SIMULTAN TRIPLE

Principio Activo: amlodipina,hidroclorotiazida,valsartán,
Acción Terapéutica: Antihipertensivos

Valsartán. Amlodipina. Hidroclorotiazida. 160mg/12.5mg/5mg y 160mg/12.5mg/10mg.

Envases conteniendo 28 comprimidos recubiertos.

Tratamiento de la hipertensión arterial esencial. Esta asociación en dosis fijas no está indicada para el tratamiento inicial de la hipertensión.

La dosis recomendada es un comprimido diario. El paciente cuya tensión arterial no pueda regularse adecuadamente en biterapia puede pasar a recibir directamente en su reemplazo la asociación de SIMULTAN® TRIPLE. Por comodidad, el paciente que recibe valsartán, amlodipina e hidroclorotiazida en comprimidos independientes puede pasar a recibir en cambio el comprimido de SIMULTAN® TRIPLE que contenga la misma dosis de tales componentes. El paciente que padezca reacciones adversas limitantes de la dosis estando en biterapia con alguno de los componentes de SIMULTAN® TRIPLE puede pasar a recibir en cambio la variante de SIMULTAN® TRIPLE que contenga una dosis menor del componente en cuestión para lograr una disminución similar de la tensión arterial. Se puede aumentar la dosis al cabo de dos semanas. El efecto antihipertensivo máximo de SIMULTAN® TRIPLE se alcanza en un plazo de dos semanas tras el cambio de dosis. La máxima dosis recomendada de SIMULTAN® TRIPLE es 10/25/320 mg. SIMULTAN® TRIPLE puede tomarse con o sin alimentos. Se recomienda ingerir los comprimidos de SIMULTAN® TRIPLE con un poco de agua. Ancianos:No es necesario ajustar la dosis inicial en estos pacientes (ver Farmacocinética). Niños y adolescentes (menores de 18 años):No se recomienda el uso de SIMULTAN® TRIPLE en estos pacientes, pues no se dispone de datos de seguridad y eficacia en esta población. Insuficiencia renal o hepática:No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, pero se debe ejercer cautela cuando se administre SIMULTAN® TRIPLE a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos obstructivos biliares (ver Advertencias). Debido a la hidroclorotiazida, no se recomienda SIMULTAN® TRIPLE en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 mL/min) ni en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver Contraindicaciones y Farmacocinética).

Hipersensibilidad a la amlodipina, el valsartán, la HCTZ, otras sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes de este medicamento. SIMULTAN® TRIPLE está contraindicado en el embarazo (ver Embarazo y lactancia). Debido a la hidroclorotiazida, SIMULTAN® TRIPLE está contraindicado en pacientes afectos de insuficiencia hepática grave, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30 mL/min), anuria, hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

SIMULTAN® TRIPLE puede producir las mismas reacciones adversas que sus componentes individuales. Amlodipina:Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados en los ensayos clínicos de monoterapia con amlodipina, con independencia de su relación causal con el fármaco de estudio: Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron los vómitos. Los acontecimientos adversos menos frecuentes fueron: alopecia, trastorno del hábito evacuatorio, dispepsia, disnea, rinitis, gastritis, hiperplasia gingival, ginecomastia, hiperglucemia, impotencia, polaquiuria, leucopenia, malestar general, alteraciones del humor, mialgia, neuropatía periférica, pancreatitis, hepatitis, trombocitopenia, vasculitis, angioedema y eritema multiforme. En un estudio de larga duración controlado con placebo (PRAISE-2) de administración de amlodipina a pacientes con insuficiencia cardíaca (grados III y IV de la NYHA) de origen no isquémico, la amlodipina se asoció con un mayor número de comunicaciones de edema pulmonar, pese a que no había ninguna diferencia significativa en la frecuencia de agravación de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo. Riesgo de infarto de miocardio o de aumento de angina de pecho:en algunas ocasiones se han observado anginas de pecho o infartos de miocardio con mayor frecuencia o de una acrecentada duración o gravedad al comienzo del tratamiento con un antagonista del calcio o en el momento de aumentar la dosificación, especialmente en aquellos pacientes que padecían una arteriopatía coronaria grave. También se han registrado arritmias (taquicardia ventricular y fibrilación auricular, por ejemplo) con los antagonistas del calcio. Puede que estos acontecimientos no sean distinguibles de la evolución natural de la enfermedad subyacente. Valsartán:Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados en los ensayos clínicos de monoterapia con valsartán, en la indicación de hipertensión, con independencia de su relación causal con el fármaco de estudio: Infecciones víricas, infecciones en vías respiratorias altas, sinusitis, rinitis, neutrocitopenia e insomnio. En contados casos, el valsartán puede asociarse con disminuciones de la hemoglobina y el hematócrito. En los ensayos clínicos comparativos, el 0,8% y el 0,4% de los pacientes que recibieron valsartán experimentaron disminuciones significativas (>20%) del hematócrito y la hemoglobina, respectivamente. A título comparativo, el 0,1% de los pacientes que recibieron placebo experimentó disminuciones notorias tanto del hematócrito como de la hemoglobina. Se observó neutrocitopenia en el 1,9% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 1,6% de los pacientes tratados con un IECA. En pacientes con insuficiencia cardíaca hubo aumentos de creatinina de más del 50% en el 3,9% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 0,9% de los pacientes tratados con placebo. En pacientes con infarto de miocardio previo se observaron cifras de creatinina sérica dos veces mayores en el 4,2% de los que recibieron valsartán y en el 3,4% de los tratados con captopril. En pacientes con insuficiencia cardíaca se observaron aumentos de potasio sérico de más del 20% en el 10% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 5,1% de los pacientes tratados con placebo. En pacientes con insuficiencia cardíaca se observaron aumentos de nitrógeno ureico en sangre de más del 50% en el 16,6% de los pacientes tratados con valsartán, frente al 6,3% de los pacientes tratados con placebo. Asociación de valsartán e hidroclorotiazida:Se detallan a continuación los acontecimientos adversos registrados con la asociación de valsartán e hidroclorotiazida: infección en vías respiratorias altas, dolor abdominal (cuadrante superior), artritis, bronquitis, bronquitis aguda, dolor torácico, disnea, gastroenteritis, hipoestesia, hipopotasemia, insomnio, distensión muscular, congestión nasal, dolor de cuello, otitis media, dolor en las extremidades, fiebre, congestión sinusal, sinusitis, esguince de ligamentos, infección de vías urinarias, infección vírica, vista borrosa, angioedema, enfermedad del suero, vasculitis, insuficiencia renal, mialgia, disminución del potasio sérico, aumento de creatinina y del nitrógeno ureico sanguíneo. Asimismo se han registrado numerosos casos de edema pulmonar atribuido a la hidroclorotiazida, con infiltración de granulocitos y sedimentación de IgG en membranas alveolares. El edema pulmonar no cardiógeno puede ser una reacción idiosincrásica rara a la hidroclorotiazida mediada por el sistema inmunitario. Hidroclorotiazida:En los pacientes tratados únicamente con diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, se han notificado los acontecimientos adversos siguientes, con independencia de su asociación causal con el fármaco de estudio: Trastornos electrolíticos y metabólicos (ver Advertencias). Frecuentes: Urticaria, falta de apetito, vómitos, hipotensión ortostática, que puede agravarse con bebidas alcohólicas, anestésicos o sedantes. Raras: Reacción de fotosensibilidad, malestar abdominal, estreñimiento, colestasis o ictericia, arritmia, trastorno del sueño, depresión, parestesia, trastornos visuales. Muy raras: Vasculitis necrosante y necrólisis epidémica tóxica, reacciones parecidas al lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucocitopenia, agranulocitosis, insuficiencia medular, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, disnea, neumonitis, edema pulmonar.

Interacciones: Amlodipina:La amlodipina se ha administrado sin problemas de toxicidad con diuréticos tiazídicos, betabloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos orgánicos de efecto prolongado, nitroglicerina sublingual, digoxina, warfarina, atorvastatina, sildenafil, cimetidina, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglucemiantes orales. Valsartán:El valsartán no presenta interacciones farmacológicas clínicamente significativas con ninguno de los fármacos siguientes: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina, glibenclamida. El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos salinos que contienen potasio u otras sustancias capaces de aumentar las cifras de potasio (heparina, etc.) exige cautela y la vigilancia asidua de la concentración de potasio. Hidroclorotiazida: Litio:se han descripto alzas reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad con el uso simultáneo de IECAs y tiazidas. Así pues, se recomienda supervisar las concentraciones séricas de litio durante la utilización concurrente. Derivados del curare:las tiazidas, como la hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare. Antiinflamatorios no esteroides:la coadministración de AINEs (p. ej., derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar la actividad diurética y antihipertensiva del componente tiazídico de SIMULTAN® TRIPLE. La hipovolemia asociada puede inducir una insuficiencia renal aguda. Medicamentos que afectan la concentración de potasio:el efecto hipopotasémico de los diuréticos puede acentuarse en presencia de diuréticos caliuréticos, corticoides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G y derivados del ácido salicílico. Glucósidos digitálicos:puede sobrevenir hipopotasemia o hipomagnesemia como efecto indeseado de una tiazida, lo cual propicia el inicio de arritmias de origen digitálico. Antidiabéticos:podría ser necesario reajustar la dosis de insulina y de antidiabéticos orales. Anticolinérgicos:los anticolinérgicos (p. ej., atropina, biperideno) pueden aumentar la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos debido aparentemente a una disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado gástrico. Metildopa:en la literatura médica se ha notificado anemia hemolítica con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa. Colestiramina:la colestiramina reduce la absorción de los diuréticos tiazídicos como la hidroclorotiazida. Vitamina D y sales de calcio:la administración de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, con vitamina D o sales de calcio puede potenciar el aumento de potasio sérico. Ciclosporina:el tratamiento simultáneo con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones gotosas. Carbamacepina:los pacientes que reciben hidroclorotiazida y carbamacepina al mismo tiempo pueden padecer hiponatremia; es necesario ponerlos al tanto de la posibilidad de reacciones hiponatrémicas y vigilarlos en consecuencia. Otras interacciones:la coadministración de diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina, el efecto hiperglucémico del diazóxido y asimismo reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (p. ej., ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielodepresores. Embarazo y lactancia: Embarazo:Habida cuenta del modo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no se puede descartar que existan riesgos para el feto. La administración de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) -una clase específica de fármacos que actúan sobre el sistema renino-angiotensino-aldosterónico (SRAA)- en los dos últimos trimestres del embarazo puede lesionar al feto en desarrollo y producir su muerte. Además, en los datos retrospectivos, el uso de IECA durante el primer trimestre del embarazo se ha asociado a un riesgo de anomalías congénitas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria. La exposición intrauterina a diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, se asocia con trombocitopenia fetal o neonatal y puede asociarse con otras reacciones adversas registradas en los adultos. Se han notificado abortos espontáneos, oligohidramnios y disfunción renal en el recién nacido cuando las gestantes ingirieron valsartán por accidente. Como cualquier otro fármaco que actúa directamente en el SRAA, SIMULTAN® TRIPLE no debe utilizarse durante la gestación (ver Contraindicaciones), ni en las mujeres que tengan pensado quedar embarazadas. Los profesionales sanitarios que prescriban un fármaco con actividad en el SRAA deben comunicar a las mujeres en edad de procrear el riesgo asociado a dichos fármacos durante el embarazo. En caso de embarazo durante la terapia, se debe suspender cuanto antes la administración de SIMULTAN® TRIPLE. Lactancia:No se sabe si el valsartán o la amlodipina pasan a la leche materna. El primero se excreta en la leche de ratas lactantes. La hidroclorotiazida pasa a la leche materna. Así pues, no se aconseja el uso de SIMULTAN® TRIPLE durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas:No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. A la hora de conducir vehículos o de utilizar máquinas se debe tener en cuenta la posibilidad de mareo o fatiga.

Linealidad:Las farmacocinéticas de amlodipina, valsartán e HCTZ son lineales. Amlodipina: Absorción:la amlodipina alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 6 a 12 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta varía entre el 64% y el 80%. La ingestión simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de amlodipina. Distribución:su volumen de distribución es de unos 21 L/Kg. Los estudios in vitrocon amlodipina indican que cerca del 97,5% del fármaco circulante se fija a proteínas plasmáticas. Biotransformación:una gran proporción de amlodipina (cerca del 90%) se convierte en metabolitos inactivos en el hígado, de los cuales el 60% se elimina en la orina junto con el 10% del compuesto original. Excreción:la amlodipina se elimina del plasma de forma bifásica y tiene una vida media de eliminación terminal de entre 30 y 50 horas. Alcanza una concentración plasmática estacionaria al cabo de 7 u 8 días de administración continua. Un 10% de amlodipina inalterada se excreta en la orina con el 60% de los metabolitos. Hidroclorotiazida: Absorción:la absorción de hidroclorotiazida es rápida (T_máxde unas 2 h) tras la administración oral. El aumento del AUC medio es lineal y proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico. La coadministración de alimentos aumenta o, por el contrario, reduce la disponibilidad sistémica de hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y no reviste interés clínico. La biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es de entre el 60% y el 80% tras la administración oral. Distribución:las cinéticas de distribución y de eliminación son biexponenciales, y la vida media de eliminación, de entre 6 y 15 horas. El volumen aparente de distribución es de 4 a 8 L/Kg. La hidroclorotiazida circulante se fija a proteínas séricas (entre el 40% y el 70%), especialmente a la albúmina. La hidroclorotiazida se acumula asimismo en los eritrocitos alrededor de tres veces más que en el plasma. Biotransformación:la hidroclorotiazida se elimina como fármaco inalterado. Excreción:la cinética de hidroclorotiazida no cambia con la administración múltiple y la acumulación de fármaco es mínima si se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se elimina como fármaco inalterado en la orina. Valsartán: Absorción:el valsartán alcanza su concentración plasmática máxima en un plazo de 2 o 4 horas cuando se administra en monoterapia oral. Su biodisponibilidad absoluta media es del 23% y su cinética de disminución es multiexponencial (t_1/2a < 1h y t_1/2b de 9 horas aproximadamente). Los alimentos reducen la exposición (AUC) a valsartán en un 40% aproximadamente, así como la concentración plasmática máxima (C_máx) en cerca del 50%; no obstante, 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son semejantes en los grupos que reciben el fármaco con alimentos o en ayunas. Dicha reducción del AUC, empero, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que el valsartán puede administrarse con o sin alimentos. Distribución:el volumen de distribución de valsartán en el estado estacionario es de alrededor de 17 litros tras la administración intravenosa, lo cual indica que el fármaco no se distribuye ampliamente en los tejidos. El valsartán se halla extremadamente unido a proteínas plasmáticas (del 94% al 97%), sobre todo a la albúmina. Biotransformación:el valsartán no se biotransforma en grado sumo, pues apenas un 20% de la dosis se recupera en forma de metabolitos. Se han detectado concentraciones plasmáticas reducidas de un metabolito hidroxilado de valsartán (inferiores al 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo. Excreción:el valsartán se elimina básicamente en las heces (cerca del 83% de la dosis) y la orina (en torno del 13% de la dosis) principalmente en forma de fármaco inalterado. La depuración plasmática de valsartán es de unos 2 L/h y su depuración renal, de 0,62 L/h (alrededor del 30% de la depuración total) después de la administración intravenosa. La vida media de valsartán es de 6 horas. Amlodipina, valsartán e hidroclorotiazida:La amlodipina, el valsartán y la HCTZ alcanzan sus concentraciones plasmáticas máximas 6 u 8 horas, 3 horas y 2 horas después de la administración oral conjunta a adultos sanos, respectivamente. La velocidad y el grado de absorción de amlodipina, valsartán e hidroclorotiazida administrados en forma conjunta son idénticos a los que se observan con las formulaciones individuales. Poblaciones especiales: Pediátrica:No se dispone de datos farmacocinéticos de la asociación en la población pediátrica. Ancianos:La amlodipina alcanza sus concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente al mismo tiempo en los pacientes ancianos y jóvenes. En los ancianos, la depuración de amlodipina tiende a decaer y ello aumenta el AUC y la vida media de eliminación. La exposición sistémica a valsartán es algo más elevada en los ancianos que en los jóvenes, pero no se ha demostrado que ello revista importancia clínica. Los escasos datos disponibles indican que la depuración sistémica de hidroclorotiazida en los ancianos (sanos o hipertensos) es menor que en los voluntarios sanos jóvenes. Dado que los tres fármacos son igualmente bien tolerados por pacientes jóvenes y ancianos, se recomiendan dosis normales en esta población. Insuficiencia renal La insuficiencia renal no modifica significativamente la farmacocinética de la amlodipina. No existe ninguna correlación aparente entre la función renal (determinada por medio de la depuración de creatinina) y la exposición a valsartán (valorada a través del AUC) en pacientes con grados variables de insuficiencia renal. Así pues, los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada pueden recibir la dosis inicial habitual (ver Advertencias). Insuficiencia hepática:La depuración de la amlodipina disminuye en los pacientes con insuficiencia hepática y ello redunda en un aumento del AUC de entre el 40% y el 60%. En los pacientes con hepatopatía crónica leve o moderada, la exposición a valsartán (AUC) suele ser dos veces superior (en promedio) a la de los voluntarios sanos (de igual edad, sexo y peso). Se ha de ejercer cautela en los pacientes con hepatopatías (ver Advertencias). Datos sobre toxicidad preclínica:Los varios estudios preclínicos de toxicidad realizados en diferentes especies de animales con la amlodipina, el valsartán, la hidroclorotiazida o las asociaciones de valsartán/hidroclorotiazida, amlodipina/valsartán y amlodipina/valsartán/hidroclorotiazida no arrojaron indicios de toxicidad general ni de toxicidad en órganos específicos que impidiesen el desarrollo de la asociación para uso clínico en el ser humano. En los estudios preclínicos de toxicidad en ratas a las que se administró amlodipina/valsartán/hidroclorotiazida por espacio de 13 semanas, la dosis máxima sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,5/8/1,25 mg/Kg/día. Dosis más altas de esta asociación (?2/32/5 mg/Kg/día) provocaron una reducción de la masa eritrocítica (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito y reticulocitos), un aumento de urea sérica, un aumento de creatinina sérica, un aumento de potasio sérico, hiperplasia yuxtaglomerular en el riñón y erosiones focales en el estómago glandular de las ratas. Todos esos cambios revirtieron tras un período de recuperación de 4 semanas y se consideraron efectos farmacológicos extremos. No se han realizado estudios de mutagénesis ni de carcinogenia con la asociación de amlodipina, valsartán e hidroclorotiazida, pues no se tienen indicios de interacción alguna entre dichos fármacos, que se vienen comercializando desde hace mucho tiempo. De todos modos, los estudios de mutagénesis o carcinogenia realizados con la amlodipina, el valsartán y la hidroclorotiazida por separado han dado resultados negativos.