ACTOS M®

Principio Activo: metformina,pioglitazona,
Acción Terapéutica: Hipoglucemiantes orales e inyectables

Cada comprimido de Actos M® contiene: Clorhidrato de Pioglitazona (como base) 15 mg y Clorhidrato de Metformina 500 mg, Povidona USP, Celulosa microcristalina NF, Croscarmelosa sódica NF, Estearato de magnesio NF, Hipromelosa 2910 USP, Polietilenglicol 8000 NF, Dióxido de titanio USP y Talco USP. Clorhidrato de Pioglitazona (como base) 15 mg y Clorhidrato de Metformina 850 mg, Povidona USP, Celulosa microcristalina NF, Croscarmelosa sódica NF, Estearato de magnesio NF, Hipromelosa 2910 USP, Polietilenglicol 8000 NF, Dióxido de titanio USP y Talco USP.

Actos M® está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que ya están siendo tratados con una combinación de Pioglitazona y Metformina o cuya diabetes no esté siendo adecuadamente tratada con Metformina solamente, o para aquellos pacientes que han respondido inicialmente a la Pioglitazona y necesitan un mayor control de la glucemia. El tratamiento de la diabetes tipo 2 también deberá incluir asesoramiento nutricional, reducción de peso, según sea necesario, y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del tratamiento farmacológico.

General:El tratamiento hipoglucemiante en los pacientes con diabetes tipo 2 debe personalizarse en base a la eficacia y la tolerancia, sin exceder el máximo diario recomendado de Pioglitazona de 45 mg y de Metformina de 2550 mg. Recomendaciones de dosis: La selección de la dosis inicial de Actos M® debe basarse en el régimen actual del paciente de Pioglitazona y/o Metformina. Luego de iniciar el tratamiento con Actos M®, o al aumentar la dosis, los pacientes deberán ser controlados cuidadosamente, para descartar los eventos adversos relacionados con la retención de líquido (ver Advertencias, Clorhidrato de Pioglitazona) Actos M® debe administrarse en dosis diarias divididas, con las comidas, para reducir los efectos colaterales de tipo gastrointestinal asociados con la Metformina. Dosis inicial para pacientes inadecuadamente controlados con la Metformina como monoterapia. En base a la dosis inicial habitual de Pioglitazona (15-30 mg diarios), Actos M® puede iniciarse con el comprimido de 15 mg/500 mg o 15 mg/850 mg una o dos veces al día, y ajustarse gradualmente después de evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada. Dosis inicial para pacientes que inicialmente respondieron a la Pioglitazona como monoterapia y exigen un control glucémico adicional. En base a las dosis iniciales habituales de Metformina (500 mg dos veces al día u 850 mg al día), Actos M® puede iniciarse con 15mg/500 mg dos veces al día o 15mg/850 mg una vez al día, y ajustarse gradualmente después de evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada. Dosis inicial en pacientes que cambian del tratamiento combinado de Pioglitazona con Metformina como comprimidos separados: Actos M® puede iniciarse con comprimidos de 15mg/500 mg o 15 mg/850 mg en base a la dosis de Pioglitazona y Metformina ya usadas en el tratamiento. No se han realizado estudios que examinen específicamente la seguridad y la eficacia de Actos M® en pacientes antes tratados con otros agentes hipoglucemiantes orales y que cambiaron a Actos M®. Cualquier cambio en el tratamiento de diabetes tipo 2 debe resolverse con un monitoreo cuidadoso y adecuado ya que se pueden producir cambios en el control de la glucemia. Se debe dar el tiempo suficiente para evaluar si la respuesta al tratamiento es adecuada. Lo preferible sería que la respuesta al tratamiento se evalúe usando el nivel de A1C, que es un mejor indicador de control de glucemia a largo plazo que el solo uso de la glucemia en ayunas. La A1C refleja la glucemia durante los últimos dos a tres meses. En la práctica clínica, se recomienda que los pacientes sean tratados con Actos M® durante un plazo adecuado para evaluar los cambios en la A1C (8-12 semanas) salvo que el control de la glucemia, medido por medio de la glucemia en ayunas, se deteriore. Poblaciones especiales de pacientes: No se recomienda administrar Actos M® durante el embarazo o a pacientes pediátricos. La dosis inicial y de mantenimiento de Actos M® debe ser conservadora en los pacientes con edad avanzada, debido a su potencial de tener una función renal reducida. Cualquier ajuste de dosis debe basarse en una evaluación cuidadosa de la función renal. Generalmente, los pacientes de edad avanzada, los pacientes debilitados o desnutridos no deben recibir la dosis máxima de Actos M®. El monitoreo de la función renal es necesario para ayudar a prevenir la acidosis láctica asociada con la Metformina, particularmente en las personas de edad avanzada (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina, y Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina). El tratamiento con Actos M® no se debe iniciar si los pacientes presentan evidencias clínicas de enfermedad hepática activa o aumento de los niveles de transaminasas séricas (TGP mayor de 2.5 veces el límite superior del rango normal) al comienzo del tratamiento (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona y Farmacología Clínica, Poblaciones especiales, insuficiencia hepática). Se recomienda monitorear las enzimas hepáticas en todos los pacientes antes de iniciar tratamiento con Actos M® y luego periódicamente (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona y Precauciones, Análisis de laboratorio). Máxima dosis recomendada: Actos M® Comprimidos se presenta en dosis de 15 mg de Pioglitazona y 500 mg de Metformina o en 15 mg de Pioglitazona y 850 mg de Metformina para administración oral. La máxima dosis diaria recomendada de Pioglitazona es de 45 mg. La máxima dosis diaria recomendada de Metformina es de 2550 mg en adultos.

Pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la NYHA (ver Advertencias). Además Actos M® (Clorhidrato de Pioglitazona y Clorhidrato de Metformina) está contraindicado en pacientes con: 1. Enfermedad o disfunción renal (por ejemplo, según lo sugieren los niveles séricos de creatinina ?1.5 mg/dl (hombres), ?1.4 mg/dl (mujeres) o clearance de creatinina anormal), que pudiera ser consecuencia de afecciones tales como colapso cardiovascular (shock), infarto agudo de miocardio, y septicemia (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina y Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina). 2. Hipersensibilidad conocida a la Pioglitazona, Metformina o cualquier otro componente de Actos M®. 3. Acidosis metabólica aguda o crónica, incluso cetoacidosis diabética, con o sin coma. La cetoacidosis diabética se debe tratar con Insulina. Actos M® deberá discontinuarse temporariamente en pacientes que deban hacerse estudios radiológicos que impliquen la administración intravascular de materiales de contraste con yodo, porque el uso de tales materiales puede causar alteraciones agudas de la función renal (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina).

Más de 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con Pioglitazona, en estudios clínicos controlados, randomizados, doble ciego. Estos incluyeron 2605 pacientes de alto riesgo con diabetes tipo 2 tratados con Pioglitazona del estudio PROactive. Más de 6000 pacientes han sido tratados durante seis meses o más y más de 4500 pacientes por un año o más. Más de 3000 pacientes han recibido Pioglitazona durante un mínimo de dos años. Los eventos adversos más comunes informados en al menos un 5% de pacientes en un estudio clínico controlado de 16 semanas de duración realizado con placebo más Metformina y Pioglitazona 30 mg más Metformina fueron infección respiratoria alta (15.6% y 15.5%), diarrea, (6.3% y 4.8%), edema combinado y periférico (2.5% y 6.0%) y cefaleas (1.9% y 6.0%), respectivamente. La incidencia y el tipo de eventos adversos informados en al menos 5% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento combinado del estudio de 24 semanas en el cual se compararon Pioglitazona 30 mg con Metformina y Pioglitazona 45 mg con Metformina se muestran en tabla 3; el índice de reacciones adversas que dieron origen a la discontinuación del estudio entre los dos grupos de tratamiento fue 7.8% y 7.7%, respectivamente.


La mayoría de los eventos clínicos adversos fueron similares entre los grupos tratados con Pioglitazona en combinación con Metformina y los tratados con Pioglitazona como monoterapia. Otros eventos adversos informados en al menos el 5% de los pacientes en estudios clínicos controlados de monoterapia con Pioglitazona y placebo incluyeron mialgia (2.7% y 5.4%), trastornos dentales (2.3% y 5.3%), diabetes mellitus agravada (8.1% y 5.1%) y faringitis (0.8% y 5.1%) respectivamente. En estudios doble ciego realizados en EE.UU. se informó anemia en ? 2% de los pacientes tratados con Pioglitazona más Metformina (ver Precauciones, Generales, Clorhidrato de Pioglitazona). En estudios de monoterapia, se informó edema en el 4.8% (con dosis desde 7.5 mg a 45 mg) de los pacientes tratados con Pioglitazona versus 1.2% de pacientes con placebo. La mayoría de estos eventos se consideraron leves o moderados en cuanto a su intensidad. (Ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona). Anormalidades de laboratorio: Hematológicas:la Pioglitazona puede causar disminuciones de los niveles de hemoglobina y hematocrito. La disminución de hemoglobina y hematocrito con Pioglitazona parece estar relacionada con las dosis. En todos los estudios clínicos, los valores promedio de hemoglobina disminuyeron un 2% a 4% en los pacientes tratados con Pioglitazona. Estos cambios generalmente ocurrieron dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y siguieron relativamente estables a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con un aumento del volumen plasmático asociado con el tratamiento Pioglitazona y raramente se han asociado con otros efectos clínicos hematológicos significativos. (Ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona). En estudios clínicos controlados de Metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos previamente normales de Vitamina B12, sin manifestaciones clínicas, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Sin embargo, tal disminución, posiblemente debida a una interferencia con la absorción de B12 del complejo de factor intrínseco del grupo B12, raramente está asociada con anemia y parece ser rápidamente reversible con la discontinuación de la Metformina o del suplemento de Vitamina B12 (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina). Niveles de transaminasas séricas:Durante todos los estudios clínicos realizados en EE.UU., 14 de los 4780 (0.30%) pacientes tratados con Pioglitazona tuvieron valores de TGP ?3 veces por encima del nivel superior del rango normal durante el tratamiento. Todos los pacientes con valores de seguimiento tuvieron aumentos reversibles de la TGP. En la población de pacientes tratados con Pioglitazona, los valores medios de bilirrubina, TGO, TGP, fosfatasa alcalina, y GGT fueron menores en la visita final en comparación con el inicio. Menos del 0.9% de los pacientes tratados con Pioglitazona fueron retirados de los estudios clínicos en EE.UU. debido a anomalías en los análisis de la función hepática. En estudios clínicos de pre-aprobación, no hubo casos de reacciones idiosincrásicas al fármaco que causaran insuficiencia hepática (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona).Niveles de CPK (creatin fosfokinasa):Durante los análisis de laboratorio exigidos en los estudios clínicos con Pioglitazona, se observaron aumentos temporarios y esporádicos de los niveles de creatin fosfokinasa (CPK). En 9 pacientes se informó un aumento aislado a más de 10 veces por encima del límite superior del rango normal (valores de 2150 a 11400 UI/l). Seis de estos pacientes continuaron recibiendo Pioglitazona, dos pacientes habían terminado de recibir la medicación del estudio al momento del aumento de los valores y un paciente dejó la medicación del estudio debido al aumento. Estos aumentos se resolvieron sin secuelas clínicas aparentes. Se desconoce la relación de estos eventos con el tratamiento con Pioglitazona. Información para los pacientes: Ante síntomas urinarios (sangre en orina, dolor al orinar, urgencia miccional), Consulte a su médico.

Clorhidrato de Pioglitazona: Generales: la Pioglitazona ejerce su efecto hipoglucemiante sólo en presencia de Insulina. Por lo tanto, Actos M® no debe usarse en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Hipoglucemia: los pacientes que reciben Pioglitazona en combinación con Insulina o agentes hipoglucemiantes orales pueden estar en riesgo de desarrollar hipoglucemia, y puede ser necesario reducir la dosis del agente concomitante. Cardiovasculares: en estudios clínicos controlados con placebo en EE.UU. que no incluyeron pacientes con cuadros cardíacos Clase III y IV de la NYHA, la incidencia de eventos adversos cardíacos graves relacionados con expansión de volumen no aumentó en los pacientes tratados con Pioglitazona como monoterapia o en combinación con Sulfonilureas o Metformina, en comparación con los pacientes tratados con placebo. En estudios de combinación con Insulina, un número pequeño de pacientes con antecedentes de cardiopatías desarrolló insuficiencia cardíaca congestiva cuando recibieron tratamiento con Pioglitazona en combinación con Insulina (ver Advertencias, Clorhidrato de Pioglitazona). En los estudios clínicos previos a la aprobación de Pioglitazona no se estudió la población de pacientes con cuadros cardíacos Clase III y IV de la NYHA. La Pioglitazona no está indicada en los pacientes con cuadros cardíacos Clase III y IV de la NYHA. En experiencias post-marketing con Pioglitazona, los casos de insuficiencia cardíaca congestiva se informaron en pacientes con y sin cardiopatías conocidas previamente. Edema: En todas los estudios clínicos de Pioglitazona realizados en EE.UU. se informó edema más frecuentemente en los pacientes tratados con Pioglitazona que en los pacientes tratados con placebo y parece relacionarse con la dosis (ver Reacciones Adversas). En experiencias post-marketing, se recibieron informes sobre edema de reciente diagnóstico y empeoramiento del edema. Debido a que las tiazolidinedionas, incluyendo a la Pioglitazona; pueden causar retención de líquido, la cual puede exacerbar o desencadenar insuficiencia cardíaca congestiva, Actos M® debe ser utilizado con precaución en pacientes con riesgo para insuficiencia cardíaca. Los pacientes deberán ser controlados por signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (ver Advertencias, Clorhidrato de Pioglitazona, y Precauciones, Información para el paciente). Aumento de peso: el aumento de peso relacionado con la dosis se observó en los pacientes tratados con Pioglitazona sola y combinada con otros agentes hipoglucemiantes (Tabla 2) El mecanismo de aumento de peso no es claro pero probablemente se deba a una combinación de retención de líquidos y acumulación de grasas.


Ovulación: el tratamiento con Pioglitazona, como otras tiazolidinedionas, puede causar ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Por lo tanto se recomienda que las mujeres premenopáusicas usen anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Actos M®. Este posible efecto no ha sido investigado en estudios clínicos por lo cual se desconoce la frecuencia de este evento. Hematología: En todos los estudios clínicos con Pioglitazona, los valores promedio de hemoglobina disminuyeron un 2% al 4% en pacientes tratados con Pioglitazona. Estos cambios se produjeron principalmente dentro de las primeras 4 a 12 semanas de tratamiento y siguieron relativamente constantes después de eso. Estos cambios pueden estar relacionados con un mayor volumen plasmático y raramente se han asociado con efectos clínicos hematológicos. (ver Reacciones Adversas, Anormalidades de laboratorio). Actos M® puede causar disminuciones de los niveles de hemoglobina y del hematocrito. Efectos hepáticos: En estudios clínicos de pre-aprobación realizados en todo el mundo, más de 4500 personas fueron tratadas con Pioglitazona. En estudios clínicos de EE.UU., más de 4700 pacientes con diabetes tipo 2 recibieron Pioglitazona. No hubo pruebas de hepatoxicidad o aumento de los niveles de la TGP inducidos el fármaco en estos estudios. Durante los estudios controlados contra placebo llevados a cabo en EE UU, antes de su aprobación, un total de 4 sobre 1526 pacientes (0.26%), tratados con Pioglitazona y 2 sobre 793 (0.25%) pacientes que recibieron placebo, presentaron valores de TGP ? tres veces el valor superior normal. Las elevaciones de la TGP en pacientes tratados con Pioglitazona fueron reversibles y no estuvieron claramente relacionadas con la terapéutica con Pioglitazona. En experiencias post-marketing con Pioglitazona, se recibieron informes de hepatitis y de elevaciones de enzimas hepáticas a 3 o más veces el límite superior del rango normal. Muy raramente estos informes implicaron insuficiencia hepática con y sin resultados fatales, aunque la causa no se ha establecido. Hasta tanto se conozcan los resultados de los otros estudios clínicos controlados, a gran escala y a largo plazo, y los datos de seguridad postmarketing adicionales sobre Pioglitazona, se recomienda que los pacientes tratados con Actos M® se hagan controles periódicos de las enzimas hepáticas. Los niveles de la TGP sérica se deben evaluar antes de comenzar el tratamiento con Actos M® en todos los pacientes y periódicamente luego por decisión clínica del profesional médico. Se deben realizar también análisis de la función hepática en los pacientes que tengan síntomas que pudieran sugerir disfunción hepática, por ejemplo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, u orina oscura. La decisión de continuar con el tratamiento con Actos M® debe estar guiada por el criterio clínico hasta tanto se cuente con las evaluaciones de laboratorio. Si se observa ictericia, el tratamiento farmacológico debe discontinuarse. El tratamiento con Actos M® no se debe comenzar si el paciente presenta evidencias clínicas de enfermedad hepática activa o los niveles de la TGPexceden 2.5 veces el límite superior del rango normal. Los pacientes con enzimas hepáticas medianamente elevadas (niveles de TGP de 1 a 2.5 veces el límite superior del rango normal) en el inicio o en cualquier momento durante el tratamiento con Actos M® se deben evaluar para determinar la causa del aumento de las enzimas hepáticas. El comienzo o la continuación del tratamiento con Actos M® en pacientes con enzimas hepáticas medianamente elevadas se debe decidir con precaución y la decisión debe incluir un seguimiento clínico adecuado que puede implicar monitoreo más frecuente de las enzimas hepáticas. Si los niveles de las transaminasas séricas aumentan (TGP >2.5 veces el límite superior del rango normal) se deben realizar análisis más frecuentes de la función hepática hasta que los niveles vuelvan a lo normal o a los valores anteriores al tratamiento. Si los niveles de la TGP exceden las 3 veces el límite superior del rango normal se debe repetir el análisis lo antes posible. Si los niveles la TGP siguen >3 veces el límite superior del rango normal o si el paciente tiene ictericia, se discontinuará el uso de Actos M®. Edema macular: En la experiencia post comercialización, se ha informado edema macular en pacientes diabéticos que recibían Pioglitazona u otra tiazolidinediona. Algunos pacientes presentaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados en el transcurso de un examen oftalmológico de rutina. Algunos pacientes tenían edema periférico en el momento en el que se diagnosticó el edema macular. Algunos mejoraron del edema macular luego de la discontinuación de la tiazolidinediona. No se sabe si existe una relación causal entre la Pioglitazona y el edema macular. Los pacientes con diabetes deben someterse a un examen oftalmológico realizado por especialista, en forma regular. Adicionalmente, todo diabético que refiera cualquier tipo de síntoma visual, deberá ser derivado a un oftalmólogo, independientemente de la medicación que estuviera recibiendo o de otros hallazgos físicos (ver Reacciones Adversas). Fracturas: En un estudio randomizado (PROactive) en pacientes con diabetes tipo 2 (duración media de la diabetes 9.5 años), se observó una incidencia aumentada de fracturas óseas en pacientes mujeres que recibían Pioglitazona. Durante un seguimiento promedio de 34.5 meses, la incidencia de fracturas en mujeres fue del 5.1% (44/870) para la Pioglitazona versus 2.5% (23/905) para el placebo. Esta diferencia fue observada después del primer año de tratamiento y permaneció durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en mujeres fueron fracturas extravertebrales, incluyendo miembros inferiores y miembros superiores distales. No se observó un aumento de los índices de fracturas en hombres tratados con Pioglitazona 1.7% (30/1735) versus placebo 2.1% (37/1728). El riesgo de fracturas deberá ser tenido en cuenta en el cuidado de pacientes tratados con Pioglitazona, especialmente los de sexo femenino, y se deberá asesorarlos y mantener una buena salud ósea, de acuerdo a las normas establecidas. Clorhidrato de Metformina: Generales: Monitoreo de la función renal: se sabe que la Metformina se elimina por vía renal y que el riesgo de acumulación de Metformina y de acidosis láctica aumenta a medida que aumenta el grado de disfunción renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por encima del límite superior del rango normal para su edad no deben recibir Actos M® En pacientes de edad avanzada, Actos M® debe ajustarse cuidadosamente para establecer la dosis mínima necesaria para obtener un efecto glucémico adecuado, ya que la vejez está asociada con una reducción de la función renal. En los pacientes mayores, particularmente de ?80 años, la función renal debe ser monitoreada regularmente y generalmente Actos M® no debe ajustarse a la dosis máxima del componente Metformina (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina y Dosificación). Antes de comenzar el tratamiento con Actos M® y posteriormente al menos en forma anual, se debe evaluar la función renal y verificar su normalidad. En pacientes en quienes se prevea el desarrollo de disfunción renal, se deberá evaluar más frecuentemente la función renal y se deberá discontinuar el tratamiento con Actos M® si se observa evidencia de disfunción renal. Uso de medicaciones concomitantes que puedan afectar la función renal o la disposición de Metformina: debe usarse con precaución la medicación concomitante que puede afectar la función renal o producir cambios hemodinámicos significativos o que pueda interferir con la disponibilidad de Metformina, tales como fármacos catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas, Clorhidrato de Metformina). Estudios radiológicos con uso de materiales de contraste intravasculares con yodo (por ejemplo, urograma intravenoso, colangiografía intravenosa, angiografía, y tomografía computada (CT) con materiales de contraste intravascular): los estudios en los que se administra contraste intravascular con contenido de yodo pueden causar una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que reciben Metformina (ver Contraindicaciones). Por lo tanto, en los pacientes en los cuales se prevé realizarles estos estudios, Actos M® deberá discontinuarse provisoriamente al momento del procedimiento o antes y no se podrá tomar durante las 48 horas posteriores al procedimiento y sólo se podrá volver a administrar después de haberse reevaluado la función renal y confirmado que ésta es normal. Estados hipóxicos: el colapso cardiovascular (shock) por cualquier causa, la insuficiencia cardíaca congestiva aguda, el infarto agudo de miocardio y demás afecciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado con la acidosis láctica y también pueden causar uremia prerrenal. Cuando estas afecciones se producen en pacientes que reciben tratamiento con Actos M, el fármaco deberá discontinuarse de inmediato. Procedimientos quirúrgicos: el uso de Actos M® debe suspenderse provisoriamente en caso de que se deba realizar algún procedimiento quirúrgico (excepto los procedimientos menores no asociados con ingesta restringida de alimentos y líquidos) y no se deberá reiniciar hasta que la ingesta oral del paciente se reanude y la función renal se haya evaluado como normal. Consumo de alcohol: se sabe que el alcohol potencia el efecto de la Metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes, por lo tanto, deberán ser advertidos sobre el excesivo consumo de alcohol, agudo o crónico, mientras se los trata con Actos M®. Disfunción hepática: como la disfunción hepática se ha asociado con algunos casos de acidosis láctica, Actos M® debe en general evitarse en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Niveles de vitamina B 12: en estudios clínicos controlados de Metformina de 29 semanas de duración, se observó una disminución a niveles subnormales de los niveles séricos previamente normales de vitamina B12, sin manifestación clínica, en aproximadamente el 7% de los pacientes. Tal disminución, posiblemente debido a interferencia con la absorción de B12 a partir del complejo de factor intrínseco-B12, está sin embargo muy raramente asociada con anemia y parece ser rápidamente reversible al discontinuar la Metformina o la suplementación con vitamina B12. La medición de los parámetros hematológicos en forma anual es recomendable en pacientes que toman Actos M® y cualquier anormalidad aparente debe investigarse y tratarse adecuadamente (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina y Pruebas de laboratorio). Algunas personas (con consumo o absorción inadecuados de calcio o vitamina B12) parecen tener predisposición a desarrollar niveles subnormales de vitamina B12. En estos pacientes, las mediciones de rutina de vitamina B12 sérica en intervalos de 2 a 3 años pueden ser útiles. Cambios en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada: Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlada que toma Actos M® y desarrolla anormalidades de laboratorio o enfermedad clínica (especialmente enfermedades vagas y poco definidas) debe ser evaluado enseguida para buscar pruebas de cetoacidosis o acidosis láctica. La evaluación deberá incluir electrolitos séricos y cetonas, glucosa en sangre y, si así se indica, pH sanguíneo, lactato, piruvato y niveles de Metformina. Si se produce acidosis en cualquiera de sus formas, se debe discontinuar de inmediato Actos M® y se deben iniciar las medidas correctivas adecuadas (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina). Hipoglucemia: la hipoglucemia no se produce en pacientes tratados con Metformina sola en condiciones habituales de uso, pero podría producirse cuando hay un deficiente consumo calórico, cuando los ejercicios agotadores no se compensan con suplementos calóricos, o durante el uso concomitante de agentes hipoglucemiantes (como Sulfonilureas o Insulina) o etanol. Los pacientes mayores, debilitados o desnutridos y los que tienen insuficiencia suprarrenal o pituitaria o intoxicación con alcohol son particularmente vulnerables a sufrir efectos hipoglucemiantes. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en pacientes mayores y en personas que toman bloqueantes beta-adrenérgicos. Pérdida del control de glucosa en sangre: cuando un paciente estabilizado con un régimen diabético se expone a una situación de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, se puede producir una pérdida temporaria del control glucémico. En esos casos, puede ser necesario discontinuar Actos M® y provisoriamente administrar Insulina. El tratamiento con Actos M® puede reiniciarse después de resolver el episodio agudo. Análisis de laboratorio: Se deben determinar periódicamente los niveles de glucemia en ayunas y A1C para monitorear el control de la glucemia y la respuesta terapéutica a Actos M®. Se recomienda monitorear las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Actos M® en todos los pacientes y luego, periódicamente, a criterio del médico (ver Precauciones, Generales: Clorhidrato de Pioglitazona y Reacciones Adversas, Niveles de transaminasas séricas). Se debe realizar un monitoreo inicial y periódico de los parámetros hematológicos (por ejemplo, hemoglobina-hematocrito y los índices de hematíes) y de la función renal (creatinina sérica) al menos una vez al año. Aunque raramente se han observado casos de anemia megaloblástica con el tratamiento con Metformina, si se observara, se deberá excluir la deficiencia de vitamina B12. Información para pacientes: Los pacientes deben ser advertidos sobre la importancia de atenerse a las instrucciones de dieta, programa de ejercicios regulares y estudios periódicos de glucosa en sangre y A1C. Durante los períodos de estrés, como fiebre, trauma, infección o cirugía, los requisitos de medicación pueden cambiar, y se debe recordar a los pacientes que consulten a su médico de inmediato. Se deben explicar a los pacientes los riesgos de acidosis láctica, sus síntomas y los factores que predisponen a su desarrollo, según lo descrito en Advertencias, Clorhidrato de Metformina y Precauciones, Generales: Clorhidrato de Metformina. Se debe aconsejar a los pacientes que deben discontinuar Actos M® de inmediato y notificar enseguida a su médico si se produjeran hiperventilación, mialgia, malestar, somnolencia inusual u otros síntomas inexplicables no específicos. Los síntomas gastrointestinales son comunes durante el inicio del tratamiento con Metformina y se pueden producir durante el inicio del tratamiento con Actos M®; sin embargo, los pacientes deben consultar a su médico si desarrollan síntomas inexplicables. Aunque no haya probabilidad de que los síntomas gastrointestinales que se producen después de la estabilización se relacionen con los fármacos, si se producen estos síntomas se evaluarán para determinar si se pueden deber a acidosis láctica u otra enfermedad grave. Los pacientes deben ser asesorados contra el consumo excesivo de alcohol, ya sea agudo o crónico, mientras reciben Actos M®. Los pacientes que experimenten un aumento inusualmente rápido de peso o edema o que desarrollen problemas respiratorios o demás síntomas de insuficiencia cardíaca mientras toman Actos M® deben de inmediato informar estos síntomas a su médico. Los pacientes deben ser informados de que se realizarán análisis de sangre para monitorear la función hepática antes del comienzo del tratamiento y posteriormente en forma periódica a criterio del médico. Los pacientes deben consultar al médico en caso de náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia u orina oscura inexplicables. Los pacientes deben ser informados sobre la importancia de los estudios regulares de la función renal y parámetros hematológicos durante el tratamiento con Actos M®. El tratamiento con una tiazolidinediona, que es el principio activo Pioglitazona del comprimido de Actos M®, puede causar ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Como resultado, estas pacientes pueden tener mayor riesgo de embarazo durante el tratamiento con Actos M®. Por lo tanto, se debe recomendar a estas mujeres premenopáusicas los métodos adecuados de anticoncepción. Este posible efecto no ha sido investigado en estudios clínicos por lo tanto se desconoce la frecuencia. El tratamiento hipoglucemiante combinado puede causar hipoglucemia. Cuando se comienza a administrar el Actos M® se deben explicar al paciente los riesgos de hipoglucemia, sus síntomas y tratamiento y las condiciones que predisponen a su desarrollo. Los pacientes deben tomar Actos M® según prescripción médica y se les debe indicar que sólo el médico puede indicar cambios en la dosis. Carcinogénesis, mutagénesis, trastornos de la fertilidad: No se han llevado a cabo estudios con Actos M® en animales. Los datos con los que se cuenta, provienen de estudios realizados con cada una de las dos drogas por separado. Durante la evaluación prospectiva de la citología urinaria con más de 1800 pacientes tratados con Pioglitazona en estudios clínicos de hasta un año de duración, no se identificaron nuevos casos de tumores de vejiga. En dos estudios de 3 años de duración en los cuales se comparó Pioglitazona contra placebo o contra Gliburida, hubo 16/3656 (0.44%) reportes de cáncer de vejiga en pacientes que recibieron Pioglitazona, comparado con 5/3679 (0.14%) en pacientes que no la recibieron. Luego de excluir a los pacientes en quienes la exposición a la droga en estudio hubiese sido menor a un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo seis (0.16%) casos en el grupo de Pioglitazona, y dos (0.05%) en el de placebo. El Clorhidrato de Pioglitazona no fue mutagénico en una batería de estudios toxicológicos genéticos, incluyendo el ensayo bacteriano de Ames, el estudio de mutación genética de células de mamíferos (CHO/HPRT y AS52/XPRT), el estudio de citogenética in vitro usando células CHL, un estudio de síntesis de ADN no programada, y un estudio in vivo de micronúcleos. Clorhidrato de Metformina: No hubo evidencia de potencial mutagénico de la Metformina en los siguientes estudios in vitro: estudio de Ames (S. typhimurium), estudio de mutación genética (células de linfoma de ratón) o estudios de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados del estudio de micronúcleos de ratón in vivo fueron también negativos. Embarazo Categoría C: Como la información actual sugiere que los niveles anormales de glucosa en sangre durante el embarazo se asocian con una mayor incidencia de anomalías congénitas, como también aumento de la mortalidad neonatal, la mayoría de los expertos recomiendan administrar insulina durante el embarazo para mantener los niveles de glucosa en sangre lo más normales posible. No debe usarse Actos M® durante el embarazo a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el feto. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con Actos M® o sus componentes individuales. No se realizaron estudios con animales con los productos combinados en Actos M®. Lactancia: No se han realizado estudios con los componentes combinados de Actos M®. No se conoce si la Pioglitazona y/o Metformina se excretan en la leche materna. Como muchos fármacos sí lo hacen, Actos M® no debe administrarse a mujeres que están amamantando. Si se discontinúa Actos M®, y si la dieta sola es inadecuada para controlar la glucosa en sangre, debe considerarse la posibilidad de tratar a la madre con insulina. Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Actos M® en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Clorhidrato de Pioglitazona: Aproximadamente 500 pacientes de los estudios clínicos controlados con placebo que se realizaron con Pioglitazona, eran de 65 años o más. No se observaron diferencias significativas en la eficacia y la seguridad entre estos pacientes y los más jóvenes. Clorhidrato de Metformina: Los estudios clínicos controlados de Metformina no incluyeron un número suficiente de pacientes de edad avanzada para determinar si respondían en forma diferente de los más jóvenes, aunque otra experiencia clínica informada no identificó diferencias en las respuestas entre los mayores y los más jóvenes. Se sabe que la Metformina se elimina por vía renal y que el riesgo de reacciones adversas graves al fármaco es mayor en los pacientes con disfunción renal. Actos M® sólo se debe usar en pacientes con función renal normal (ver Contraindicaciones, Advertencias, Clorhidrato de Metformina y Farmacología Clínica, Poblaciones especiales). Como la vejez está asociada a una reducción de la función renal, Actos M® debe usarse con precaución a medida que la edad es más avanzada. Se debe tener cuidado en la selección de dosis y se debe realizar en un monitoreo regular y minucioso de la función renal. Generalmente los pacientes mayores no deben recibir la dosis máxima de Actos M® (ver Advertencias, Clorhidrato de Metformina, y Dosificación).