TORISEL

Principio Activo: temsirolimús,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada vial para inyección de Torisel contiene: Temsirolimus 25 mg/ml. Excipientes: alcohol deshidratado, dl-alfa-tocoferol, propilenglicol, ácido cítrico anhidro, c.s. Cada vial Diluyente para Torisel contiene: polisorbato 80, polietilenglicol 400 y alcohol deshidratado c.s.p. 1,8 ml.

Cada estuche contiene: 1 vial de Torisel (Temsirolimus) Solución Inyectable 25 mg/ml. 1 vial Diluyente para Torisel.

Carcinoma de células renales: Torisel está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado. Linfoma de células del manto: Torisel está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto (LCM) en recaída y/o refractario.

Precauciones en la preparación y administración: El tratamiento deberá continuar hasta que el paciente ya no demuestre beneficios clínicos con el tratamiento o hasta que se produzca toxicidad inaceptable. No es necesario realizar modificaciones posológicas especiales en ninguna de las poblaciones estudiadas (por ejemplo, por sexo, ancianos). Instrucciones para la administración endovenosa:Torisel y el diluyente deben conservarse en la heladera a 2° - 8°C y protegerse de la luz (ver Conservación). Durante el manejo y la preparación de las mezclas, Torisel deberá protegerse de la luz solar y artificial excesivas. Torisel y el diluyente deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Las bolsas/envases que entren en contacto con Torisel deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno. No utilizar si hay presencia de partículas. Utilizar un vial nuevo. Premedicación:Los pacientes deberán recibir medicación profiláctica de 25 a 50 mg de difenhidramina endovenosa (o equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de comenzar la infusión de cada dosis de temsirolimus. Deberá suspenderse la infusión en caso de manifestarse una reacción a la infusión o de hipersensibilidad durante la infusión de temsirolimus. Una vez resuelta, y a criterio del médico, se podrá reanudar el tratamiento con la administración de un antagonista del receptor H₁(o equivalente), si no se hubiera administrado anteriormente, y/o un antagonista del receptor H₂(tales como famotidina intravenosa 20 mg o ranitidina intravenosa 50 mg) aproximadamente 30 minutos antes de reiniciar la infusión de temsirolimus. La infusión podrá entonces reanudarse a una velocidad más lenta (hasta 60 minutos) (ver Advertencias). Dilución:Para linfoma de célula del manto, múltiples viales van a ser requeridos para cada dosis por encima de los 25 mg. Cada vial de temsirolimus debe diluirse con el diluyente según las instrucciones proporcionadas a continuación. El contenido diluido requerido de cada vial debe combinarse en una jeringa para inyección en 250 ml de solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9%. La solución diluida (el concentrado con el diluyente) se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas y decoloración. Al preparar la solución de administración de temsirolimus, seguir el siguiente proceso de dilución de dos pasos en forma aséptica: Paso 1:Inyectar 1,8 ml del diluyente para Torisel en el vial de Torisel. Mezclar bien invirtiendo el vial. La concentración de la droga será de 10 mg/ml. Asegurarse de dejar pasar tiempo suficiente para que las burbujas de aire desaparezcan. La solución es clara a ligeramente turbia, incolora a amarillo claro o amarillo y esencialmente libre de partículas visibles. Un volumen de 1,2 ml del concentrado contiene un total de 30 mg de producto farmacéutico. Cuando se combinan 1,2 ml del concentrado con 1,8 ml del diluyente, se obtiene un volumen total de 3,0 ml. Treinta miligramos (30 mg) del medicamento por 3,0 ml = 10 mg/ml de producto medicinal. La mezcla de concentrado farmacéutico-diluyente es estable durante 24 horas a temperatura ambiente controlada de 20° a 25°C. Paso 2:Retirar la cantidad necesaria de la mezcla de Torisel/Diluyente preparada en el paso 1 (10 mg/ml) e inyectarla rápidamente en 250 ml de solución parenteral de cloruro de sodio al 0,9% para asegurar un mezclado adecuado. Mezclar el preparado invirtiendo la bolsa o vial. No agitar demasiado para evitar la formación de espuma. La solución diluida final en la bolsa o vial se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas. Administración:La administración de la solución final diluida para infusión debe completarse dentro de las 6 horas desde el momento en que la mezcla del concentrado/diluyente se agrega a la solución parenteral de cloruro de sodio. Torisel se perfunde durante 30 - 60 minutos una vez por semana. El método preferido de administración es con una bomba de infusión para asegurar la administración exacta del producto. Torisel, una vez reconstituido, contiene polisorbato 80 que aumenta la velocidad de extracción de di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto debe tenerse en cuenta durante la preparación y administración de Torisel. Los materiales adecuados de administración deben ser de vidrio, poliolefina o polietileno para evitar la pérdida excesiva del medicamento y para reducir la velocidad de extracción de di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP). Los materiales de administración deben componerse de una tubuladura libre de DEHP y de cloruro de polivinilo (PVC) con el filtro adecuado. Se recomienda para la administración un filtro en línea de polietersulfona con poros de 5 micrones máximo, para evitar la posibilidad de infusión de partículas superiores a ese tamaño. Si el equipo de administración disponible no cuenta con un filtro en línea incorporado, este debe añadirse en el extremo del equipo (es decir, un filtro final) antes de que la mezcla llegue a la vena del paciente. Pueden utilizarse diversos filtros finales, con tamaños de poro de 0,2 a 5 micrones. No se recomienda utilizar un filtro en línea junto con uno final. Es importante seguir estrictamente las recomendaciones indicadas en esta sección. Carcinoma de células renales: La dosis recomendada de Torisel para el carcinoma avanzado de células renales es de 25 mg, perfundida durante un período de 30 a 60 minutos una vez por semana. El tratamiento de las presuntas reacciones sospechadas al medicamento podrá requerir la interrupción transitoria del tratamiento y/o una reducción de la dosis de temsirolimus. En caso de que una presunta reacción sospechada no pudiera ser tratada con la postergación de la dosis, se podrá reducir la dosis de Torisel en disminuciones de 5 mg/semana. Linfoma de células del manto: La dosis recomendada de Torisel en el linfoma de células del manto es de 175 mg, a perfundir a lo largo de un período de 30 a 60 minutos una vez a la semana durante 3 semanas, seguidos por dosis semanales de 75 mg, a perfundir a lo largo de un período de 30 a 60 minutos. La dosis inicial de 175 mg se asoció a una incidencia significativa de eventos adversos, lo que exigió reducir/retrasar la dosis en la mayoría de los pacientes. Por el momento se desconoce cuál puede ser la contribución de las dosis iniciales de 175 mg a la eficacia resultante. El manejo de las sospechas de reacciones adversas podría requerir la interrupción temporal y/o la reducción de la dosis de la terapia con temsirolimus de acuerdo a las directrices que se señalan en las siguientes tablas. Si la reacción sospechosa no puede controlarse con retrasos de dosis y/o con el tratamiento médico adecuado, deberá reducirse la dosis de temsirolimus de acuerdo a la siguiente tabla de reducción de dosis.



Pacientes con disfunción renal:Después de una dosis endovenosa de 25 mg de temsirolimus marcado con [14C] en sujetos sanos, la eliminación renal de la radioactividad total fue del 4,6% de la dosis administrada. La eliminación renal es una vía secundaria, por lo tanto, no es de esperar que el deterioro renal influya marcadamente en la exposición a la droga, no siendo necesario ajustar la dosis de Torisel en pacientes con insuficiencia renal. No se han llevado a cabo estudios en pacientes con diversos grados de disfunción renal. No se ha evaluado el tratamiento con Torisel en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver "Farmacocinética"). El temsirolimus deberá utilizarse con precaución en pacientes que presentan insuficiencia renal severa. Pacientes con disfunción hepática:Se evaluó la seguridad y la farmacocinética de temsirolimus en un estudio de Fase 1 con aumento de la dosis en 110 pacientes con cáncer y función hepática normal o diferentes grados de disfunción hepática. Los pacientes con bilirrubina basal >1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) presentaron mayor toxicidad que los pacientes con bilirrubina basal ? 1,5 veces el límite superior del rango normal al ser tratados con temsirolimus. La incidencia global de reacciones adversas ? grado 3 y muertes, incluidas muertes por enfermedad progresiva, fue mayor en los pacientes con bilirrubina basal >1,5 veces el límite superior del rango normal. Temsirolimus está contraindicado en pacientes con bilirrubina >1,5 veces el límite superior del rango normal debido al mayor riesgo de muerte, incluso muertes por avance del cáncer subyacente (véase Contraindicaciones1,5 veces el límite superior del rango normal. (Ver Advertencias).

Reacciones angioneuróticas tipo edema en algunos pacientes que recibieron temsirolimus e inhibidores de la ECA de manera concomitante. Se han informado algunos desenlaces fatales en los casos de neumonía por Pneumocystis jiroveci(ver Advertencias). Reacciones adversas combinadas del carcinoma de células renales y el linfoma de células del manto: La frecuencia esperada de reacciones adversas se presenta en las categorías de frecuencia de CIOMS:

Las reacciones adversas serias observadas en los estudios clínicos con temsirolimus para el carcinoma de células renales, pero no en los estudios clínicos con temsirolimus para el linfoma de células del manto incluyeron: anafilaxia, cicatrización deficiente de heridas, insuficiencia renal con desenlace fatal, derrame pericárdico (incluidos derrames pericárdicos hemodinámicamente significativos que requirieron intervención), convulsiones y embolia pulmonar.

Tanto la incidencia como la severidad de los acontecimientos adversos dependen de la dosis. Debe hacerse un seguimiento estrecho de los pacientes que reciban la dosis inicial de 175 mg a la semana para el tratamiento del LCM, a fin de determinar si precisan reducciones/retrasos de la dosis. Ancianos: De acuerdo con los resultados de un estudio de fase 3 en carcinoma de células renales, los pacientes ancianos pueden presentar mayor probabilidad de manifestar determinadas reacciones adversas, tales como edema, diarrea y neumonía. De acuerdo a los resultados de un estudio de fase 3 en linfoma de células del manto, los pacientes de edad avanzada (? 65 años) podrían tener más probabilidades de presentar ciertos eventos adversos, incluidos derrame pleural, ansiedad, depresión, insomnio, disnea, leucopenia, linfopenia, mialgias, artralgias, pérdida del gusto, mareos, infección respiratoria superior, mucositis y rinitis. Cataratas: Se ha observado cataratas en algunos pacientes que recibieron la combinación de temsirolimus e interferón alfa. Empleo concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): Se han observado reacciones de tipo edema angioneurótico (incluso reacciones retardadas producidas dos meses después del inicio del tratamiento) en algunos pacientes tratados con temsirolimus e inhibidores ECA en forma concomitante. Agentes inductores del metabolismo de CYP3A: Los agentes tales como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y la hierba de San Juan son fuertes inductores de CYP3A4/5 y pueden reducir la exposición al compuesto de los grupos activos, temsirolimus y su metabolito sirolimus. Por lo tanto, en pacientes con carcinoma de células renales, no deberá administrarse tratamiento concomitante durante más de 5-7 días con agentes que tengan potencial de inducción de CYP3A4/5. En pacientes con linfoma de células del manto, se recomienda evitar la coadminsitración de inductores de CYP3A4/5, dada la dosis más alta de temsirolimus que se utiliza en esta enfermedad (ver Interacciones). Agentes inhibidores del metabolismo de CYP3A: Los agentes tales como los inhibidores de las proteasas, antimicóticos, antibióticos macrólidos, nefazodona e inhibidores selectivos de la serotonina son fuertes inhibidores de CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de los grupos activos, temsirolimus y su metabolito sirolimus. Por lo tanto, no deberá administrarse tratamiento concomitante con agentes que tengan potencial de inhibición de CYP3A4. El tratamiento concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4 debe ser únicamente administrado con precaución en pacientes tratados con 25 mg y no debe administrarse a pacientes que reciban dosis superiores a 25 mg de temsirolimus. Deberán considerarse tratamientos alternativos con agentes que no tengan potencial de inhibición de CYP3A4. Si no se pudiera administrar un tratamiento alternativo, deberá considerarse una dosis endovenosa semanal de 12,5 mg. (ver Interacciones). Vacunas: Deberá evitarse el empleo de vacunas vivas atenuadas, tales como la triple viral (MMR), antipoliomielítica oral, BCG, vacuna contra la fiebre amarilla, contra la varicela y antitifoidea TY21a durante el tratamiento con temsirolimus. Excipientes: Tras la primera dilución de Torisel 30 mg concentrado con 1,8 ml de diluyente extraído, la mezcla de concentrado-diluyente contiene un 35% de volumen de etanol (alcohol), es decir, hasta 0,693 g por dosis de 25 mg de Torisel, lo que equivale a 17,6 ml de cerveza o 7,3 ml de vino por dosis. Los pacientes que reciban la dosis mayor de 175 mg de Torisel para el tratamiento inicial de LCM pueden recibir hasta 4,85 g de etanol (lo que equivale a 123 ml de cerveza o 51 ml de vino por dosis). Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo. Embarazo: No se han llevado a cabo estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con temsirolimus. En estudios de toxicidad en animales con ratas y conejos, se observó aumento de la mortalidad embrio/fetal y disminución del desarrollo fetal. Las mujeres en edad fértil deberán emplear métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante (y hasta 3 meses después) del período de tratamiento. Temsirolimus endovenoso podrá emplearse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el embrión/feto. No se dispone de información sobre el trabajo de parto y parto. Si una paciente quedara embarazada durante el tratamiento con temsirolimus, ella y su médico deberán mantener una charla detallada sobre el diagnóstico, opciones alternativas y riesgos potenciales de temsirolimus para el feto en desarrollo. Además, los hombres deberán ser debidamente aconsejados antes de comenzar el tratamiento con temsirolimus y es necesario que comprendan el posible riesgo de recibir un medicamento cuyos efectos sobre el feto o esperma aún no se conocen. Los hombres con parejas en edad de procrear deberán utilizar un método anticonceptivo medicamente adecuado durante todo el tratamiento, recomendándoles continuar con los mismos durante 12 semanas después de la última dosis de temsirolimus. Fertilidad: Los estudios en ratas han demostrado una disminución de la fertilidad. Lactancia: No se han llevado a cabo estudios con temsirolimus endovenoso durante la lactancia. No se sabe si temsirolimus se excreta en la leche materna. Debido a que muchas drogas se excretan en la leche materna y debido a que no se han estudiado los efectos de la excreción de temsirolimus en la leche materna, se deberá advertir a las mujeres que no amamanten durante el tratamiento con temsirolimus. Empleo en pediatria: Los datos disponibles sobre el empleo de temsirolimus en pacientes pediátricos son escasos. No se ha podido establecer la eficacia de temsirolimus en pacientes con tumores sólidos avanzados refractarios/recurrentes. No se recomienda el uso de temsirolimus en pacientes pediátricos. Se ha evaluado temsirolimus en un total de 71 pacientes pediátricos (edades comprendidas entre 1 año y 21 años) con tumores sólidos refractarios/recaídos en un estudio farmacodinámico exploratorio y de seguridad de Fase I/II. En la 1ª parte, 19 pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios/recurrentes avanzados recibieron temsirolimus en dosis que oscilaron entre 10 mg/m2 y 150 mg/m2 como una infusión IV de 60 minutos una vez por semana en ciclos de tres semanas. La dosis seleccionada para la 2ª parte fue de 75 mg/m2. En la 2ª parte, 52 pacientes pediátricos con neuroblastoma, rabdomiosarcoma o glioma de alto grado recaídos/recurrentes recibieron temsirolimus en una dosis semanal de 75 mg/m2. El índice de respuesta global fue de 1,9%. Se determinó que temsirolimus administrado en una dosis semanal de 75 mg/m2 presentó eficacia insuficiente en pacientes pediátricos con neuroblastoma, rabdomiosarcoma o glioma de alto grado recaídos/recurrentes. En general las reacciones adversas asociadas con temsirolimus fueron similares a las observadas en adultos. Las reacciones adversas informadas por el mayor porcentaje de pacientes fueron hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia), metabólicas (hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hiperglucemia, elevación de aspartato aminotransferasa [AST] en suero y alanina aminotransferasa [ALT] en plasma) y digestivos (mucositis, estomatitis, náuseas y vómitos). Farmacocinética: En pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios/recaídos, el clearance de temsirolimus fue inferior y la exposición (AUC) fue superior que en los adultos. En cambio, la exposición al sirolimus se redujo en forma proporcional en pacientes pediátricos, de manera que la exposición neta medida por la suma del AUC de temsirolimus y sirolimus (AUC_suma) fue similar a la de los adultos. Empleo en geriatría: No se observaron diferencias globales específicas en la seguridad entre pacientes menores de 65 años y aquellos mayores de 65. La sobrevida global en un subgrupo de pacientes de 65 años o mayores (n = 64) tratados con temsirolimus en el estudio 1 fue menor que la observada con pacientes menores de 65 años (ver "Eficacia Clínica"). No se ha establecido la importancia clínica de este análisis. No se recomiendan ajustes posológicos específicos para los pacientes ancianos.

Absorción: Luego de la administración de una dosis única endovenosa de 25 mg de temsirolimus en pacientes con cáncer, la C_máxmedia en sangre entera fue de 585 ng/ml (coeficiente de variación, CV=14%) y el AUC medio en sangre fue de 1627 ng·h/ml (CV=26%). En los pacientes que recibieron 175 mg semanales durante 3 semanas, seguido de 75 mg semanales, la C_máxestimada en sangre entera al finalizar la infusión fue de 2457 ng/ml durante la Semana 1 y de 2574 ng/ml durante la Semana 3. Distribución:Temsirolimus exhibe una declinación poliexponencial en las concentraciones en sangre y en la distribución y es atribuible por unión preferencial a FKBP-12 en las células sanguíneas. La constante de disociación (Kd) media (desviación standard, DS) de la unión fue de 5,1 (3,0) ng/ml, que denota la concentración a la que fue ocupado el 50% de los sitios de unión en las células sanguíneas. La distribución de temsirolimus es dosis-dependiente con una unión específica máxima media (10°, 90° percentilos) en las células sanguíneas de 1,4 mg (0,47 a 2,5 mg). Tras la administración de una dosis única endovenosa de 25 mg, el volumen medio de distribución en estado de equilibrio en sangre entera de pacientes con cáncer fue de 172 litros. Metabolismo: Luego del tratamiento endovenoso en seres humanos, se observó como principal metabolito al sirolimus, un metabolito de igual potencia que el temsirolimus. Durante los estudios metabólicos in vitro con temsirolimus, se detectó sirolimus, seco-temsirolimus y seco-sirolimus; otras vías metabólicas fueron hidroxilación, reducción y desmetilación. Luego de la administración de una dosis única endovenosa de 25 mg en pacientes con cáncer, el AUC del sirolimus fue 2,7 veces superior al AUC de temsirolimus, debido principalmente a la vida media más prolongada del sirolimus. Eliminación:Luego de una dosis única endovenosa de 25 mg de temsirolimus en pacientes con cáncer, el clearance sistémico medio (CV) de temsirolimus de sangre entera fue de 16,2 (22%) l/h. La vida media promedio de eliminación de temsirolimus y del sirolimus fue de 17,3 horas y de 54,6 horas, respectivamente. Luego de la administración de temsirolimus marcado con 14C, la mayor parte se excretó a través de las heces (78%) y la eliminación renal de la droga madre y sus metabolitos representó el 4,6% de la dosis administrada. Farmacocinética poblacional:Ancianos:En los análisis de los datos basados en la farmacocinética poblacional, la edad no tuvo efectos significativos sobre la distribución, metabolismo y excreción de temsirolimus o el metabolito sirolimus (ver Precauciones y Empleo en geriatría). Niños:En pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios/recaídos, el clearance de temsirolimus fue inferior y la exposición (AUC) fue superior que en los adultos. En cambio, la exposición al sirolimus se redujo en forma proporcional en pacientes pediátricos, de manera que la exposición neta medida por la suma del AUC de temsirolimus y sirolimus (AUC_suma) fue similar a la de los adultos (ver Empleo en pediatría). Sexo:En los análisis de los datos basados en la farmacocinética poblacional, el sexo no tuvo efectos significativos sobre la distribución, metabolismo y excreción de temsirolimus o el metabolito sirolimus. Peso Corporal:En los análisis de los datos basados en la farmacocinética poblacional, la variación en la concentración mínima del metabolito principal de temsirolimus, el sirolimus, en los pacientes con aumento de peso (para pesos corporales entre 38,6 y 158,9 kg), estuvo restringido a un rango del doble (de 8,28 a 16,7 ng/ml) en sangre entera. Pacientes con disfunción renal:La eliminación de temsirolimus a través del riñón es baja. Debido a que las diferencias en el clearance de creatinina no alteran la eliminación de temsirolimus, no se necesita modificar el régimen de tratamiento endovenoso con temsirolimus en pacientes con disfunción renal (ver Dosificación). Pacientes con insuficiencia hepática o compromiso hepático:Temsirolimus es depurado en su mayor parte por el hígado. Temsirolimus debe emplearse con precaución en pacientes con disfunción hepática. Temsirolimus está contraindicado en pacientes con bilirrubina >1,5 veces el LSN. Efecto de las comidas:No se ha examinado el efecto de las comidas sobre la exposición después de una dosis endovenosa de temsirolimus.