxorubicina liposomada debe ser administrada en forma intravenosa a la dosis de 50 mg/m2 una vez cada 4 semanas, mientras la enfermedad no progrese y el paciente siga tolerando el tratamiento. Sarcoma de Kaposi asociado con SIDA: Doxorubicina liposomada 2mg/mL se administra por vía intravenosa a 20 mg/m2 cada dos a tres semanas. Evitar intervalos de tiempo menores a 10 días ya que no se pueden excluir ni la acumulación del medicamento ni el incremento de toxicidad. Con el fin de alcanzar una respuesta terapéutica se recomienda tratar a los pacientes durante dos a tres meses. Continuar el tratamiento según sea necesario para mantener la respuesta terapéutica. La dosis del Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se diluye en 250 mL de solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/mL) y se administra mediante perfusión intravenosa de 30 minutos. Para todos los pacientes: Ante la aparición de síntomas o signos precoces de reacción a la perfusión (ver Reacciones Adversas), interrumpir inmediatamente la perfusión, administrar tratamiento sintomático adecuado (antihistamínicos y/o corticosteroides de acción corta) y reanudar a una velocidad más lenta. No administrar Doxorubicina liposomada 2 mg/mL en forma de inyección en bolo o en solución sin diluir. Se recomienda que el gotero de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se conecte lateralmente a una perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/mL) para conseguir una mayor dilución y reducir al máximo el riesgo de trombosis y extravasación. La perfusión se puede administrar a través de una vena periférica. No utilizar filtros en la línea de perfusión. No se debe administrar Doxorubicina liposomada 2 mg/mL por vía intramuscular o subcutánea. Directivas de modificación de dosis. (cuadro 1A - 2A - 3A): Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente con respecto a toxicidad. Hechos adversos tales como PPE, toxicidades hematológicas y estomatitis pueden ser manejados por demoras y ajustes de la dosis. Posteriormente a la aparición de un hecho adverso, la dosis debe ser ajustada o demorada como es descripta en las tablas siguientes. Una vez reducida la dosis, no debe ser aumentada con posterioridad. Pacientes con insuficiencia hepática: La Farmacocinética de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL determinada en un pequeño número de pacientes con niveles elevados de bilirrubina total no fue distinta de la de pacientes con bilirrubina total normal; sin embargo, hasta que se tenga más experiencia, la dosis de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL en pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse en base a la experiencia del programa de ensayo clínico en ovario de la siguiente forma: al inicio de la terapia, si la bilirrubina se encuentra entre 1,2 - 3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce en un 50 %. Si la bilirrubina es >3,0 mg/dl, la primera dosis se reduce a un 75 %. Si el paciente tolera la primera dosis sin un aumento en la bilirrubina sérica o enzimas hepáticas, la dosis del ciclo 2 se puede aumentar hasta el siguiente nivel de dosis, por ejemplo, si se reduce en un 25% en la primera dosis, aumentar hasta la dosis completa en el ciclo 2; si se reduce en un 50% en la primera dosis, aumentar hasta el 75% de la dosis completa en el ciclo 2. La dosis se puede aumentar hasta la dosis completa durante los ciclos posteriores si se tolera. Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se puede administrar a pacientes con metástasis hepática con elevación asociada de bilirrubina y enzimas hepáticas hasta cuatro veces el límite superior del intervalo normal. Antes de la administración de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL, evaluar la función hepática utilizando las pruebas clínicas de laboratorio convencionales tales como ALT/AST, (GOT-GPT) fosfatasa alcalina y bilirrubina. Pacientes con insuficiencia renal: Como la Doxorubicina se metaboliza en el hígado y se excreta en la bilis, no se debería requerir una modificación de la dosis. Los datos de farmacocinética poblacional (en el intervalo de aclaramiento de creatinina ensayado de 30 - 156 mL/min.) demuestran que el clearance de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL no se ve influenciado por la función renal. No están disponibles datos farmacocinéticos en pacientes con aclaramiento de creatinina de menos de 30 mL/min. Pacientes con SK-SIDA con esplenectomía: Debido a que no hay experiencia con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL en pacientes que han sido sometidos a una esplenectomía, no se recomienda utilizar el tratamiento con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL. Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años de edad. Pacientes geriátricos: El análisis basado en la población demuestra que la edad en el intervalo ensayado (21-75 años) no altera significativamente la farmacocinética de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL. Instrucciones para el uso: no utilizar un material que muestre evidencias de precipitación o presencia de cualquier otra particula. Determinar la dosis de Doxorubicina liposomada a administrar (en base a la dosis recomendada y a la superficie corporal del paciente). Cargar el volumen apropiado en una jeringa estéril. Observar una técnica estrictamente aséptica, dado que Doxorubicina liposomada no contiene agentes conservadores ni bacteriostáticos. Previo a la administración, diluir la dosis apropiada de Doxorubicina liposomada en 250 mL de Dextrosa al 5% en Agua. El empleo de cualquier otro diluyente distinto a la Dextrosa al 5% en Agua para infusión, o la presencia de algún agente bacteriostático, como por ej. el alcohol bencílico, puede ocasionar la precipitación de Doxorubicina liposomada. Se recomienda conectar la línea de infusión de Doxorubicina liposomada a través del orificio lateral de una infusión intravenosa de Dextrosa al 5% en Agua. Se recomienda precaución al manejar la solución de Doxorubicina liposomada. Es necesario el uso de guantes. Si Doxorubicina liposomada entra en contacto con la piel o mucosas, lavar de inmediato y minuciosamente el área con agua y jabón. Doxorubicina liposomada debe manipularse y descartarse en forma similar a otras drogas antineoplásicas.Incompatibilidades:no mezclar con otros fármacos:

Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del producto. Embarazo y Lactancia: Pacientes portadores de sarcoma de Kaposi y SIDA que puedan ser tratados eficazmente con interferón alfa sistémico o terapia local.

Riesgo cardíaco: Se recomienda que todos los pacientes que reciban Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se monitoricen de forma unitaria con ECG frecuentes. Cambios pasajeros en el ECG como aplanamiento de la onda T, depresión del segmento S-T y arritmias benignas no se consideran indicaciones obligatorias para la suspensión del tratamiento con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL. Sin embargo, la reducción del complejo QRS se considera más indicativa de toxicidad cardíaca. Ante esta posibilidad, deberá considerarse la biopsia endomiocárdica. La fracción de eyección ventricular izquierda mediante ecocardiografía o preferiblemente mediante ventriculografía isotópica (FEV), es el método más confiable para la evaluación de la función cardíaca. Estos métodos deben realizarse de forma rutinaria antes de iniciar el tratamiento y deben repetirse periódicamente durante el mismo. La evaluación de la función ventricular izquierda se considera obligatoria antes de cada administración adicional de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL que exceda una dosis acumulada de 450mg/m2. Ante la posibilidad de una cardiomiopatía, esto es, cuando la fracción de eyección ventricular izquierda se encuentre relativamente disminuida con respecto a los valores previos al tratamiento y/o (al mismo tiempo) la eyección ventricular sea menor a un valor pronósticamente relevante (por ejemplo < 45%) se recomienda la práctica de biopsias endomiocárdicas y se deberá evaluar cuidadosamente el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de producir un daño cardíaco irreversible. La insuficiencia cardíaca congestiva debida a la cardiomiopatía puede ocurrir en forma repentina, sin haberse presentado cambios previos en el ECG y también puede suceder varias semanas después de la interrupción del tratamiento. Las pruebas de evaluación y métodos anteriormente mencionados relativos a la monitorización del funcionamiento cardíaco durante el tratamiento con antraciclina se realizarán en el siguiente orden: monitorización del ECG, medida de la fracción de eyección ventricular izquierda, biopsia endomiocárdica. Si un resultado de una prueba indica posible daño cardíaco asociado al tratamiento con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL se debe evaluar el beneficio de continuar el tratamiento con respecto al riesgo de daño miocárdico. En los pacientes con historia de enfermedad cardiovascular, administrar Doxorubicina liposomada 2 mg / mL sólo cuando el beneficio supere el riesgo para el paciente y proceder con precaución. En los pacientes que hayan recibido otras antraciclinas debe tenerse precaución. La dosis total de Doxorubicina clorhidrato también deberá tener en cuenta cualquier tratamiento previo (o concomitante) con sustancias cardiotóxicas tales como antraciclinas/antraquinosas o, por ejemplo, 5-fluorouracilo. La toxicidad cardíaca también se puede producir a dosis acumuladas de antraciclina menores de 450 mg/m2 en pacientes con irritación mediastínica previa o en aquellos que reciban terapia con ciclofosfamida concomitante. Mielosupresión: Muchos pacientes tratados con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL presentan mielosupresión basal debida a factores tales como su enfermedad HIV preexistentes o numerosos tratamientos concomitantes o previos, o tumores que afecten la médula ósea. En pacientes con cáncer de ovario tratados a la dosis de 50mg/m2, la mielosupresión fue generalmente de leve a moderada, reversible, y no se asoció con episodios de infección neutropénica o sepsis. Además, en un ensayo clínico controlado de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL frente a topotecán, la incidencia de sepsis relacionada con el tratamiento fue sustancialmente menor en los pacientes con cáncer de ovario tratados con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL que en el grupo de tratamiento con topotecán. A diferencia de la experiencia en pacientes con cáncer de ovario, en pacientes con SK-SIDA el acontecimiento adverso limitante de dosis parece ser la mielosupresión. Debido a su potencial de supresión de la médula ósea, se deberá llevar a cabo recuentos sanguíneos frecuentes durante el transcurso del tratamiento con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL y, como mínimo, antes de cada dosis de Doxorubicina liposomada. No se ha observado en pacientes con cáncer de ovario mielosupresión grave persistente, aunque puede producir superinfección o hemorragia. En estudios clínicos controlados en pacientes con SK-SIDA frente al régimen bleomicina/vincristina, las infecciones oportunistas fueron aparentemente más frecuentes durante el tratamiento con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL. Los pacientes y médicos deben conocer esta mayor incidencia y tomar la acción oportuna. Al igual que con otros agentes antineoplásicos susceptibles de lesionar el ADN, se han comunicado mielodisplasias y leucemias mieloides agudas secundarias en pacientes que habrían recibido tratamiento combinado con Doxorubicina. Por lo tanto, se deberá mantener bajo supervisión hematológica cualquier paciente tratado con Doxorubicina. Dada la diferencia en los perfiles farmacocinéticos y regímenes posológicos, Doxorubicina liposomada 2 mg/mL no deberá intercambiarse con otras formulaciones de Doxorubicina. Se ha estudiado ampliamente la quimioterapia de combinación con Doxorubicina liposomada 2 mg/mL en poblaciones con tumores sólidos (ver Interacciones), sin embargo no se ha establecido la eficacia de la quimioterapia de combinación con Doxorubicina liposomada en el tratamiento del cáncer de ovario. Reacciones asociadas a la perfusión: Ver Reacciones Adversas. Pacientes diabéticos: Sírvanse tener en cuenta que cada vial de Doxorubicina liposomada 2 mg/mL contiene sacarosa y se administra la dosis en solución para perfusión intravenosa de glucosa al 5% (50 mg/mL).

El volumen de distribución es de 2,7 a 2,8 litros por m2 de superficie corporal, para dosis de 20 mg y 10 mg/m2 de superficie corporal respectivamente. Durante la circulación el 90% de la Doxorubicina liposomada permanece encapsulada. Esta circulación está representada por una gran área debajo de la curva (AUC) 277 y 590 mcg por mL por hora para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente. La unión a las proteínas plasmáticas de Doxorubicina liposomada no ha sido determinada; sin embargo el componente activo, la Doxorubicina se liga a los tejidos en un 70%. El metabolito mayor de la Doxorubicina es el doxorubicinol, 2 después de la administración de 10 a 20 mg/m2 de Doxorubicina liposomada, el doxorubicinol fue detectado en plasma a muy bajos niveles (0,8 a 26,2 nanogramos por mL). Los metabolitos de Doxorubicina incluyendo los derivados sulfato y los conjugados glucurónicos de los 7-deoxiaglicones, fueron detectados en pequeñas cantidades en la orina. La vida media en una primera fase es de 4,7 y 5,2 horas para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente, en una segunda fase es de 52,32 y 55' hora para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente. La concentración pico es de 4,1 y 8,3 mcg/mL para dosis de 10 y 20 mg/m2 respectivamente. La eliminación es renal, el clearance de la Doxorubicina liposomada es más lento que la eliminación de la Doxorubicina libre con un promedio de 0,041 y 0,056 litros por hora por metro cuadrado de superficie corporal (L.h / m2) para dosis de 20 mg y 10 mg respectivamente. La eliminación de la Doxorubicina liposomada es más lenta que la eliminación de la Doxorubicina libre; 5,5% de la dosis inyectada de Doxorubicina liposomada fue recuperada en la orina después de 72 hs comparada con el 11% de una dosis de Doxorubicina inyectada después de 24 hs.