VALCOTE I.V.

Principio Activo: sodio divalproato,
Acción Terapéutica: Antiepilépticos

Cada ml contiene: Valproato de sodio equivalente a 100 mg de Ácido Valproico, edetato disódico 0,4mg; agua para inyección c.s. El pH está ajustado a 7.6 con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.

Valcote I.V. está indicado como alternativa endovenosa cuando no se puede emplear la vía oral en las siguientes condiciones: Como monoterapia y como terapia coadyuvante en pacientes con crisis epilépticas parciales complejas manifestadas en forma aislada o en combinación con otros tipos de crisis. Como tratamiento único o combinado en pacientes con crisis epilépticas de ausencia simple y compleja y como tratamiento combinado en pacientes con crisis múltiples que incluyan crisis de ausencia. La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación del sensorio o pérdida del conocimiento acompañadas por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos. Ver Advertencias para consideraciones referentes a casos fatales de disfunción hepática.

General:Valcote I.V. es sólo para administración endovenosa. Valcote I.V. ha sido indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las convulsiones parciales complejas (CPC) en adultos y niños mayores de 10 años y en crisis de ausencia simples y complejas en adultos y adolescentes. No se ha estudiado la administración endovenosa por períodos de más de 14 días. Se recomienda pasar a la vía oral tan pronto como sea clínicamente posible. Valcote I.V. se administra en infusión de 60 minutos (velocidad no mayor de 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, si bien puede ser necesario realizar monitoreo de la concentración plasmática y ajustes en la dosificación. Los productos parenterales deben ser visualmente inspeccionados antes de su administración para detectar posibles partículas y decoloración, siempre que la solución y el envase lo permitan. Instrucciones de administración:La infusión rápida de Valcote I.V. ha sido asociada con una mayor incidencia de reacciones adversas. No se han estudiado tiempos de infusión menores de 60 minutos o velocidades >20 mg/min. en pacientes con epilepsia (ver Reacciones adversas). Valcote I.V. debe ser administrado por infusión IV de 60 minutos, previamente diluido con 50 ml o más de un diluyente compatible. Descartar todo remanente no utilizado. Exposición inicial al Valproato:Las siguientes recomendaciones posológicas se obtuvieron de estudios en los que se administró Divalproato sódico por vía oral. Crisis parciales complejas (CPC): Para adultos y niños de 10 ó más años de edad. Monoterapia (terapia inicial):El Valproato de sodio no ha sido estudiado sistemáticamente como terapéutica inicial. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 10 a 15 mg/kg/día y aumentarla a razón de 5 a 10 mg/kg por semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima, la que generalmente se alcanza con dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. De lo contrario, se deberán medir los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro de los niveles terapéuticos usualmente aceptados (50 a 100 mcg/ml). No se ha establecido la seguridad de Valproato con dosis por encima de los 60 mg/kg/día. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones plasmáticas totales mínimas de Valproato superiores a 110 mcg/ml en mujeres y 135 mcg/ml en hombres. Deberá evaluarse el beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis vs. la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Cambio a monoterapia:La dosis inicial recomendada es de 10 a 15 mg/kg/día con incrementos semanales de 5 a 10 mg/kg hasta alcanzar la respuesta clínica óptima. Habitualmente ésta es alcanzada a dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día; de lo contrario, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico habitualmente aceptado (50-100 mcg/ml). No pueden hacerse recomendaciones respecto a la seguridad del Valproato para su uso en dosis mayores a 60 mg/kg/día. Podrá reducirse la dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede efectuarse al iniciar el tratamiento con Divalproato de sodio o ser demorada por una a dos semanas si existiera temor de presencia de crisis con dicha reducción. Debido a que la velocidad y duración del retiro de la droga antiepiléptica concomitante puede ser sumamente variable, los pacientes serán estrechamente vigilados durante este período para detectar un aumento de frecuencia de las crisis. Tratamiento adyuvante:El Valproato de sodio puede agregarse al régimen a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede ser aumentada en 5 a 10 mg/kg a intervalos semanales hasta alcanzar la respuesta clínica óptima, que habitualmente se alcanza con dosis diarias por debajo de 60 mg/kg/día. Si el resultado no se alcanzara, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro del rango usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml). No puede hacerse ninguna recomendación referente a la seguridad de Valproato en dosis por encima de 60 mg/kg/día. Si la dosis total diaria excediera los 250 mg, deberá administrarse en dosis divididas. En un estudio de tratamiento coadyuvante para CPC, en el que los pacientes recibieron Carbamazepina o Fenitoína agregados al Divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de la dosis de Carbamazepina o Fenitoína. Sin embargo, dado que el Valproato de sodio puede interactuar con estas u otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente así como con otras drogas, se recomiendan determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de las otras drogas antiepilépticas durante la primera fase del tratamiento (ver Interacciones). Crisis de ausencia simple y compleja:La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, aumentando 5 a 10 mg/kg/día a intervalos semanales hasta que las crisis sean controladas o los efectos adversos impidan posteriores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. Si la dosis total diaria excediera los 250 mg deberá administrarse en dosis divididas. No se ha establecido una buena correlación entre dosis diaria, concentraciones séricas y efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas terapéuticas de Valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia oscilarán entre 50 y 100 mcg/ml. Algunos pacientes pueden ser controlados con menores o mayores concentraciones séricas (ver Farmacología). Como la dosificación del Valproato de sodio se titula en forma ascendente, las concentraciones sanguíneas de Fenobarbital o Fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones). Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado de mal epiléptico con la consiguiente hipoxia y riesgo de muerte (ver Advertencias). Tratamiento de sustitución: Cuando se cambia de la forma oral de Valproato, la dosis total diaria del Valproato de sodio IV debe ser equivalente a la dosis total diaria del Valproato oral (ver Farmacología) y debe administrarse como infusión de 60 minutos (sin superar los 20 mg/min) con la misma frecuencia que los productos orales, si bien puede ser necesario realizar monitoreo de la concentración plasmática y ajustes en la dosificación. Los pacientes que reciben dosis cercanas a la dosis máxima diaria recomendada de 60 mg/kg/día, especialmente aquellos que no reciben agentes enzimo-inductores, deberán mantenerse bajo estricta vigilancia médica. Si la dosis total diaria excediera los 250 mg, deberá administrarse en dosis divididas. Sin embargo, la equivalencia demostrada entre Valcote I.V. y las formas orales de Valproato (Divalproato de sodio) en estado de equilibrio se evaluó únicamente en un régimen de cada 6 horas. Por lo tanto, no se sabe si con la administración de Valcote I.V. con menor frecuencia (por ejemplo, dos o tres veces por día), los niveles mínimos caen por debajo de los obtenidos con la dosificación oral administrada vía el mismo régimen. Por esta razón, cuando se administre Valproato de sodio dos o tres veces al día, será necesario intensificar el monitoreo de los niveles plasmáticos mínimos. Recomendaciones posológicas generales:Dosificación en gerontes:Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de Valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia en los ancianos, deberá reducirse la dosis inicial en estos pacientes. La dosificación deberá ir aumentándose más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta nutricional e hídrica, deshidratación, somnolencia y otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de Valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia. La dosis terapéutica definitiva será alcanzada en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente (ver Advertencias). Episodios adversos dosis-dependientes:La frecuencia de episodios adversos (particularmente elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente a concentraciones totales de Valproato >110 mcg/ml en mujeres ó >135 mcg/ml en hombres (ver Precauciones). Se deberá evaluar el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas. Compatibilidad y estabilidad:Valcote I.V. es físicamente compatible y químicamente estable en las siguientes soluciones parenterales durante por lo menos 24 horas, siempre que se lo conserve en envases de cloruro de polivinilo (PVC) o vidrio a temperatura ambiente controlada de 15 a 30°C. Dextrosa al 5%. Cloruro de sodio al 0.9%. Ringer lactato.

Valcote I.V. no deberá administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa. El Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias). El Valproato de sodio está contraindicado en paciente con porfiria. El Divalproato de sodio está contraindicado en pacientes que tienen enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones en el ADN de la polimerasa gamma (POLG; por ejemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher) y en niños menores de dos años de edad en los que se sospecha que tienen un trastorno relacionado con la POLG. (véase Advertencias - Hepatotoxicidad). El Valproato de Sodio está contraindicado para su uso como profilaxis de la migraña en mujeres embarazadas (ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo). El Valproato de sodio inyectable está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga o a alguno de los componentes de la Especialidad Medicinal.

Las reacciones adversas que pueden manifestarse con Valcote IV incluyen a todas aquellas asociadas con las formas orales de Valproato. A continuación se describen los episodios adversos específicamente relacionados con Valcote IV La inyección de Valproato de sodio ha sido bien tolerada en los estudios clínicos que comprendieron 111 voluntarios adultos sanos y 352 pacientes epilépticos que recibieron dosis de 125 mg a 6 g (dosis diaria total). Un 2% de pacientes interrumpió el tratamiento debido a reacciones adversas. Los episodios adversos más comunes que condujeron a la interrupción fueron dos casos náuseas/vómitos y amilasa elevada. Otros efectos colaterales que también condujeron a la suspensión del tratamiento fueron alucinaciones, neumonía, cefalea, reacción en el sitio de la inyección y marcha anormal. A velocidades de infusión de 100 mg/min, se observó mareos y dolor en el sitio de la inyección con mayor frecuencia que a 33 mg/min. Los episodios adversos informados por un mínimo de 0.5% del total de sujetos/pacientes incluidos en los estudios clínicos con Valcote IV se resumen en la Tabla 1.

Epilepsia: Crisis parciales complejas (CPC):Basado en un estudio controlado con placebo de terapéutica coadyuvante para el tratamiento de crisis parciales complejas fue generalmente bien tolerado y la mayoría de los efectos adversos fueron de leves a moderados en severidad. La intolerancia fue la razón principal de interrupción en los pacientes tratados con Divalproato de sodio (6%) comparado con el 1% de los pacientes tratados con placebo. La Tabla 2 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento informados por >5% de los pacientes tratados con Divalproato de sodio, con una incidencia mayor que en el grupo de placebo, durante el estudio arriba mencionado. Dado que los pacientes también estaban siendo tratados con otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar, en la mayoría de los casos, si los siguientes efectos adversos se debieron al Divalproato de sodio solamente o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.

La Tabla 3 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento informados por >5% de los pacientes en el grupo de Divalproato de sodio a altas dosis y, con una incidencia mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con Divalproato de sodio para el tratamiento de crisis parciales complejas. Dado que a los pacientes se les estaba discontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos son atribuibles sólo al Divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.

Los siguientes efectos adversos adicionales fueron informados por más del 1% pero menos del 5% de los 358 pacientes tratados con Divalproato de sodio en los estudios controlados de CPC. Generales:Dorsalgia, dolor de pecho, malestar. Sistema cardiovascular:Taquicardia, hipertensión, palpitaciones. Sistema digestivo:Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal. Sistema hemolinfático:Petequias. Trastornos metabólicos/nutricionales:Aumento de TGO y TGP. Sistema musculoesquelético:Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en las piernas, miastenia. Sistema nervioso:Ansiedad, confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastornos de la personalidad. Sistema respiratorio:Sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis. Piel y faneras:Erupción, prurito, piel seca. Sentidos especiales:Perversión del gusto, visión anormal, sordera, otitis media. Sistema urogenital:Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, poliaquiuria. Otras poblaciones de pacientes:Los efectos adversos informados con Valproato en ensayos en epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes, se describen a continuación por sistema corporal. Sistema gastrointestinal:Los efectos adversos informados más frecuentemente en la iniciación del tratamiento son náuseas, vómitos e indigestión. Dichos efectos son transitorios y raramente requieren discontinuación de la terapéutica. Se ha informado diarrea, calambres abdominales, constipación y trastornos gingivales (principalmente hiperplasia gingival). También han sido informados anorexia con pérdida de peso y aumento del apetito con aumento de peso. La administración de Divalproato de sodio con capa entérica puede provocar una reducción de los efectos colaterales gastrointestinales en algunos pacientes. Sistema nervioso central:Se observaron efectos sedantes en pacientes que recibían Valproato solo, aunque con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapéutica combinada. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de la otra medicación antiepiléptica. Se ha observado temblor (posiblemente relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, "manchas delante de los ojos", disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación deterioro de la memoria, trastornos cognitivos y parkinsonismo con el uso de Valproato. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían Valproato solo o en combinación con Fenobarbital. En raras ocasiones se manifestó encefalopatía con o sin fiebre o hiperamonemia inmediatamente después de instituir la monoterapia con Valproato, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles plasmáticos inadecuadamente altos. Aunque se ha informado de recuperación luego de la discontinuación de la droga, se registraron casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamoniémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea. (Ver Advertencias - Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones). Ha habido reportes de postmarketing de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible, asociada temporalmente con el uso de valproato. En algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver Advertencias, y Precauciones). Atrofia cerebral observadas en niños expuestos al valproato en el útero han conducido a varias formas de eventos neurológicos, incluyendo retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor (ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo). Dermatológicos:Se ha observado un aumento transitorio en la pérdida del cabello, desórdenes del cabello (tales como textura anormal del pelo, cambios en el color, crecimiento anormal), erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal en un lactante de 6 meses al que se le administraba Valproato y otras medicaciones concomitantes. También se ha informado de otro caso fatal de necrólisis epidérmica tóxica, en un paciente de 35 años de edad con SIDA que recibía muchas medicaciones concomitantes y quién tenía antecedentes de múltiples reacciones dermatológicas provocadas por fármacos. Se han informado reacciones cutáneas serias con la coadministración de Lamotrigina y Valproato (ver Precauciones - Interacciones). Psiquiátricos:Se han comunicado casos de trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, alteración en la atención, comportamiento anormal, trastornos en el aprendizaje, y deterioro del comportamiento. Musculoesquelético:Debilidad. Se han recibido informes de disminución de la masa ósea, potencialmente derivando en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento prolongado con anticonvulsivantes, incluido Valproato. Algunos estudios han indicado que el aporte suplementario de calcio y vitamina D puede ser beneficioso para los pacientes que se encuentran en tratamiento crónico con Valproato. Hematológicos:Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria reflejado en una alteración del tiempo de sangría, petequias, equimosis, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia (ver Precauciones - Generales e Interacciones). Se han observado casos de linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la forma macrocítica con o sin deficiencia de folatos, supresión de la médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda. Hepáticos:Es frecuente observar mínimas elevaciones de las transaminasas (por ejemplo TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. A veces los resultados de las pruebas de laboratorio incluyen elevaciones de la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden ser reflejo de hepatotoxicidad potencialmente severa (ver Advertencias). Endócrinos:Hubo informes de menstruaciones irregulares y amenorrea secundaria, y raros casos de tumefacción mamaria, tumefacción de la glándula parótida, galactorrea e hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecía con patrón masculino y/o andrógenos aumentados) en pacientes bajo tratamiento con Valproato. Se ha informado de pruebas anormales de la función tiroidea incluyendo hipotiroidismo (ver Precauciones - Generales). Ha habido informes infrecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación causa/efecto. Pancreáticos:Pancreatitis aguda incluyendo casos fatales (ver Advertencias). Metabólicos:Hiperamoniemia (ver Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética. Se han registrado casos raros de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado de concentraciones disminuidas de carnitina, aunque no se determinó su importancia clínica. Se ha informado de hiperglicinemia (concentración plasmática elevada de glicina), la que fue asociada con la muerte de un paciente con hiperglicinemia no-cetósica preexistente. Genitourinarios:Enuresis, falla renal, nefritis túbuloinstersticial e infección del tracto urogenital. Sentidos Especiales:Pérdida de la audición, reversible e irreversible; sin embargo, no se pudo establecer una relación de causa/efecto. Otalgia. Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos):Síndrome Mielodisplásico. Trastornos respiratorios, torácico y mediastínicos:Derrame Pleural. Otros:Se ha informado reacción alérgica, anafilaxis, edema de las extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólisis, deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa, dolor óseo, incremento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia. Manía:Aunque la seguridad y eficacia de Valcote IV en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar no ha sido evaluada, los siguientes efectos adversos, no mencionados más arriba, han sido informados por el 1% ó más de los pacientes tratados con Divalproato de sodio en dos estudios clínicos controlados con placebo: Generales:Escalofríos, dolor de cuello y rigidez de cuello. Sistema cardiovascular:Hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación. Sistema digestivo:Incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis. Sistema musculoesquelético:Artrosis. Sistema nervioso:Agitación, reacción catatónica, hipoquinesia, hiperreflexia, discinesia tardía, vértigo. Piel y faneras:Furunculosis, erupción maculopapuloso, seborrea. Sentidos especiales:Conjuntivitis, sequedad ocular, dolor ocular. Sistema genitourinario:Disuria. Migraña:Aunque la seguridad y eficacia de Valcote IV en el tratamiento de la profilaxis de la migraña no han sido evaluadas, los siguientes efectos adversos, no mencionados más arriba, han sido informados por el 1% ó más de los pacientes tratados con Divalproato de sodio en dos estudios clínicos controlados con placebo: Generales:Edema facial. Sistema digestivo:Boca seca, estomatitis. Sistema genitourinario: Cistitis, metrorragia y hemorragia vaginal. Información para los Pacientes: Los pacientes y/o sus tutores deberán ser advertidos de que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Los pacientes y/o sus tutores deberán ser informados de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamoniémica (ver Precauciones-Hiperamonemia) y deberán, a su vez, informar al médico tratante en caso de que apareciera alguno de estos síntomas. Dado que el Valproato de sodio puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se lo combina con otros depresores del mismo (por ejemplo: alcohol), se aconsejará a los pacientes evitar actividades riesgosas, tales como conducir automóviles u operar maquinarias peligrosas hasta asegurarse de que la droga no les provoque somnolencia.

Disfunción hepática:Véase Contraindicaciones y Advertencias. Pancreatitis: Véase Advertencias. Hiperamoniemia:Se ha informado hiperamoniemia asociada a la terapia con Valproato, y puede estar presente a pesar de pruebas funcionales hepáticas normales. En pacientes que desarrollen letargia inexplicable y vómitos o cambios en el estado mental, deberá considerarse la encefalopatía hiperamoniémica por lo que deberán medirse los niveles de amonio en sangre. Asimismo, deberá considerarse la hiperamoniemia en pacientes con hipotermia (ver Precauciones - Hipotermia). Si el amonio estuviera aumentado se deberá discontinuar el tratamiento con Valproato. Deberán iniciarse las medidas apropiadas para el tratamiento de la hiperamoniemia y tales pacientes deberán estudiarse para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (Ver Contraindicaciones y Advertencias-Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones-Hiperamoniemia y Encefalopatía asociadas con el uso concomitante de Topiramato). Las elevaciones asintomáticas del amonio son más comunes, y cuando están presentes, requieren un estrecho monitoreo de los niveles plasmáticos de amonio. Si la elevación persistiera, se deberá considerar la discontinuación de la terapia con Valproato. Hiperamoniemia y Encefalopatía asociadas con el uso concomitante de Topiramato: La administración concomitante de Topiramato y Ácido Valproico se ha asociado a hiperamoniemia con o sin encefalopatía en pacientes quienes habían tolerado ambas drogas por separado. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamoniémica a menudo incluyen alteraciones del nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargia y vómitos. La hipotermia también puede ser una manifestación de la hiperamoniemia (ver Precauciones - Hipotermia). En la mayoría de los casos, los signos y síntomas desaparecen con la discontinuación de cualquiera de ambas drogas. Este evento adverso no es debido a una interacción farmacocinética. No se sabe si la monoterapia con Topiramato está asociada con hiperamoniemia. Los pacientes con trastornos congénitos del metabolismo, o una actividad reducida de las mitocondrias hepáticas pueden presentar riesgo aumentado de hiperamoniemia, con o sin encefalopatía. Aunque no ha sido estudiado, una interacción del Topiramato y del Ácido Valproico puede exacerbar defectos existentes o deficiencias enmascaradas en personas susceptibles. (Ver Contraindicaciones y Advertencias-Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones-Hiperamoniemia). Hipotermia:Se ha comunicado hipotermia, definida como el descenso no intencional de la temperatura corporal por debajo de 35°C, asociada con el tratamiento con Valproato junto con y en ausencia de hiperamoniemia. Esta reacción adversa también puede producirse en pacientes que reciben tratamiento concomitante de Topiramato con Valproato luego de iniciado el tratamiento con Topiramato o al aumentar la dosis diaria de Topiramato (ver Interacciones - Topiramato). Deberá considerarse la suspensión del tratamiento con Valproato en pacientes que desarrollen hipotermia, que puede manifestarse en una variedad de anormalidades clínicas tales como letargia, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas orgánicos importantes tales como el sistema cardiovascular y respiratorio. El tratamiento y la evaluación clínica deben incluir análisis de los niveles de amoníaco en sangre. Atrofia cerebral:Han habido reportes de postmarketing de atrofia cerebral y cerebelosa reversible e irreversible, asociada temporalmente con el uso de valproato. En algunos casos los pacientes se recuperaron con secuelas permanentes (ver Reacciones adversas). Las funciones motoras y cognitivas de pacientes con valproato debe ser monitoreadas rutinariamente y la droga debe ser discontinuada ante la presencia de sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral. Reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retrasos en el desarrollo y deterioro psicomotor han sido reportado en niños que fueron expuestos en el útero al valproato (ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo). Generales: Dado que se han comunicado casos de trombocitopenia (ver Advertencias), inhibición de la segunda fase de la agregación plaquetaria y anormalidades en los parámetros de coagulación (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante este. En los pacientes tratados con Valproato, se recomienda controlar el recuento de plaquetas y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. En un estudio clínico con Valcote empleado como monoterapia en pacientes epilépticos, 34/126 pacientes (27%) que recibían un promedio de aproximadamente 50 mg/kg/día, presentaron por lo menos un valor plaquetario < 75 x 109/litro. Se les retiró la medicación a aproximadamente la mitad de estos pacientes, con normalización posterior de los recuentos plaquetarios. En el resto de los pacientes, los recuentos plaquetarios se normalizaron con la continuación de la terapéutica. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones totales de Valproato >110 mcg/ml (mujeres) o >135 mcg/ml (hombres). La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento. Dado que Valcote puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos, administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos del Valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapéutica, según indicación clínica (Ver Precauciones - Interacciones). El Valproato es eliminado parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria. Se ha informado de alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de Valproato. Se desconoce su significado clínico. Existen estudios in vitro que sugieren que el Valproato estimula la replicación de los virus HIV y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas, si las hubiera. Además, estos hallazgos in vitroson de dudosa importancia para aquellos pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral en pacientes con HIV que reciben Valproato o durante el seguimiento clínico de pacientes con CMV. Pacientes con deficiencia subyacente de carnitina palmitotransferasa (CPT) Tipo II deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiólisis cuando toman valproato. Reacción de hipersensibilidad CMVgánica: Se han informado reacciones aisladas de hipersensibilidad multiorgánica con una estrecha relación temporal después de la iniciación de la terapéutica con Valproato en adultos y niños (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango 1 a 40). Aunque escasos, muchos de estos casos necesitaron hospitalización y, al menos, un deceso ha sido reportado. Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, generalmente, aunque no exclusivamente, los pacientes presentaron fiebre y erupción asociadas con compromiso de otros sistemas orgánicos. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, pruebas anormales de la función hepática, anomalías hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepatorrenal, artralgia y astenia. Debido a que el trastorno es variable en su expresión, pueden presentarse otros signos y síntomas de otros sistemas no mencionados anteriormente. Si se sospechara esta reacción, se deberá discontinuar el Valproato e iniciar un tratamiento alternativo. Aunque no es muy clara la existencia de una sensibilidad cruzada con otras drogas que pudiera producir este síndrome, la experiencia entre drogas asociadas con hipersensibilidad multiorgánica indicaría esta posibilidad. Carcinogénesis, mutagénesis, daño a la fertilidad: Carcinogénesis:Se desconoce el significado de los hallazgos en animales para los seres humanos. Mutagénesis:El Valproato no demostró ser mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro(Test de Ames). Se informó de un aumento en la frecuencia de intercambio de cromátides hermanas en niños epilépticos tratados con Valproato, pero no se observó dicha asociación en otro estudio en adultos. Existe evidencia de que este aumento podría estar asociado con la epilepsia, pero se desconoce su significado biológico. Fertilidad: Se desconoce el efecto del Valproato sobre el desarrollo testicular, la producción espermática o sobre la fertilidad en seres humanos. Embarazo: Categoría D: Ver Precauciones, y Advertencias - Uso en el embarazo. Lactancia:El Valproato se excreta en la leche materna. Se han informado concentraciones del 1 al 10% de las concentraciones séricas en la leche materna. Se desconoce su efecto sobre el lactante. Se deberá considerar la discontinuación de la lactancia cuando se administre Divalproato sódico a mujeres en este período. Fertilidad:Se desconoce el efecto del Valproato sobre el desarrollo testicular, la producción espermática y la fertilidad en seres humanos. Pacientes Pediátricos:La experiencia con la administración oral de Valcote ha indicado que los niños de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente (ver Advertencias). No se ha comprobado la seguridad de Valcote IV en niños menores de 2 años. Cuando se utilice en estos pacientes, Valcote deberá emplearse con precaución y como agente único. Los beneficios terapéuticos deberán ser evaluados frente a los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad. Los niños pequeños, especialmente aquellos que reciben drogas que actúen como inductores enzimáticos, necesitarán dosis de mantenimiento más elevadas para alcanzar las concentraciones deseadas de Ácido Valproico libre y total. La variabilidad de la fracción libre limita la utilidad clínica del monitoreo de las concentraciones séricas de Ácido Valproico total. La interpretación de las concentraciones de Ácido Valproico en los niños deberá incluir la consideración de factores que afectan el metabolismo hepático y la unión proteica. No se identificaron parámetros significativos respecto de la seguridad en los 24 pacientes entre 2 y 17 años que recibieron Valproato de sodio I.V. en estudios clínicos. Pacientes geriátricos:No se identificaron parámetros significativos respecto de la seguridad del Valproato de sodio en los 19 pacientes mayores de 65 años que participaron en estudios clínicos. Este producto medicinal contiene 3.5 mmol (141 mg) de hidróxido de sodio por dosis. Deberá ser tenido en consideración en paciente con una dieta baja en sodio.