ADIUVAN® MET

Principio Activo: glimepirida,metformina,
Acción Terapéutica: Hipoglucemiantes orales e inyectables

Cada comprimido de 2mg/1.000mg contiene: metformina clorhidrato 1.000mg, glimepirida 2mg. Cada comprimido de 4mg/1.000mg contiene: metformina clorhidrato CD 1.000mg, glimepirida 4mg.

Comprimidos de 2mg/1.000mg: envases con 30 comprimidos. Comprimidos de 4mg/1.000mg: envases con 30 comprimidos.

ADIUVAN® MET está indicado como tratamiento inicial, como suplemento de la dieta y el ejercicio, para mejorar el control de la glucemia de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, cuando no se obtiene un control adecuado de la glucemia con la dieta y el ejercicio. ADIUVAN® MET está indicado como tratamiento de segunda línea en diabéticos tipo 2, cuando la dieta, el ejercicio y el tratamiento inicial con una sulfonilurea o con metformina no resultan en un control adecuado de la glucemia.

La administración de este medicamento no suplanta al régimen hipocalórico e hipoglucídico. Como sucede con todos los antidiabéticos orales, no existe un esquema posológico rígido con ADIUVAN® MET. La dosis debe adaptarse a cada paciente en particular, tomando como referencia las determinaciones de la glucemia en ayunas y la glucosuria. Además, se recomienda realizar la determinación periódica de la hemoglobina glicosilada. Nunca debe compensarse el olvido de la toma de una dosis con el aumento de la dosis siguiente. El paciente y su médico deben decidir por anticipado la conducta a seguir en el caso del olvido de la toma de una dosis. Tratamiento inicial:la dosis inicial usual de ADIUVAN® MET es de ½ comprimido de 2mg/1.000mg, 1 vez por día, antes de las comidas. Tratamiento de segunda línea:la dosis inicial recomendada es de ½ comprimido de 2mg/1.000mg, 1 vez por día, antes de las comidas. La dosis inicial de ADIUVAN® MET no debe superar la dosis de metformina o glimepirida (o la equivalente de otra sulfonilurea) empleada hasta ese momento. Los pacientes en tratamiento previo con glimepirida y metformina por separado pueden ser tratados con ADIUVAN® MET en las dosis equivalentes o realizar una nueva titulación de la dosis según criterio del médico. Para establecer la dosis de mantenimiento, los ajustes de aumento o disminución de la dosis se realizarán cada 15 días y estarán basados en la tolerancia y los resultados de laboratorio. Las dosis de mantenimiento mayores deben administrarse en 2 tomas (mañana y noche) o 3 tomas por día (mañana, tarde y noche). En caso necesario, se puede complementar el tratamiento con la administración adicional de glimepirida o metformina por separado, para lograr la dosis de cada droga adecuada al paciente, si ésta no coincide con ninguna de las provistas por la asociación fija. El objetivo de la terapia debe ser disminuir los valores de la glucemia en ayunas y de la hemoglobina glicosilada a niveles normales o cercanos a los normales con la menor dosis efectiva de ADIUVAN® MET, tanto cuando se lo emplee solo como cuando se lo administre asociado con otros hipoglucemiantes o insulina. En algunos casos es posible reducir la dosis. La dosis diaria máxima recomendada de glimepirida en adultos es de 8mg/día y la de metformina es de 3.000mg/día.

Hipersensibilidad a la metformina o la glimepirida, a otras sulfonilureas, a otras sulfonamidas, o a cualquiera de los componentes del producto. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluyendo la cetoacidosis diabética con o sin coma (este cuadro debe ser tratado con insulina). Enfermedad o disfunción renal (creatinina plasmática >1,5mg/dl en varones y >1,4mg/dl en mujeres o clearance de creatinina anormal). Condiciones agudas que pueden afectar la función renal (deshidratación, infección severa, shock, administración intravascular de sustancias iodadas de contraste). Condiciones que pueden ocasionar hipoxia tisular (insuficiencia cardíaca congestiva descompensada, infarto de miocardio reciente, shock). Insuficiencia hepática. Embarazo y lactancia.

Glimepirida:se ha informado hipoglucemia con una incidencia de 0,9 a 1,7%. Otras reacciones adversas relacionadas con la droga con una incidencia mayor al 1% fueron:mareos, astenia, cefalea y náuseas. Reacciones adversas menos frecuentes (incidencia menor al 1%) incluyen reacciones gastrointestinales (vómitos, dolor abdominal y diarrea) y reacciones alérgicas (prurito, eritema, urticaria y erupciones morbiliformes o maculopapulares). Las reacciones adversas raras y aisladas informadas con glimepirida u otras sulfonilureas incluyen:elevación de las enzimas hepáticas, alteración de la función hepática (colestasis, ictericia), hepatitis, porfiria cutánea tardía, reacciones de fotosensibilidad, vasculitis alérgica, leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia hemolítica, anemia aplásica y pancitopenia. Hiponatremia, más frecuentemente en pacientes en tratamiento con drogas o con condiciones clínicas que causan hiponatremia o aumentan la liberación de hormona antidiurética. Se han informado casos de reacciones de porfiria hepática y de tipo disulfiram con otras sulfonilureas pero no glimepirida. La glimepirida puede producir trastornos de la acomodación y/o visión borrosa, debidos a cambios en la glucemia, que pueden ser más pronunciados al comienzo del tratamiento. También se ha informado que esta alteración puede presentarse en pacientes diabéticos sin tratamiento y que incluso puede ser mejorada por el tratamiento. Metformina: las reacciones adversas más frecuentemente observadas (incidencia >5%) en pacientes en tratamiento con metformina como monoterapia fueron:diarrea, náuseas y vómitos, flatulencia, astenia, trastornos digestivos, malestar abdominal y cefalea. La diarrea ocasionó la interrupción del tratamiento en el 6% de los pacientes. Las siguientes reacciones adversas fueron informadas con una frecuencia >1% y < 5%:heces anormales, hipoglucemia, mialgia, embotamiento, disnea, trastornos de las uñas, rash, aumento de la sudoración, trastorno del gusto, escalofríos, malestar torácico, síndrome gripal, rubor facial, palpitaciones.

Hipoglucemia:todas las sulfonilureas pueden producir hipoglucemia severa. Para evitarla es importante la correcta selección de los pacientes, la determinación de la dosis e instruir adecuadamente a los pacientes. Los pacientes con alteración de la función renal pueden ser más sensibles al efecto hipoglucemiante de la glimepirida. En estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento con 1mg/día y efectuar una titulación cuidadosa de la dosis. Los pacientes debilitados o desnutridos, con insuficiencia suprarrenal, hipofisaria o hepática son particularmente sensibles al efecto hipoglucemiante de la glimepirida. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en pacientes que se encuentran en tratamiento con betabloqueantes u otros simpaticolíticos. La hipoglucemia puede suceder con mayor facilidad cuando la ingesta calórica es deficiente, después del ejercicio intenso o prolongado, con el consumo de alcohol o cuando se emplea más de una droga hipoglucemiante. El uso asociado de glimepirida con insulina o metformina puede aumentar el potencial de hipoglucemia. Pérdida del control de la glucemia:puede suceder cuando un paciente diabético estabilizado con un régimen de tratamiento determinado es expuesto a una situación de estrés como fiebre, traumatismo, infección o cirugía. En esas circunstancias puede resultar necesario agregar insulina al tratamiento o incluso emplear insulina como único tratamiento. La efectividad de cualquier hipoglucemiante oral puede disminuir a lo largo del tiempo debido al progreso de la severidad de la diabetes o a una disminución de la respuesta al tratamiento. Este fenómeno es conocido como fracaso secundario, para distinguirlo del fracaso primario en el cual la droga es inefectiva cuando se la administra por primera vez. Si ocurriera el fracaso secundario durante el tratamiento con ADIUVAN® MET puede ser necesario iniciar el tratamiento con insulina. Control de la función renal:la metformina se excreta principalmente por los riñones y el grado de alteración de su función incrementa el riesgo de acumulación de la droga y de acidosis láctica. Por tal motivo, los pacientes con creatinina sérica superior al límite máximo normal para la edad no deben ser tratados con ADIUVAN® MET. Como la edad avanzada se asocia con una disminución de la función renal, en los pacientes añosos, ADIUVAN® MET, debe ser titulado cuidadosamente para establecer la dosis mínima con un adecuado efecto glucémico. En los ancianos, particularmente en aquellos de 80 años o más, se debe controlar la función renal periódicamente y se deben emplear las dosis mínimas efectivas. Uso de medicamentos que afectan la función renal o la disposición de la metformina: emplear con precaución otros medicamentos que pueden afectar la función renal, producir cambios hemodinámicos significativos o alterar la cinética de la metformina, como las drogas catiónicas que se eliminan por secreción tubular renal. Se ha informado alteración de la función renal y acidosis láctica en algunos pacientes que recibieron sustancias iodadas de contraste por vía intravascular para realizar estudios radiológicos como urogramas, colangiografías, angiografías y tomografías computadas. Cuando estos estudios se efectúen en forma programada se recomienda interrumpir la administración de ADIUVAN® MET antes o en el momento del estudio, mantenerla suspendida durante las 48 horas posteriores al estudio y reiniciarlo luego de comprobar que la función renal es normal. Estados hipóxicos:el colapso (shock) cardiovascular de cualquier causa, la insuficiencia cardíaca congestiva, el infarto agudo de miocardio y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia, se han asociado con acidosis láctica y pueden ser causa de uremia prerrenal. Cuando estos cuadros se presenten en pacientes en tratamiento con ADIUVAN® MET, el mismo debe ser interrumpido de inmediato. Procedimientos quirúrgicos:interrumpir temporalmente el tratamiento con ADIUVAN® MET cuando deban efectuarse procedimientos quirúrgicos que requieran restricción de la ingestión de alimentos y líquidos. El tratamiento se restablecerá cuando se reinicie la alimentación oral y se compruebe que la función renal es normal. Consumo de bebidas alcohólicas:el alcohol potencia el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes deben evitar el consumo excesivo de alcohol, agudo o crónico mientras se encuentren en tratamiento con ADIUVAN® MET. Alteración de la función hepática:se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica. Debe evitarse la administración de ADIUVAN® MET a pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Cambio en el estado clínico de pacientes previamente controlados:los pacientes con diabetes tipo 2 previamente bien controlados con ADIUVAN® MET, que desarrollan enfermedad clínica (especialmente vaga o poco definida) o anormalidades de laboratorio, deben ser rápidamente evaluados para descartar cetoacidosis o acidosis láctica. Si se confirmara alguna de ellas, interrumpir el tratamiento con ADIUVAN® MET de inmediato e iniciar las medidas correctivas correspondientes. Embarazo:no existen estudios bien controlados con la asociación de glimepirida y metformina en mujeres embarazadas. Se ha informado que las alteraciones de la glucemia durante el embarazo se asocian con una mayor incidencia de alteraciones congénitas. La mayoría de los especialistas recomiendan el uso de insulina para el control de la glucemia durante el embarazo. ADIUVAN® MET está contraindicado durante el embarazo. Lactancia:se ha informado que la glimepirida y la metformina se eliminan en la leche materna en los estudios en animales. Se desconoce si ambas drogas se eliminan en la leche humana. Teniendo en cuenta el riesgo de hipoglucemia para el lactante, ADIUVAN® MET no debe administrarse a mujeres que se encuentran amamantando. Corresponde al médico decidir si corresponde interrumpir la lactancia o el tratamiento con ADIUVAN® MET, teniendo en cuenta la importancia de este último para la madre. Uso pediátrico:no se han establecido la eficacia y la seguridad de la asociación de glimepirida y metformina en niños.

Glimepirida:la absorción de la glimepirida en el tubo digestivo es completa. Los alimentos no modifican significativamente la absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las 2 o 3 horas después de la toma. El volumen de distribución es de aproximadamente 8,8 litros, se encuentra unida a las proteínas plasmáticas en más del 99,5% y el clearance total es de 47,8ml/min. La vida media plasmática es de alrededor de 5 a 8 horas. La glimepirida es metabolizada completamente por biotransformación oxidativa. Los metabolitos principales son el derivado ciclohexilhidroxi metilo (M1) y el derivado carboxilo (M2). El metabolito M1 se produce por acción del citocromo P-450 2C9 y presenta un tercio de la actividad de la droga madre. Siete días después de la administración de una dosis simple de glimepirida radiomarcada, se recobró el 60% de la radiactividad en orina y el 40% en las heces. No se observó excreción biliar significativa, ni se detectó droga sin cambios en la orina. Tampoco hubo acumulación relevante. El clearance no mostró variación en el rango de dosis de 1 a 8mg, indicando una farmacocinética lineal. La farmacocinética fue similar en los diabéticos y no diabéticos, en hombres y mujeres y en individuos jóvenes y añosos (mayores de 65 años). En pacientes con alteración de la función renal se observó disminución de la concentración plasmática de glimepirida y aumento de la concentración y de la vida media de los metabolitos M1 y M2 y disminución de su excreción urinaria. En animales, la glimepirida se elimina en la leche materna. Metformina:la biodisponibilidad absoluta de la metformina es de aproximadamente 50 a 60% en sujetos sanos. La absorción es saturable e incompleta, siendo la fracción no absorbida recuperada en las heces de 20 a 30%. Después de la administración oral, la concentración plasmática máxima se alcanza en alrededor de 2,5 horas y la vida media de eliminación terminal es de aproximadamente 6,5 horas. Con las dosis recomendadas se alcanza el estado estable de la concentración plasmática dentro de las 24 a 48 horas y es generalmente menor de 1mg/ml. Los alimentos disminuyen y retrasan la absorción de la metformina, pero se desconoce la significación clínica de estas modificaciones. La unión a las proteínas plasmáticas es despreciable. El volumen de distribución es de 63 a 276 litros. La metformina no sufre ninguna clase de metabolismo en el organismo humano y se elimina sin cambios en la orina por filtración glomerular y secreción tubular. En presencia de insuficiencia renal, la depuración renal de la metformina disminuye proporcionalmente con el clearance de creatinina, aumentando la vida media de eliminación y la concentración plasmática.