RELISTOR

Principio Activo: metilnaltrexona,
Acción Terapéutica: Enemas

Cada frasco-ampolla contiene 12 mg de bromuro de metilnaltrexona en 0.6 ml de agua estéril para inyección, con una concentración de 20 mg/ml de bromuro de metilnaltrexona. Excipientes: cloruro de sodio 3.9 mg, edetato cálcico disódico 0.24 mg y clorhidrato de glicina 0.18 mg.

Cada estuche contiene 1 frasco ampolla con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona. Estuche conteniendo 7 kits: cada kit contiene 1 frasco ampolla con 12 mg de bromuro de metilnaltrexona, 1 jeringa con aguja retráctil y 2 toallitas impregnadas con alcohol.

Relistor está indicado para el tratamiento de la constipación inducida por los opioides en pacientes con enfermedades avanzadas que reciben cuidados paliativos, cuando la respuesta al tratamiento con laxantes no ha sido suficiente. No se ha estudiado el uso de Relistor por un tiempo superior a los 4 meses. Relistor deberá utilizarse como tratamiento complementario para inducir una rápida evacuación intestinal. La mayoría de los pacientes en los estudios clínicos presentaban un estado funcional de 3 o mayor según la clasificación de la OMS. Todos los pacientes mantuvieron un régimen estable de laxantes y opiáceos durante los estudios. La mayoría de los pacientes que respondieron a Relistor tuvieron una deposición dentro de las 4 horas (mediana de 24 minutos). Pacientes geriátricos (? 65 años de edad): No se observaron diferencias en el perfil de seguridad o eficacia entre los ancianos y los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en función de la edad. Pacientes pediátricos: Relistor no está indicado para niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Relistor en pacientes pediátricos.

Consideraciones posológicas: Sólo para inyección subcutánea. Relistor debe inyectarse en la parte superior del brazo, en el abdomen o en el muslo. Posología: Relistor se administra mediante inyección subcutánea cada 2 días, según necesidad, con una frecuencia no mayor de una dosis en un período de 24 horas.El médico deberá considerar la suspensión del tratamiento en pacientes con respuesta insuficiente a Relistor después de 4 dosis (1 semana). Dosis recomendada y ajuste de la dosis: La dosis recomendada de Relistor es de 8 mg para pacientes que pesen entre 38 y menos de 62 kg o de 12 mg para pacientes que pesen entre 62 y 114 kg, administrada en una inyección subcutánea cada 2 días según necesidad. Véase la tabla a continuación para determinar el volumen correcto de la inyección.

Los pacientes cuyo peso no se encuentre dentro de los rangos arriba indicados, deberán recibir una dosis de 0,15 mg/kg. El volumen de inyección para estos pacientes se calculará de la siguiente forma: Multiplicar el peso del paciente en kilogramos por 0,0075 y redondear el volumen al 0,1 ml más cercano. En pacientes que no puedan ser pesados, el médico o prestador de cuidados realizará una estimación del peso. Empleo en pacientes con insuficiencia renal:En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina menor de 30 ml/min), la dosis de Relistor deberá reducirse a la mitad. En pacientes que pesen entre 38 y menos de 62 kg, el volumen de inyección debe ser de 0,2 ml (4 mg) y en aquellos que pesen entre 62 y 114 kg, el volumen de inyección debe ser de 0,3 ml (6 mg). En el caso de pacientes que no se encuentren incluidos en estos rangos de peso, la dosis deberá ser de 0,075 mg/kg. [Véase Poblaciones y patologías especiales - Insuficiencia renal]. Administración: Preparación de la inyección: Relistor es una solución acuosa estéril, límpida e incolora a amarillo claro. Los productos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración, cuando la solución y el envase lo permitan. Si se observaran partículas o decoloración, no debe utilizarse ese frasco ampolla.

Relistor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a alguno de sus componentes. Relistor está contraindicado en pacientes con conocida o en los que se sospeche que puedan presentar obstrucción mecánica gastrointestinal o abdomen agudo quirúrgico.

Reseña de reacciones adversas al medicamento: Dos estudios controlados con placebo de Fase III (301 y 302) aportaron 288 pacientes a la población evaluable para seguridad. Las reacciones adversas al medicamento (definidas como efectos secundarios, razonablemente asociados con el medicamento, a partir de la creencia de que existe una relación causal entre el medicamento y la incidencia del evento adverso) informadas con Relistor son dolor abdominal, flatulencia, náuseas, mareos y diarrea (véase Tabla 1). Todos los informes de diarrea, flatulencia y mareos en los estudios controlados con placebo fueron considerados de severidad leve o moderada por los investigadores, al igual que la mayoría de los informes de dolor abdominal y náuseas. El dolor abdominal fue considerado como severo en el 1,8 % de los pacientes tratados con Relistor y en el 2,4% de los pacientes tratados con placebo. Las náuseas fueron consideradas como severas en el 1,2 % y 2,4 %, respectivamente. Ninguno de los eventos fue considerado como riesgo de vida. La Tabla 2 resume los eventos adversos informados en por lo menos 1 paciente tratado con Relistor en esta población. Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos: Debido a que los estudios clínicos se realizan bajo condiciones muy específicas, la incidencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos puede no reflejar la incidencia observada en la práctica y no debe compararse con la incidencia en estudios clínicos con otro medicamento. La información de reacciones adversas proveniente de estudios clínicos es útil para identificar eventos adversos relacionados con el medicamento y para obtener índices aproximados. Se evaluó la seguridad de Relistor en dos estudios doble ciego, controlados con placebo en pacientes que recibían cuidados paliativos: el Estudio 301 incluyó un período doble ciego, controlado con placebo de dosis únicas, mientras que el Estudio 302 incluyó un período doble ciego de 14 días con dosis múltiples y controlado con placebo. Tanto los pacientes del grupo de Relistor como los controles estaban recibiendo un régimen estable de laxantes por lo menos 3 días antes de ingresar al estudio y continuaron con el mismo régimen durante el curso del estudio.

Nota:Un estudio de fase II (251) no incluido en la Tabla 1 fue un estudio doble ciego, aleatorizado y no controlado con placebo en el que los pacientes (N = 33) recibieron 1 mg, 5mg, 12,5 mg o 20 mg como una dosis SC total tres veces en una semana. Las reacciones adversas informadas durante el Estudio 251 de todas las dosis combinadas fueron dolor abdominal (45 %), flatulencia (33 %), náuseas (24 %), mareos (9 %) y diarrea (30 %). Reacciones adversas: La Tabla 2 presenta los eventos adversos emergentes del tratamiento en los estudios doble ciego, controlados con placebo de fase III. Los eventos adversos incluidos son aquellos observados en por lo menos un paciente en el grupo de Relistor. El índice de retiro del estudio debido a eventos adversos fue del 1,2 % para Relistor y del 2,4 % para placebo.

Nota:Los eventos adversos manifestados durante el seguimiento del tratamiento doble ciego o durante el período anterior a la primera dosis en un estudio de extensión se atribuyeron al tratamiento doble ciego. Eventos adversos serios:La tabla 3 presenta la incidencia de eventos adversos serios emergentes del tratamiento comunicados en los estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo de fase III.

Nota: Los eventos adversos serios comunicados durante el período doble ciego del Estudio 251 no controlado con placebo de Fase II (N = 33) fueron: neutropenia 1(3,0 %), progresión de una enfermedad concomitante 6 (18,2 %), progresión de la enfermedad 2 (6,1 %), sobredosis intencional 1 (3,0 %), disminución del nivel de vigilia 1 (3,0 %), delirio 1 (3,0 %) y linfadenectomía 1(3,0 %). Eventos adversos menos comunes observados en estudios clínicos ( < 1%): Remitirse a la Tabla 2 (que incluye, conforme a la cantidad de sujetos estudiados, todos los eventos adversos registrados en por lo menos 1 sujeto que recibió Relistor). Anormalidades en los resultados hematológicos y bioquímicos clínicos:Remitirse a las secciones Trastornos metabólicos y nutricionales y Estudios complementarios de la Tabla 2, para información sobre anormalidades en los resultados hematológicos y de bioquímica clínica. Eventos adversos que motivaron el retiro de pacientes: Entre los 286 pacientes tratados con Relistor en los estudios clínicos de fase II y III, 23 (8.0 %) de los pacientes fueron retirados del estudio debido a eventos adversos. Los únicos eventos que condujeron a la discontinuación de más de 1 paciente fueron progresión de tumores malignos (6 pacientes), dolor abdominal (3 pacientes) y vómitos (2 pacientes). Decesos: De los 286 pacientes con enfermedad avanzada tratados con Relistor en los estudios clínicos de fase II y III, 138 fallecieron durante el estudio o el período de seguimiento. Las causas del deceso, en opinión de los investigadores, fueron la enfermedad principal subyacente o complicaciones relacionadas con las enfermedades concurrentes en todos los casos salvo en uno. Un paciente con cáncer de mama terminal desarrolló diarrea severa y deshidratación después del tratamiento con el medicamento en estudio. En opinión del investigador, este cuadro exacerbó el estado cardiovascular subyacente, que en definitiva derivó en un colapso cardiovascular. Esta muerte fue considerada por el investigador, como relacionada con el tratamiento con Relistor. Eventos adversos serios durante el tratamiento abierto: Los eventos adversos serios registrados durante el tratamiento abierto no controlado en la prolongación de estudios se detallan a continuación (n; %): Eventos adversos serios muy frecuentes (? 10 %): Neoplasias benignas, malignas y sin especificar- Progresión de tumores malignos (82; 37,6 %). Eventos adversos serios frecuentes (? 1 % y ? 10 %): Trastornos cardíacos- Insuficiencia cardíaca congestiva agravada (4; 1,8 %). Trastornos gastrointestinales- Dolor abdominal, sin especificar (3; 1,4 %), náuseas (4; 1,8 %), vómitos, sin especificar (4; 1,8 %). Trastornos generales y en el sitio de la administración- Dolor torácico (4; 1,8 %), progresión de enfermedad concomitante (6; 2,8 %), insuficiencia multiorgánica (3; 1,4 %), exacerbación del dolor (4; 1,8 %). Infecciones e Infestaciones -Neumonía, sin especificar (4; 1,8 %). Lesión, intoxicación y complicaciones de procedimientos- Caída (4; 1,8 %). Trastornos metabólicos y nutricionales- Deshidratación (3; 1,4 %). Trastornos del sistema nervioso- Coma (6; 2,8 %). Trastornos psiquiátricos- Delirio (4; 1,8 %). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica exacerbada (5; 2,3 %), neumonía por aspiración (4; 1,8 %), insuficiencia respiratoria (3; 1,4 %). Eventos adversos serios infrecuentes (? 0,1 % y < 1 %): Trastornos hemolinfáticos- Coagulación intravascular diseminada (1; 0,5 %), neutropenia (1; 0,5 %). Trastornos cardíacos- Paro cardíaco (1; 0,5 %), insuficiencia cardíaca congestiva agravada (2; 0,9 %), infarto de miocardio (2; 0,9 %). Trastornos gastrointestinales -Constipación (2; 0,9 %), diarrea, sin especificar (1; 0,5 %), disfagia (1; 0,5 %), hemorragia de úlcera gástrica (1; 0,5 %), íleo (2; 0,9 %), obstrucción esofágica (1; 0,5 %), pancreatitis, sin especificar (1; 0,5 %). Trastornos generales y en el sitio de la administración- Astenia (2; 0,9 %), dolor torácico agravado (1; 0,5 %), síndrome de abstinencia (1; 0,5 %), dolor incoercible (1; 0,5 %), edema periférico (2; 0,9 %). Infecciones e Infestaciones- Absceso cervical (1; 0,5 %), bronquitis viral (1; 0,5 %), celulitis (2; 0,9 %), infección por Clostridium, sin especificar (1; 0,5 %), infección, sin especificar (1; 0,5 %), bacteriemia por Klebsiella (1; 0,5 %), osteomielitis, sin especificar (1; 0,5 %), sepsis por Pseudomonas (1; 0,5 %), infección respiratoria, sin especificar (1; 0,5 %), sepsis, sin especificar (1; 0,5 %), choque septicémico (1; 0,5 %), infección urinaria, sin especificar (1; 0,5 %). Lesión, intoxicación y complicaciones de procedimientos- Fractura del cuello del fémur (1; 0,5 %), fractura de fémur (1; 0,5 %), fractura de pelvis, sin especificar (1; 0,5 %), fractura de cadera (1; 0,5 %), laceración (1; 0,5 %), dehiscencia de la herida (1; 0,5 %). Estudios complementarios- Aumento de peso (1; 0,5 %). Trastornos metabólicos y nutricionales- Desnutrición (1; 0,5 %), hiperpotasemia (1; 0,5 %), hipoglucemia, sin especificar (1; 0,5 %), crisis hipoglucémica (1; 0,5 %). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo- Artralgia (1; 0,5 %), dorsalgia (1; 0,5 %), fístula, sin especificar (1; 0,5 %), espasmos musculares (1; 0,5 %), mialgia (1; 0,5 %), fractura patológica (1; 0,5 %). Neoplasias benignas, malignas y sin especificar- Dolor canceroso (2; 0,9 %). Trastornos del sistema nervioso- Afasia (1; 0,5 %), accidente cerebrovascular (2; 0,9 %), paraparesia (1; 0,5 %), crisis epilépticas parciales simples (1; 0,5 %). Trastornos psiquiátricos- Agitación (2; 0,9 %), estado confusional (2; 0,9 %), depresión (1; 0,5 %). Trastornos renales y urinarios- Hematuria (1; 0,5 %), insuficiencia renal aguda (2; 0,9 %). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos- Ruidos respiratorios disminuidos (1; 0,5 %), disnea (1; 0,5 %), disnea exacerbada (1; 0,5 %), hipoxia (1; 0,5 %), infiltración pulmonar, sin especificar (1; 0,5 %), derrame pleural (1; 0,5 %), embolia pulmonar (1; 0,5 %), edema pulmonar, sin especificar (1; 0,5 %), paro respiratorio (1; 0,5 %), distress respiratorio (1; 0,5 %). Trastornos vasculares -Colapso circulatorio (1; 0,5 %), rubor (1; 0,5 %), hemorragia, sin especificar (2; 0,9 %), hipotensión, sin especificar (1; 0,5 %).

La farmacocinética de la metilnaltrexona se determinó en adultos sanos de sexo masculino y femenino y en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal o hepática. La concentración plasmática máxima y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentan en forma proporcional a la dosis en el rango de dosis de 0,15 mg/kg a 0,5 mg/kg. Absorción: La metilnaltrexona se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima (C_máx) aproximadamente 0,5 horas después de su administración subcutánea. La siguiente tabla presenta el valor medio (±DS) de la C_máxy del AUC con dosis de 0,15 mg/kg a 0,5 mg /kg:

La biodisponibilidad absoluta de una dosis subcutánea de 0,30 mg/kg versus una dosis intravenosa de 0,30 mg/kg es del 82 % (n = 5 hombres). Distribución: La metilnaltrexona sufre una distribución tisular moderada. El volumen de distribución en estado estable (Vss) después de la administración IV de 5 dosis de 0,45 mg/kg cada 6 horas fue de aproximadamente 1,1 (± 0,2) l/kg (n = 8 hombres). En otro estudio, el Vss después de una dosis única IV de 0,3 mg/kg fue de aproximadamente 2,2 ± 0,6 l/kg. La metilnaltrexona se une mínimamente a las proteínas del plasma humano (11,0 % a 15,3 %) según se ha determinado por diálisis de equilibrio. La presencia de la metilnaltrexona y sus metabolitos en el plasma es de aproximadamente dos veces superior que en la sangre, lo cual sugeriría una baja penetración en las células sanguíneas. Metabolismo: La metilnaltrexona se metaboliza en forma moderada en los seres humanos (n = 6 hombres). La principal vía metabólica parece ser su transformación en isómeros de metil-6-naltrexol y en sulfato de metilnaltrexona ( < 6,0 %). La N-desmetilación de la metilnaltrexona para producir naltrexona no es significativa (0,06 % de la dosis administrada). Eliminación: La metilnaltrexona se elimina principalmente como droga inalterada. Aproximadamente la mitad de la dosis se excreta en la orina y en menor proporción en las heces (n = 11 hombres). La vida media de eliminación terminal (t_½) es de aproximadamente 8 horas (n = 19 hombres). El clearance renal de la metilnaltrexona es más elevado que el clearance de creatinina, lo cual indica un grado significativo de secreción renal activa. El clearance renal de la metilnaltrexona representa aproximadamente la mitad del clearance total, que indica una eliminación no renal importante. Poblaciones y patologías especiales: Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Relistor en pacientes pediátricos. Ancianos: (? 65 años):Los estudios doble ciegos de fase II y III incluyeron un total de 77 pacientes entre 65 y 74 años (54 RELISTOR, 23 placebo) y un total de 100 pacientes de 75 o más años (61 Relistor, 39 placebo). No se observaron diferencias en el perfil de seguridad o eficacia entre los ancianos y los pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en función de la edad. Sexo: No son necesarias recomendaciones especiales basadas en el sexo. Raza: No son necesarias recomendaciones especiales basadas en la raza. Insuficiencia hepática: No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con compromiso hepático leve a moderado. Se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática leve a moderada sobre la exposición sistémica a una dosis subcutánea única de metilnaltrexona (0,3 mg/kg) en 8 sujetos con disfunción hepática de clase A de Child-Pugh (leve; hombres/mujeres = 4/4) y en 8 sujetos de clase B de Child-Pugh (moderada; hombres/mujeres = 5/3) comparados con sujetos sanos (estado normal; hombres/mujeres = 5/3). Los resultados no mostraron efectos significativos de la insuficiencia hepática sobre el AUC o la C_máxde la metilnaltrexona. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de la metilnaltrexona. Insuficiencia renal: No es necesario realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. En pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina menor de 30 ml/min), la dosis de metilnaltrexona debe reducirse de 12 mg a 6 mg (0,3 ml).En un estudio en voluntarios con función renal normal e insuficiencia renal leve, moderada o severa (8 varones en cada uno) que recibieron una dosis única de 0,30 mg/kg de metilnaltrexona, la insuficiencia renal tuvo un marcado efecto sobre la excreción renal de la metilnaltrexona. La insuficiencia renal severa redujo el clearance renal de la metilnaltrexona entre 8 y 9 veces; sin embargo, esto sólo produjo un aumento de 2 veces en la exposición total a la metilnaltrexona (AUC). La C_máxno varió significativamente. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal terminal que necesiten diálisis. Efecto del peso corporal sobre la exposición a la metilnaltrexona: Un análisis integrado de los datos farmacocinéticos de 137 sujetos sanos que recibieron metilnaltrexona por vía subcutánea indicó que la exposición a la metilnaltrexona por unidad de dosis (mg/kg) aumentaba a medida que aumentaba el peso corporal. Además, el análisis demostró que se puede obtener una exposición a la metilnaltrexona equivalente a la de la dosis de 0,15 mg/kg con un esquema posológico basado en dos rangosde peso, es decir, utilizando una dosis de 8 mg en pacientes con pesos comprendidos entre 38 y menos de 62 kg o una dosis de 12 mg en pacientes con pesos comprendidos entre 62 y 114 kg. [Véase Dosificación]. Seguridad en pacientes con potencial de disfunción de la barrera hematoencefálica:Los resultados de una evaluación del tipo e incidencia de eventos adversos informados para los 38 pacientes con metástasis basal confirmada del sistema nervioso central, que representa el 13,3 % de pacientes con enfermedad avanzada evaluados en estudios clínicos, fueron similares a los registrados para el conjunto de la población estudiada. Esto sugiere que la seguridad y tolerabilidad de la metilnaltrexona en pacientes con potencial de disfunción de la barrera hematoencefálica secundaria a metástasis del SNC no son manifiestamente diferentes a las observadas para la población global con enfermedad avanzada.