IXEMPRA®

Principio Activo: ixabepilona,
Acción Terapéutica: Otros citostáticos

Cada vial inyectable de IXEMPRA (ixabepilona) contiene 15 mg de ixabepilona. Cada vial de DILUYENTE para IXEMPRA (8 mL de volumen disponible) contiene aceite de ricino polioxietilado (52,8% p/v) y alcohol deshidratado, USP (39,8% p/v). Cada vial inyectable de IXEMPRA (ixabepilona) contiene 45 mg de ixabepilona. Cada vial de DILUYENTE para IXEMPRA (23,5 mL de volumen disponible) contiene aceite de ricino polioxietilado (52,8% p/v) y alcohol deshidratado, USP (39,8% p/v).

IXEMPRA se suministra como un Kit que contiene un vial de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección y un vial de DILUYENTE para IXEMPRA. IXEMPRA Kit contiene un vial de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección de 15 mg y un vial de DILUYENTE para IXEMPRA de 8 mL. IXEMPRA Kit contiene un vial de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección de 45 mg y un vial de DILUYENTE para IXEMPRA de 23,5 mL.

IXEMPRA está indicado, en combinación con capecitabina, en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado resistente al tratamiento con una antraciclina y un taxano, o para pacientes cuyo cáncer sea resistente a taxanos y se encuentre contraindicada la terapia con antraciclina. La resistencia a antraciclina se define como la evolución de la enfermedad mientras se encuentra en terapia o dentro de los 6 meses del período adyuvante o de los 3 meses del período metastásico. La resistencia al taxano se define como la evolución de la enfermedad mientras se encuentra en terapia o dentro de los 12 meses del período adyuvante o de los 4 meses del período metastásico. IXEMPRA está indicado como monoterapia para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente avanzado en pacientes cuyos tumores sean resistentes o refractarios a antraciclinas, taxanos y capecitabina.

Información general sobre dosificación: La dosis recomendada de IXEMPRA es 40 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. La dosis para pacientes con área de superficie corporal (ASC) mayor que 2,2 m 1 x LSN. Los pacientes que reciben tratamiento combinado y tienen AST y ALT ?2,5 x LSN y bilirrubina ?1 x LSN pueden recibir la dosis estándar de ixabepilona (40 mg/m2). [Ver Recuadro de Advertencia, Contraindicaciones, Advertencias (Alteración hepática), Uso en Poblaciones Específicas (Alteración hepática)]. Monoterapia: La dosis de IXEMPRA administrada a pacientes con alteración hepática se debe establecer en función de las pautas establecidas en la Tabla 2. Los pacientes con alteración hepática moderada deben comenzar con 20 mg/m2, la dosis en los ciclos subsiguientes se puede aumentar hasta 30 mg/m2, pero no exceder este valor, si es tolerado. No se recomienda el uso en pacientes con AST o ALT >10 x LSN o bilirrubina >3 x LSN. Los datos disponibles sobre pacientes con AST o ALT >5 x LSN inicial son limitados. Se debe ser cauto en el tratamiento de estos pacientes. [Ver Advertencias (Alteración hepática), Uso en Poblaciones Específicas (Alteración hepática)].


Inhibidores potentes del CYP3A4: Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, amprenavir, indinavir, nelfinavir, delavirdina o voriconazol). El jugo de pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de IXEMPRA y su consumo debe evitarse. En base a los estudios farmacocinéticos, en caso que se deba coadministrar un inhibidor potente de CYP3A4, se debe prever y considerar una reducción de la dosis a 20 mg/m2 para ajustar el área bajo la curva (ABC) de ixabepilona al rango observado sin inhibidores. Si se interrumpe el inhibidor fuerte, se debe permitir un período de reposo farmacológico de aproximadamente 1 semana antes de aumentar la dosis de IXEMPRA a la dosis indicada. [Ver Interacciones (Efecto de otros fármacos sobre ixabepilona)]. Inductores potentes del CYP3A4: Debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 (ej.: fenitoína, carbamazepina, rifampina, rifabutina, dexametasona y fenobarbital). Debe considerarse la selección de un medicamento concomitante alterno con ningún o con un mínimo potencial de inducción enzimática. Según la extrapolación de un estudio de interacción medicamentosa con rifampina, puede considerarse la siguiente orientación para las dosis en pacientes que requieren coadministración de un inductor potente del CYP3A4, en caso de que no haya otras alternativas posibles. Luego de que se ha mantenido a los pacientes con un inductor potente del CYP3A4, puede aumentarse gradualmente la dosis de IXEMPRA de 40 mg/m2 a 60 mg/m2, según la tolerancia. Si se aumenta la dosis, debe administrarse IXEMPRA como infusión intravenosa durante 4 horas. Se espera que esta dosis de 60 mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 4 horas ajuste el ABC al rango observado sin inductores. No obstante, no existe información clínica respecto de este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes del CYP3A4. Se debe controlar cuidadosamente a aquellos pacientes a quienes se les haya aumentado la dosis a más de 40 mg/m2 ante la posible toxicidad asociada a IXEMPRA. Si se discontinúa el uso del inductor potente, debe volverse a administrar la dosis de IXEMPRA que se utilizaba antes de administrar el inductor potente del CYP3A4 [ver Interacciones (Efecto de otros fármacos sobre ixabepilona)]. Medicación previa: Para minimizar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser medicados previamente, aproximadamente 1 hora antes de la infusión de IXEMPRA con: Un antagonista H1 (p. ej. difenidramina 50 mg por vía oral o un equivalente) y Un antagonista H2 (p. ej. ranitidina 150 - 300 mg por vía oral o un equivalente). Los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad a IXEMPRA requieren medicación previa con corticoesteroides (p. ej. Dexametasona 20 mg por vía intravenosa, 30 minutos antes de la infusión o por vía oral, 60 minutos antes de la infusión) además del tratamiento previo con antagonistas H1 y H2. Instrucciones para la preparación y administración IV: IXEMPRA Kit contiene dos viales, uno con la etiqueta de IXEMPRA (ixabepilona) para inyección que contiene el polvo de ixabepilona y otro con el diluyente para IXEMPRA. Sólo debe usarse el diluyente administrado para reconstituir IXEMPRA (ixabepilona) para inyección. IXEMPRA Kit debe ser almacenado en un refrigerador a 2 °C - 8 °C en su envase original para protegerlo de la luz. Antes de la reconstitución de IXEMPRA para inyección, el Kit se debe retirar del refrigerador y dejar reposar a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Al retirar los viales del refrigerador por primera vez es posible observar un precipitado blanco en el vial del diluyente. Este precipitado se disolverá para formar una solución transparente una vez que el diluyente se caliente a temperatura ambiente. En caso de que ocurran pérdidas en el retiro, el vial con la etiqueta de 15 mg IXEMPRA para inyección contiene 16 mg de ixabepilona y el vial con la etiqueta de 45 mg IXEMPRA para inyección contiene 47 mg de ixabepilona. El IXEMPRA Kit de 15 mg es suministrado con un vial de 8 mL de diluyente y el IXEMPRA Kit de 45 mg es suministrado con un vial de 23,5 mL de diluyente. Luego de reconstituirlo con el diluyente, la concentración de ixabepilona es de 2 mg/mL. Consulte Precauciones de preparación y manipulación [ver Precauciones de preparación y manipulación en esta sección)] antes de la preparación. A. Para reconstituir: 1. Con una jeringa apropiada, retire de forma aséptica el diluyente e inyéctelo lentamente en el vial de IXEMPRA para inyección. IXEMPRA de 15 mg se reconstituye con 8 mL de diluyente e IXEMPRA de 45 mg se reconstituye con 23,5 mL de diluyente. 2. Gire e invierta suavemente el vial hasta que el polvo en IXEMPRA esté completamente disuelto. B. Para diluir: Antes de la administración, la solución reconstituida debe diluirse con una de las soluciones para infusión listadas abajo. La infusión de IXEMPRA debe prepararse en un envase libre de DEHP. Las siguientes soluciones para infusión, han calificado para usarse en la administración de IXEMPRA: Solución de Ringer Lactato; Plasma-Lyte® A (pH 7,4)*; Solución de Cloruro de Sodio al 0,9% (pH ajustado con solución de bicarbonato de sodio). Al usar 250 mL o 500 mL de solución de cloruro de sodio al 0,9% para preparar la infusión, el pH debe ser ajustado entre 6,0 y 9,0 agregando 2 mEq (es decir, 2 mL de una solución 8,4% p/v o 4 mL de una solución 4,2% p/v) de solución de bicarbonato de sodio, antes de agregar la solución de IXEMPRA reconstituida. Para la preparación de la mayoría de las dosis de IXEMPRA, será adecuado emplear un envase de solución para infusión de 250 mL. Sin embargo, es necesario verificar la concentración final de la infusión de IXEMPRA de cada dosis basándose en el volumen de infusión a ser utilizado. La concentración final de la infusión de IXEMPRA debe estar en el rango de 0,2 mg/mL a 0,6 mg/mL. Para calcular la concentración final de infusión de IXEMPRA use las siguientes fórmulas: Volumen total de la infusión = mL de solución reconstituida + mL de solución de infusión. Concentración final de la infusión = dosis de IXEMPRA (mg)/volumen total de la infusión (mL). 1) Asépticamente, retire del vial el volumen apropiado de solución reconstituida que contiene 2 mg/mL de IXEMPRA. 2) Asépticamente, transfiéralo a un envase intravenoso (IV) que contenga el volumen apropiado de solución de infusión para obtener la concentración final deseada de ixabepilona. 3) Mezcle bien el envase de infusión girando el envase IV manualmente. La solución de la infusión debe ser administrada a través de un filtro en línea adecuado con una membrana microporosa de 0,2 a 1,2 micrones. Deben usarse envases de infusión y equipos de administración libres de DEHP. Cualquier solución remanente debe ser descartada de acuerdo con los procedimientos institucionales para antineoplásicos. Estabilidad: Luego de la reconstitución de IXEMPRA, la solución reconstituida debe diluirse nuevamente con la solución de infusión lo antes posible, pero puede conservarse en el vial (no la jeringa) durante un periodo máximo de 1 hora a temperatura ambiente y a luz ambiente. Una vez diluida con la solución de infusión la solución es estable durante un máximo de 6 horas a temperatura ambiente y luz ambiente. La administración de la solución para infusión de IXEMPRA se debe llevar a cabo dentro de este periodo de 6 horas. Las soluciones para infusión previamente mencionadas son específicas debido a que su pH está en el rango de 6,0 a 9,0 el cual se requiere para mantener la estabilidad de IXEMPRA. Otras soluciones para infusión no deben ser utilizadas con IXEMPRA. Precauciones de preparación y manipulación: Se deben cumplir los procedimientos para la correcta manipulación y eliminación de fármacos antineoplásicos. Para minimizar el riesgo de exposición dérmica se deben usar guantes impermeables al manejar viales que contengan IXEMPRA, sin importar el momento, que incluye el desempaque y la inspección, el traslado dentro de un sitio y la preparación y administración de la dosis. Formas de dosis y concentraciones: IXEMPRA, para inyección de 15 mg suministrado con diluyente para IXEMPRA 8 mL. IXEMPRA, para inyección de 45 mg suministrado con diluyente para IXEMPRA 23,5 mL.

IXEMPRA está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave (grados 3/4 según CTC) a agentes que contengan Cremophor EL o sus derivados (p. ej. aceite de castor polioxietilado) [ver Advertencias (Reacciones de hipersensibilidad)]. IXEMPRA está contraindicado en pacientes con un recuento de neutrófilos < 1.500 células/mm3 o un recuento de plaquetas < 100.000 células/mm3 [ver Advertencias (Mielosupresión)]. IXEMPRA combinado con capecitabina está contraindicado en pacientes con AST o ALT >2,5 x LSN o bilirrubina >1 x LSN [ver Recuadro de Advertencia y Advertencias (Evaluación de la función renal)].

Las siguientes reacciones adversas se analizan con mayor detalle en otras secciones. Neuropatía periférica [ver Advertencias (Neuropatía periférica)]. Mielosupresión [ver Advertencias (Mielosupresión)]. Reacciones de hipersensibilidad [ver Advertencias (Reacciones de hipersensibilidad)]. Experiencia en ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas con las tasas en otros ensayos clínicos y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica clínica. A menos que se especifique de otra manera, la evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio aleatorizado (Estudio 046) y un estudio de un solo brazo (Estudio 081). En el Estudio 046, 369 pacientes con cáncer de mama metastásico fueron tratados con IXEMPRA 40 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 21 días, combinado con capecitabina 1.000 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguido de un período de descanso de 1 semana. Los pacientes tratados con capecitabina como monoterapia (n=368) en este estudio recibieron 1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas cada 21 días. En el Estudio 081, 126 pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado fueron tratados con IXEMPRA 40 mg/m2 administrado por vía intravenosa durante 3 horas cada 3 semanas. Las reacciones adversas más comunes (?20%) comunicadas por los pacientes que recibieron IXEMPRA fueron neuropatía sensorial periférica, fatiga/astenia, mialgia/artralgia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis/mucositis, diarrea y dolor musculoesquelético. Las siguientes reacciones adicionales ocurrieron en un ?20% en el tratamiento combinado: síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (mano-pie), anorexia, dolor abdominal, trastornos en las uñas y estreñimiento. Las anormalidades hematológicas más comunes ( >40%) incluyen neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia. La Tabla 4 presenta las reacciones adversas no hematológicas comunicadas en el 5% o más de los pacientes. Las anormalidades hematológicas se presentan por separado en la Tabla 5.




Las siguientes reacciones adversas graves también se comunicaron en 1.323 pacientes tratados con IXEMPRA como monoterapia o en combinación con otras terapias en estudios de fase 2 y 3. Infecciones e infestaciones:sepsis, neumonía, infección, infección neutropénica, infección urinaria, infección bacteriana, enterocolitis, laringitis, infección de las vías respiratorias inferiores. Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:coagulopatía, linfopenia. Trastornos del metabolismo y de nutrición:hiponatremia, acidosis metabólica, hipopotasemia, hipovolemia. Trastornos del sistema nervioso:trastorno cognitivo, síncope, hemorragia cerebral, coordinación anormal, letargia. Trastornos cardíacos: infarto de miocardio, arritmia supraventricular, disfunción del ventrículo izquierdo, angina de pecho, aleteo auricular, cardiomiopatía, isquemia miocárdica. Trastornos vasculares:hipotensión, trombosis, embolias, hemorragia, shock hipovolémico, vasculitis. Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:neumonitis, hipoxia, alteración respiratoria, edema pulmonar agudo, disfonía, dolor faringolaríngeo. Trastornos gastrointestinales:íleo, colitis, dificultad de vaciado gástrico, esofagitis, disfagia, gastritis, hemorragia gastrointestinal. Trastornos hepatobiliares:alteración hepática aguda, ictericia. Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:eritema multiforme. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseo:debilidad muscular, espasmos musculares, trismo. Trastornos renales y urinarios:nefrolitiasis, alteración renal. Trastornos generales y afecciones del sitio de administración:escalofríos. Investigaciones:aumento de las transaminasas, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la gamma-glutamiltransferasa. Experiencia posterior a la comercialización: Se ha informado dermatitis de recuerdo de la radiación durante el uso posterior a la comercialización de IXEMPRA. Dado que esta reacción se informó en forma voluntaria por una población de tamaño incierto, no es siempre posible estimar la frecuencia o establecer una relación de causalidad con la exposición al fármaco de manera confiable.