HEPSERA

Principio Activo: adefovir dipivoxilo,
Acción Terapéutica: Antivirales

Cada comprimido recubierto de HEPSERA contiene: Adefovir dipivoxil 10 mg (equivalente a 5,45 mg de adefovir); Almidón pregelatinizado 7,5 mg; Croscarmelosa sódica 9 mg; Lactosa monohidrato 113 mg; Talco 9,0 mg; Estearato de magnesio 1,5 mg.

HEPSERA se presenta en envases conteniendo 30 comprimidos.

HEPSERA está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con: Enfermedad hepática compensada con evidencia de replicación viral activa, niveles de alanina aminotransferasa (ALT) persistentemente elevados y evidencia histológica de inflamación hepática activa y fibrosis. Enfermedad hepática descompensada.

El tratamiento debe ser comenzado por un médico experto en el manejo de la hepatitis B crónica. Adultos:La dosis recomendada de HEPSERA es de 10 mg (un comprimido) una vez al día, por vía oral, con o sin alimentos. No se deben administrar dosis superiores. Se desconoce la duración óptima del tratamiento. No se conoce la relación entre la respuesta al tratamiento y algunas complicaciones a largo plazo, como el carcinoma hepatocelular o la cirrosis descompensada. Los pacientes deberían ser monitoreados cada 6 meses para vigilar los marcadores bioquímicos, virológicos y serológicos de la hepatitis B. La interrupción del tratamiento puede considerarse del siguiente modo: En pacientes HBeAg-positivo, el tratamiento debería ser administrado al menos hasta la seroconversión del HBeAg (pérdida del HBeAg y ADN del VHB con detección del HBeAg en dos muestras de suero consecutivas separadas al menos 3 meses) o hasta la seroconversión del HBsAg o en caso de evidencia de pérdida de eficacia (Ver Precauciones). En pacientes HBeAg-negativo (mutante pre-core), el tratamiento debería ser administrado al menos hasta la seroconversión del HBsAg o en caso de evidencia de pérdida de eficacia como se describe más arriba. En pacientes con enfermedad hepática descompensada o cirrosis, no se recomienda suspender el tratamiento (Ver Precauciones). Niños y adolescentes: No ha sido establecida la seguridad y eficacia de HEPSERA en pacientes menores de 18 años. No debería administrarse HEPSERA a niños y adolescentes. Ancianos:No hay datos disponibles para efectuar recomendaciones posológicas a los pacientes mayores de 65 años (Ver Precauciones). Insuficiencia renal:El adefovir se elimina por vía renal, por lo que hay que ajustar en intervalo de dosis, según se indica más adelante, cuando se trate de pacientes con un clearance de creatinina < 50 ml/min. La frecuencia recomendada de dosificación de acuerdo a la función renal no debe excederse (Ver Precauciones). La modificación del intervalo de dosis propuesta se basa en la extrapolación de los limitados datos en pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) y puede no ser óptima. No se ha evaluado clínicamente la seguridad y efectividad de estas normas para el ajuste del intervalo de tratamiento y la función renal (Ver Precauciones).

No hay recomendaciones de dosis disponibles para pacientes no hemodializados con clearance de creatinina < 10 ml/min. Insuficiencia hepática:No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con alteración de la función hepática.

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.

Experiencia en pacientes con enfermedad hepática compensada:La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos estudios controlados con placebo, en los que se administró tratamiento doble ciego con 10 mg de adefovir dipivoxil (n=294) o placebo (n=228) durante 48 semanas, a 522 pacientes con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada. Las reacciones adversas que se consideraron, al menos, posiblemente relacionadas con el tratamiento en las primeras 48 semanas se enumeran a continuación, clasificadas por órganos, aparatos y según su frecuencia absoluta. La frecuencia se define como:muy comunes ( >1/10), comunes (?1/100, < 1/10) o poco comunes (?1/1.000, < 1/100). Comunes (?1/100, < 1/10): Diarrea, dolor abdominal, dispepsia, náuseas, flatulencia. Generales: Muy comunes ( >1/10): Astenia. Trastornos en el Sistema Nervioso: Comunes (?1/100, < 1/10): Cefalea. Aparato Genitourinario: Poco comunes (?1/1.000, < 1/100): Aumento de la creatinina. El aumento de creatinina se identificó como una reacción adversa en el tratamiento a largo plazo a través de dos estudios. En 125 pacientes HBeAg-negativo (hasta 226 semanas de duración), 4 pacientes han confirmado incrementos en la concentración de creatinina sérica de al menos 0,5 mg/dl respecto al nivel basal con un paciente discontinuado del estudio dada la elevada concentración de creatinina sérica. En 65 pacientes HBeAg-positivo (hasta 234 semanas de duración), 6 pacientes han confirmado incrementos en la concentración de creatinina sérica de al menos 0,5 mg/dl respecto al nivel basal con 2 pacientes discontinuados del estudio dada la elevada concentración de creatinina sérica. Después de interrumpir el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil se observaron manifestaciones clínicas y de laboratorio de reagudización de la hepatitis (Ver Precauciones). Trastornos Hepatobiliares: Comunes (1/100, < 1/10): Incrementos en ALT luego del tratamiento. Experiencia en pacientes con VHB resistente a lamivudina pre y post-transplante:En un estudio abierto se trató a pacientes con hepatitis B crónica y VHB resistente a la lamivudina, pre-transplante hepático (n=226) y post-transplantados (n=241), con 10 mg de adefovir dipivoxil una vez al día hasta 203 semanas, con una media de duración del tratamiento de 51 y 99 semanas, respectivamente. Las reacciones adversas consideradas, al menos, como posiblemente se enumeran a continuación, clasificadas por órganos, aparatos y según su frecuencia absoluta. La frecuencia se define como muy comunes ( >1/10) o comunes (1/100, < 1/10). Trastornos Gastrointestinales:Comunes (1/100, < 1/10): Fallo renal, insuficiencia renal. Trastornos de la Piel y Tejido Subcutáneo:Comunes: Rash, prurito. Trastornos Nutricionales y del Metabolismo:Comunes: Hipofosfatemia. Generales: Comunes: Astenia. Trastornos en el Sistema Nervioso:Comunes: Cefalea. Aparato Genitourinario: Muy comunes: Aumento de la creatinina. Comunes: Insuficiencia renal, fallo renal, hipofosfatemia. Ocurrieron cambios en la función renal de pacientes en lista de espera de trasplante de hígado y post-trasplante con factores de riesgo de disfunción renal, que incluyen el uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus, insuficiencia renal de base, hipertensión, diabetes y transplante en estudio. El 4% (19/467) de los pacientes discontinuaron el tratamiento con adefovir dipivoxil debido a los eventos adversos renales. Experiencia post-comercialización: Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso tras la autorización de adefovir dipivoxil. Trastornos gastrointestinales:Pancreatitis. Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo:Miopatía, osteomalacia (ambos asociados con tubulopatía proximal renal). Trastornos del metabolismo y nutrición:Hipofosfatemia. Trastornos renales y urinarios:Síndrome de Falconi, tubulopatía proximal renal.

Función renal:El tratamiento con adefovir dipivoxil puede inducir insuficiencia renal. El riesgo general de insuficiencia renal es bajo para los pacientes con una función renal adecuada, pero esta precaución tiene especial importancia para los pacientes con riesgo de insuficiencia renal o que ya tengan insuficiencia renal y los tratados con medicamentos que puedan modificar la función renal. Se recomienda calcular el clearence de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con adefovir dipivoxil. Es importante monitorear la función renal de los pacientes durante el tratamiento con Hepsera. En pacientes con riesgo de, o historial de disfunción renal, se recomienda un monitoreo de rutina para detectar cambios tanto en la creatinina sérica como en el fosfato sérico. El adefovir se elimina por vía renal mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa; por eso, se recomienda ajustar el intervalo de dosis de adefovir dipivoxil 10 mg en los pacientes con un clearance de creatinina < 50 ml/min (Ver Dosificación). La administración simultánea de 10 mg de adefovir dipivoxil y de medicamentos eliminados mediante secreción tubular activa puede conducir a un incremento de las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento concomitante debido la competición por esta vía excretora (Ver Interacciones). En los pacientes con una función renal normal deberían monitorearse los cambios de creatinina sérica cada 3 meses y calcular el clearance de creatinina. Se recomienda prudencia ante pacientes con clearance de creatinina < 50 ml/min y en pacientes tratados con medicamentos que puedan modificar la función renal. Debe monitorearse estrechamente la función renal de estos pacientes, con una frecuencia que depende del estado clínico del enfermo. No se ha estudiado en pacientes con clearance de creatinina inferiores a 10 ml/min (Ver Dosificación). Estos pacientes precisan una vigilancia estrecha, tanto para detectar las posibles reacciones adversas como para asegurar que se mantiene la eficacia. No se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal, tratados con otras formas de diálisis, como la diálisis peritoneal ambulatoria. Pacientes que están tomando medicamentos que pueden afectar a la función renal:adefovir dipivoxil no debe administrarse conjuntamente con tenofovir disoproxil fumarato o con productos que lo contengan (comprimidos con la combinación emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato o comprimidos con la combinación efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato). Se recomienda precaución en pacientes que están tomando otros medicamentos que pueden afectar a la función renal o que son excretados por vía renal (por ej.: ciclosporina y tacrolimus, aminoglucósidos por vía intravenosa, anfotericina B, foscarnet, pentamidina, vancomicina, o medicamentos excretados por el mismo transportador renal, el transportador humano de aniones orgánicos 1 (hOAT1), como cidofovir). La administración simultánea de 10 mg de adefovir dipivoxil con medicamentos que son eliminados por secreción tubular activa puede conducir en estos pacientes a un incremento de las concentraciones séricas de adefovir o del medicamento concomitante. Debe monitorearse estrechamente la función renal de estos pacientes, con una frecuencia que depende del estado clínico del enfermo. Función hepática:Las reagudizaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos pasajeros de la ALT sérica. Después de iniciar el tratamiento antiviral, la ALT sérica de algunos pacientes puede aumentar conforme disminuyen los valores séricos del ADN del VHB. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos incrementos de ALT sérica no van generalmente acompañados por un aumento de las concentraciones séricas de bilirrubina ni por descompensación hepática (Ver Reacciones Adversas). Se ha reportado que pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis pueden tener más riesgo de descompensación hepática y severas exacerbaciones de la hepatitis, incluyendo la muerte, tras la reagudización de la hepatitis y precisan, por lo tanto, un estrecho monitoreo durante el tratamiento. Después de interrumpir el tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados estrechamente durante varios meses, pues han ocurrido reagudizaciones de la hepatitis tras suspender el adefovir dipivoxil 10 mg. Estas reagudizaciones se dan en ausencia de seroconversión de HBeAg y se manifiestan por aumento de la ALT sérica y del ADN del VHB en el suero. Las elevaciones de la ALT sérica en los pacientes tratados con 10 mg de adefovir dipivoxil no se acompañaron de las alteraciones clínicas ni de laboratorio propias de la descompensación hepática. Si bien la mayoría de los acontecimientos parecen haber remitido de forma espontánea, o se han resuelto al reanudar el tratamiento, se han descripto algunos casos de reagudización severa de la hepatitis, incluso de muerte. Se desconoce la relación entre la reagudización de la hepatitis y la discontinuación del adefovir dipivoxil. Los pacientes deberían ser monitoreados estrechamente después de la interrupción del tratamiento. La mayoría de las reagudizaciones de la hepatitis post-tratamiento tiene lugar en las 12 primeras semanas después de discontinuar el adefovir dipivoxil 10 mg. Acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis:Se han notificado casos de acidosis láctica (sin hipoxemia), en ocasiones mortal, asociados normalmente con hepatomegalia severa y esteatosis hepática, tras la administración de análogos de los nucleósidos. Como adefovir está relacionado estructuralmente con análogos de nucleósidos, no puede excluirse este riesgo. Debería interrumpirse el tratamiento con los análogos de nucleósidos, si se observa una elevación rápida de las aminotransferasas, hepatomegalia progresiva o acidosis metabólica/láctica de origen desconocido. Los síntomas digestivos benignos, del tipo náuseas, vómitos y dolor abdominal pueden indicar la aparición de acidosis láctica. Los casos graves, a veces con desenlace mortal, se asociaron con pancreatitis, falla hepática/esteatosis hepática, falla renal y valores más elevados de lactato sérico. Cuando se prescriben análogos de los nucleósidos a los pacientes (en particular, mujeres obesas) debe tenerse precaución con la hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo para la enfermedad hepática. Estos pacientes precisan una vigilancia estrecha. Para diferenciar entre las elevaciones de las transaminasas debidas a la respuesta terapéutica y los incrementos potencialmente relacionados con la acidosis láctica, los médicos deberían asegurarse de que los cambios en la ALT se asocian con una mejoría de otros marcadores de laboratorio de la hepatitis B crónica. Coinfección por el virus C o D de la hepatitis:No existen datos sobre la eficacia del adefovir dipivoxil entre pacientes coinfectados por los virus C o D de la hepatitis. Coinfección por el VIH:Existen datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de 10 mg de adefovir dipivoxil en pacientes con hepatitis B crónica, coinfectados por el VIH. Hasta la fecha no se ha demostrado que el tratamiento diario con 10 mg de adefovir dipivoxil determine la aparición de mutaciones de resistencia en la transcriptasa inversa del VIH asociadas al adefovir. Sin embargo, cabe el riesgo de que se seleccionen cepas de VIH resistentes al adefovir con posibles resistencias cruzadas a otros medicamentos antivirales. En la medida de lo posible, el tratamiento con adefovir dipivoxil de la hepatitis B de un paciente coinfectado por el VIH debería reservarse para los pacientes cuyo ARN de VIH esté controlado ( < 400 copias/ml) con terapia antirretroviral probada anteriormente. No se ha observado que el tratamiento con 10 mg de adefovir dipivoxil resulte eficaz contra la replicación del VIH y, por consiguiente, no debe utilizarse para controlar la infección por VIH. Ancianos:La experiencia clínica en pacientes >65 años es muy limitada. Así pues, se recomienda prudencia al prescribir adefovir dipivoxil a los ancianos, dada la mayor frecuencia con que estos pacientes sufren disminución de la función renal o cardíaca así como el aumento en el número de enfermedades asociadas, o el uso concomitante de otra medicación en los ancianos. Aspectos generales:Hay que advertir a los pacientes de que el tratamiento con adefovir dipivoxil no ha demostrado reducir el riesgo de contagio del virus de la hepatitis B a otras personas, por lo que éstas deben tomar las precauciones adecuadas. HEPSERA contiene lactosa monohidrato. Por tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.