KALETRA

Principio Activo: lopinavir + ritonavir,
Acción Terapéutica: Antivirales

Kaletra Solución Oral (Elixir): Cada ml contiene: 80 mg de Lopinavir; 20 mg de Ritonavir; Alcohol deshidratado USP; 200 Proof, Jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, Propilenglicol USP; Agua purificada USP; Glicerina USP; Povidona USP; Saborizante Magnasweet-110; Sabor natural y artificial de vainilla; Aceite de castor hidrogenado de polioxilo 40 NF; Sabor artificial de algodón de azúcar; Acesulfame de potasio; Sacarina sódica USP; Cloruro de sodio USP; Aceite de menta NF; Citrato de sodio dihidrato USP; Ácido cítrico anhidro USP, Mentol USP. La solución oral de Kaletra contiene 42,4% de alcohol (v/v) y 15,3% de propilenglicol (p/v). Kaletra Comprimidos Recubiertos: Cada comprimido recubierto de Kaletra contiene 200 mg de Lopinavir, coformulado con 50 mg de Ritonavir. Excipientes: Copovidona, Monolaurato de Sorbitán, Dióxido de Silicio Coloidal y Estearil Fumarato de Sodio. Para la cubierta del comprimido se utilizan los siguientes ingredientes: Hipromelosa, Dióxido de Titanio, Polietilenglicol 400, Hidroxipropilcelulosa, Talco, Dióxido de Silicio Coloidal, Polietileglicol 3350, Oxido Férrico Amarillo, E172 y Polisorbato 80. Kaletra Comprimidos Recubiertos 100/25: Cada comprimido recubierto contiene 100 mg de Lopinavir, coformulado con 25 mg de Ritonavir. Excipientes: Copovidona, Monolaurato de Sorbitán, Dióxido de Silicio Coloidal y Estearil Fumarato de Sodio. Para la cubierta del comprimido se utilizan los siguientes ingredientes: Alcohol polivinílico, Dióxido de titanio, Talco, Polietilenglicol 3350 y Oxido Férrico Amarillo, E172.

Kaletra está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por HIV. Esta indicación se basa en los análisis de los niveles plasmáticos de ARN HIV y recuentos de células CD4 de un estudio controlado de 48 semanas con Kaletra y de estudios de menor tamaño no controlados de rangos posológicos con Kaletra de 144-360 semanas de duración. Aún no se han publicado los resultados de los estudios controlados que evalúan el efecto de Kaletra sobre el avance clínico del HIV.

Kaletra comprimidos recubiertos puede ser tomado con las comidas o alejado de las mismas. Kaletra comprimidos recubiertos deben ser tragados enteros y no deben ser masticados, partidos ni triturados. Kaletra Solución Oral debe ser ingerido con las comidas. La dosis oral recomendada de Kaletra es la siguiente: Adultos: Kaletra comprimidos recubiertos 400/100 mg (2 comprimidos recubiertos de 200/50 mg) 2 veces por día, con las comidas o alejados de las mismas. Kaletra 400/100 mg (5 ml) 2 veces por día tomados con las comidas. Kaletra comprimidos recubiertos 800/200 mg (4 comprimidos recubiertos de 200/50 mg) 1 vez por día, con las comidas o alejados de las mismas en pacientes con menos de tres mutaciones asociadas con Lopinavir. No hay suficientes datos para avalar el empleo de la administración una vez al día de Kaletra en pacientes adultos con tres o más mutaciones asociadas con Lopinavir. Kaletra 800/200 mg (10 ml) 1 vez por día tomados con las comidas en pacientes con menos de tres mutaciones asociadas con Lopinavir. No hay suficientes datos para avalar el empleo de la administración una vez al día de Kaletra en pacientes adultos con tres o más mutaciones asociadas con Lopinavir. Kaletra no debe administrarse una vez al día en combinación con Carbamazepina, Fenobarbital o Fenitoína (ver Interacciones Medicamentosas). Tratamiento concomitante: Omeprazol y Ranitidina:Kaletra Solución Oral y Comprimidos Recubiertos pueden utilizarse en combinación con agentes reductores de la acidez gástrica (Omeprazol y Ranitidina) sin ajuste de la dosis. Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir o Nelfinavir: Comprimidos:Deberá considerarse un aumento de la dosis de Kaletra a 500/125 mg dos veces al día (por ejemplo dos comprimidos de 200/50 mg y un comprimido de 100/25) cuando se lo utilice en combinación con Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir o Nelfinavir en el tratamiento de pacientes con experiencia previa en quienes se sospeche clínicamente una susceptibilidad reducida al Lopinavir (ya sea por la historia de tratamiento o por evidencia de laboratorio) (Ver Interacciones Medicamentosas). Solución oral:Se recomienda aumentar la dosis de Kaletra a 533/133 mg (6,5 ml) dos veces por día administrada con las comidas cuando se coadministre con Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir o Nelfinavir en pacientes habitualmente tratados en los que clínicamente se sospeche susceptibilidad reducida al Lopinavir (por antecedentes terapéuticos o evidencia de laboratorio) (ver Interacciones Medicamentosas). Kaletra no deberá administrarse como régimen de una vez al día en combinación con Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir o Nelfinavir. Administración durante el embarazo y en el período postparto:No se requiere el ajuste de dosis con los comprimidos de Lopinavir/ritonavir durante el embarazo y el postparto. La administración en una única toma diaria de Lopinavir/ritonavir no está recomendada para las mujeres embarazadas. Pacientes Pediátricos (Comprimidos):Los comprimidos y la solución oral de Kaletra no han sido evaluados en pacientes pediátricos, administrado una vez al día. La dosis de Kaletra comprimidos para adultos (400/100 mg dos veces al día) sin Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir o Amprenavir, puede ser utilizada en niños de 35 kg o más, o con una superficie corporal de 1.4 m2 o mayor. Para niños con un peso menor de 35 Kg o con una superficie corporal entre 0.6 a 1.4 m2 y que sean capaces de tragar los comprimidos, referirse a las tablas siguientes. La solución de Kaletra está disponible para niños con una superficie corporal menor de 0.6 m2 o para quienes no puedan tragar los comprimidos.



La siguiente tabla contiene las guías de dosificación para los comprimidos de Kaletra 100/25 mg basadas en el peso corporal:


La siguiente tabla contiene las guías de dosificación para Kaletra comprimidos de 100/25 mg basadas en el peso corporal cuando se utiliza en combinación con Efavirenz, Nevirapina, Nelfinavir o Amprenavir en niños.

Pacientes pediátricos - Solución oral: Uso pediátrico (seis meses de edad o mayores):la dosis recomendada de Kaletra solución oral es de 12/3 mg/Kg para aquellos con un peso de 7 a menos de 15 Kg y de 10/2.5 mg/Kg para aquellos que pesen entre 15 y 40 Kg (aproximadamente equivalente a 230/57.5 mg/m2 dos veces al día tomados con las comidas, hasta una dosis máxima de 400/100 mg en niños de más de 40 Kg(5 mL) dos veces al día. Kaletra una vez al día no ha sido evaluado en pacientes pediátricos. Es preferible que el médico prescriptor calcule la dosis aproximada en mg para cada niño de 12 años o menos de edad, y determinar el volumen correspondiente de la solución o el número de cápsulas blandas. Sin embargo, como una alternativa, la siguiente tabla contiene las guías de dosificación para Kaletra solución oral, basadas en el peso corporal. Los valores totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos, incluyendo solución oral de Lopinavir/Ritonavir deben ser tenidos en cuenta para evitar toxicidad por estos excipientes al ser administrados a lactantes (ver secciones Descripción, Precauciones y Advertencias y Sobredosis).

Terapia concomitante con Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir, o Nelfinavir:Se deberá considerar un incremento de Kaletra solución oral a 13/3.25 mg/Kg para aquellos pacientes de 7 a menos de 15 Kg y 11/2.75 mg/Kg para aquellos de entre 15 a 45 Kg (aproximadamente equivalente a 300/75 mg m2) dos veces al día junto con las comidas, hasta una dosis máxima de 533/133 mg en niños de más de 45 Kg de peso dos veces al día, cuando se lo utilice en combinación con Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir, o Nelfinavir en niños con experiencia previa de entre seis meses a 12 años de edad en los cuales se sospeche clínicamente una susceptibilidad disminuida al Lopinavir(por la historia de tratamiento o evidencia de laboratorio). La siguiente tabla contiene las guías de dosificación para Kaletra solución oral basadas en el peso corporal, cuando se lo utilice en combinación con Efavirenz, Nevirapina, Amprenavir, o Nelfinavir en niños (ver Farmacología Clínica: Interacciones medicamentosas).

Guías de dosificación basadas en el área de superficie corporal (ASC) (m2): La dosis recomendada de Kaletra es de 230/57.5 mg/m2 dos veces al día junto con las comidas, hasta una dosis máxima de 400/100 mg dos veces al día. La dosificación de 230/57.5 mg/m2 puede ser insuficiente en algunos niños cuando se coadministra con Nevirapina, Nelfinavir, Amprenavir o Efavirenz. Deberá considerarse un aumento de la dosis de Kaletra a 300/75 mg/m2 en estos pacientes. La dosis deberá ser administrada utilizando una jeringa calibrada para dosificación oral.

Kaletra está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Lopinavir, Ritonavir o a alguno de sus excipientes. La coadministración de Kaletra está contraindicada con agentes cuyo clearance depende fundamentalmente de la CYP3A y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se encuentran asociadas con episodios serios y/o potencialmente mortales. La coadministración de Kaletra está contraindicada con los inductores potentes de la CYP3A, donde las concentraciones significativamente disminuidas de Lopinavir pueden estar asociadas con la pérdida potencial de la respuesta virológica y con una posible resistencia así como también una resistencia cruzada. Estas drogas se detallan en la siguiente tabla:

Adultos: Reacciones adversas asociadas con el Tratamiento:La seguridad de lopinavir/ritonavir ha sido estudiada en más de 2600 pacientes en Estudios Clínicos Fases II a IV, en los cuales más de 700 pacientes han recibido una dosis de 800/200 mg (4 comprimidos) una vez al día. En algunos estudios junto a Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, lopinavir/ritonavir fue administrado en combinación con efavirenz o nevirapina. Las reacciones adversas a Lopinavir/Ritonavir comúnmente reportadas durante estudios clínicos incluyen diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Diarrea, náuseas y vómitos pueden ocurrir al comenzar el tratamiento mientras que la hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia suelen ocurrir luego. Las siguientes han sido identificadas como reacciones adversas de intensidad moderada a severa:


Anormalidades de Laboratorio:
Las Tablas 15 y 16 presentan el porcentaje de pacientes adultos tratados con la terapéutica de combinación que incluyó a Kaletra, y que registraron anormalidades de laboratorio de Grado 3-4.




Pacientes Pediátricos:Episodios adversos emergentes durante el tratamiento: Kaletra ha sido estudiado en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. El perfil de episodios adversos observado durante un estudio clínico fue similar al de los pacientes adultos. Durante el estudio clínico 940 en pacientes pediátricos tratados con un régimen combinado que incluyó Kaletra durante un período de hasta 48 semanas, los episodios adversos más comúnmente informados relacionados con la droga, de distintos grados de intensidad, fueron disgeusia, vómitos y diarrea. Un total de 8 niños presentó episodios adversos de intensidad moderada o severa, al menos posiblemente relacionados con Kaletra. El único episodio adverso clínico relacionado con la droga de intensidad moderada a severa observado en ?2% de los niños incluidos en el estudio fue erupción (informada en un 3%). La Tabla 17 presenta el porcentaje de pacientes pediátricos tratados con la terapéutica combinada con Kaletra que registraron anormalidades de laboratorio de Grado 3-4.


Experiencia post marketing:Se ha reportado hepatitis, Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y bradiarritmia en pacientes bajo tratamiento con Kaletra.

Disfunción hepática: Debido a que Kaletra se metaboliza principalmente en el hígado, deberán extremarse las precauciones cuando se administre este agente a pacientes con disfunción hepática, porque las concentraciones de Kaletra pueden elevarse. Kaletra no ha sido estudiado en pacientes con compromiso hepático severo. Los datos farmacocinéticos sugieren aumento en las concentraciones plasmáticas de Lopinavir de aproximadamente 30% así como disminuciones en la unión a las proteínas plasmáticas en pacientes coinfectados con HIV y HCV con compromiso hepático leve a moderado (ver Farmacología clínica: Farmacocinética). Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o con elevaciones marcadas de las transaminasas antes del tratamiento, pueden tener el riesgo de desarrollar posteriores elevaciones de las transaminasas o descompensación hepática. Hubo informes post-marketing de disfunción hepática, incluyendo algunos casos fatales. Estos casos ocurrieron generalmente en pacientes con enfermedad avanzada por HIV que recibían varias medicaciones concomitantes en presencia de hepatitis crónica subyacente o cirrosis. No se ha establecido una relación causal con el tratamiento con Kaletra. Se deberá controlar las elevaciones de la TGO/TGP en estos pacientes, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con Kaletra. Han sido reportadas elevaciones de transaminasas con o sin hiperbilirrubinemia en pacientes infectados con HIV-1 únicamente y pacientes no infectados tan pronto como 7 días luego de comenzar tratamiento con Lopinavir/ritonavir en conjunto con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática fue seria, sin embargo, una relación causal definitiva con Lopinavir/ritonavir no pudo ser establecida. Resistencia/resistencia cruzada:Se han observado distintos grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. Se está actualmente investigando el efecto del tratamiento con Kaletra sobre la eficacia de los inhibidores de la proteasa administrados posteriormente (ver Microbiología). Hemofilia:Se ha informado aumento de sangrado, presencia de hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos informados, se continuó o reanudó el tratamiento con los inhibidores de la proteasa. No se ha establecido una relación causal entre estos episodios y el tratamiento con inhibidores de la proteasa. Prolongación del intervalo PR:En algunos pacientes, Kaletra ha provocado una prolongación modesta y asintomática del intervalo PR. Se han informado raros casos de bloqueo aurículoventricular de segundo o de tercer grado en pacientes que recibían Kaletra y que además presentaban cardiopatía subyacente y anomalías preexistentes del sistema de conducción o en pacientes quienes recibían drogas con conocida posibilidad de prolongar el intervalo PR (tales como el Verapamilo o Atazanavir). Kaletra deberá ser utilizado con precaución en tales pacientes. (Ver Farmacología). Redistribución de la grasa corporal:En pacientes tratados con antirretrovirales se observó una redistribución/acumulación de la grasa corporal que incluyó obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), consunción periférica, emaciación facial, hipertrofia mamaria y "aspecto cushingoide". Se desconoce hasta el momento el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos episodios. No se ha establecido una relación causa/efecto. Elevación de lípidos:El tratamiento con Kaletra aumenta considerablemente los niveles de los triglicéridos y del colesterol total (ver Reacciones Adversas, Tablas 14 y 15 e Interacciones Medicamentosas Tabla 13). Se recomienda realizar un análisis de triglicéridos y colesterol antes de iniciar el tratamiento con Kaletra y determinaciones periódicas durante el mismo. Las alteraciones en los lípidos deberán ser clínicamente tratadas según cada caso. Ver Advertencias: Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa e Interacciones Medicamentosas para información adicional sobre interacciones potenciales entre Kaletra e inhibidores de la HMG CoA reductasa. Síndrome de Reconstitución Inmune:El Síndrome de Reconstitución inmune ha sido reportado en pacientes infectados con HIV tratados con tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo Kaletra. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado y cuando el sistema inmune responde, los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales (tales como infección por Mycobacterium Avium, Citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci o tuberculosis), las cuales pueden necesitar posterior evaluación y tratamiento. En el contexto de reconstitución inmune, desórdenes autoinmunes tales como Enfermedad de Graves, polimiositis y Síndrome de Guillain-Barré, han sido reportados, sin embargo el tiempo hasta su aparición es muy variable y puede ocurrir varios meses luego de haberse iniciado tratamiento. Carcinogénesis - Mutagénesis:No se han completado aún los estudios carcinogénicos a largo plazo con Kaletra en sistemas de animales. Sobre la base de las mediciones del AUC, la exposición a altas dosis para los machos fue aproximadamente 4 veces superior a la de los seres humanos a las dosis terapéuticas recomendadas (400/100 mg de Kaletra dos veces por día). No se observaron efectos carcinogénicos en hembras con las dosis estudiadas. La exposición a dosis elevadas para las hembras fue aproximadamente 9 veces superior a la de los seres humanos. Sin embargo, Kaletra no demostró ser mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo tales como ensayo de mutación bacteriana inversa de Ames con cepas de S. typhimurium y E. coli, ensayo en linfomas murinos, ensayo en micronúcleos de ratones y estudio de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos. Uso en embarazadas:En un estudio farmacocinético abierto, 12 mujeres infectadas con el VIH con menos de 20 semanas de embarazo y bajo tratamiento antirretroviral combinado, inicialmente recibieron Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces por día hasta la edad gestacional de 30 semanas, y a partir de ese momento la dosis fue aumentada a 500/125 mg dos veces por día hasta la segunda semana post-parto; las concentraciones plasmáticas de lopinavir fueron medidas en cuatro períodos de 12 hs: durante el segundo trimestre de gestación (semanas 20 a 24), tercer trimestre antes del aumento de la dosis (semana 30), tercer trimestre después del aumento de la dosis (semana 32) y luego de 8 semanas post-parto; se observó que el aumento de la dosis no resultó en un significativo aumento de las concentraciones plasmáticas de lopinavir (ver Embarazo y Lactancia). En otro estudio farmacocinético abierto, 19 mujeres infectadas con el VIH recibieron Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces por día como parte de un tratamiento combinado durante el embarazo y desde antes de la concepción; una serie de muestras de sangre fueron recolectadas pre-dosis y a intervalos durante el curso de 12 horas en el segundo trimestre, tercer trimestre, en el parto y 4-6 semanas post-parto (en mujeres que continuaron el tratamiento post-parto) para análisis farmacocinético de los niveles libres y totales de las concentraciones plasmáticas de lopinavir (ver Embarazo y Lactancia). La tabla 12 muestra la información farmacocinética de las mujeres embarazadas que recibieron comprimidos de Lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces por día.


Uso en geriatría:Los estudios clínicos con Kaletra no incluyeron un suficiente número de sujetos de 65 años o más como para determinar si existen diferencias en la respuesta con los sujetos más jóvenes. En general, se recomienda precaución en la administración de Kaletra y monitoreo en pacientes de edad avanzada por su mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca y enfermedades u otros tratamientos concomitantes. Uso en pediatría:No se ha establecido el perfil farmacocinético y de seguridad de Kaletra en pacientes pediátricos de menos de 6 meses de vida y prematuros (pretérmino) en el período postnatal inmediato. (Para el uso pediátrico de la solución oral de Lopinavir/ritonavir ver Dosificación, Precauciones y Advertencias y Sobredosis). En pacientes de 6 meses a 12 años de edad infectados con HIV, el perfil de episodios adversos observado durante un estudio clínico fue similar al de los pacientes adultos. Se encuentran en curso estudios clínicos que evalúan la actividad antiviral de Kaletra en pacientes pediátricos. Kaletra una vez al día no se ha evaluado en pacientes pediátricos. Interacciones Medicamentosas: Kaletra es un inhibidor de la CYP3A (citocromo P4503A) tanto in vitro como in vivo. La coadministración de Kaletra con otros agentes principalmente metabolizados por la CYP3A (por ejemplo, bloqueadores de los canales del calcio dihidropiridínicos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inmunosupresores e inhibidores de la fosfodiesterasas (PDE5) puede elevar las concentraciones plasmáticas de esos agentes que podrían aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos. Los agentes que son extensamente metabolizados por la CYP3A y tienen un alto metabolismo de primer paso parecen ser los más susceptibles de presentar grandes incrementos del AUC (más de 3 veces) cuando se coadministran con Kaletra. Las drogas que están contraindicadas específicamente debido a la magnitud de la interacción esperada y al potencial de eventos adversos serios se enumeran en la tabla en la sección Contraindicaciones. Kaletra es metabolizado por la CYP3A. La coadministración de Kaletra y drogas que inducen CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de Lopinavir y reducir su efecto terapéutico. Aunque no se ha observado con Ketoconazol, la coadministración de Kaletra y otras drogas que inhiben CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de Lopinavir.


Otras Drogas: Los estudios de interacción farmacológica no revelaron interacciones clínicamente significativas entre la Desipramina (prueba de la CYP2D6), el Omeprazol o la Ranitidina. Analgésicos:Fentanilo: Kaletra inhibe la CYP3A4 y, en consecuencia, es probable que aumente las concentraciones plasmáticas de Fentanilo. Se recomienda estrecho monitoreo de los efectos terapéuticos y adversos (Incluyendo depresión respiratoria) cuando se administre Fentanilo concomitantemente con Kaletra. En base a sus perfiles metabólicos conocidos, no se prevén interacciones medicamentosas clínicamente significativas entre Kaletra y Fluvastatina, Dapsona, Trimetoprima/Sulfametoxazol, Azitromicina, Eritromicina o Fluconazol, en pacientes con función renal o hepática normal. El uso combinado de este producto con Blonanserina (Antipsicótico) y con Salmeterol (Beta-bloqueante de acción prolongada) no es recomendado.