Xeloda®

Principio Activo: capecitabina,
Acción Terapéutica: Antimetabolitos

Principio activo: Capecitabina. Comprimidos recubiertos de 150 mg y 500 mg. Excipientes: Lactosa anhidra, croscarmelosa sódica, hipromelosa (3 mPa.s), celulosa microcristalina, estearato de magnesio, Opadry YS-1-17255-A durazno claro (compuesto por: hipromelosa, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro amarillo y óxido de hierro rojo).

Xeloda está indicado para el tratamiento adyuvante después de la cirugía en pacientes con cáncer de colon estadio III (estadio C de Dukes) (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda está indicado para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda está indicado en el tratamiento de primera línea del cáncer gástrico avanzado en combinación con un esquema basado en platino (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Xeloda en combinación con docetaxel (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas) está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina. Xeloda está también indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia con taxanos y con un régimen quimioterápico que incluya una antraciclina o bien para aquellos pacientes en los que no esté indicada una terapia posterior con antraciclinas.

Xeloda solamente debe ser prescrito por un clínico con experiencia en el empleo de agentes antineoplásicos. Los comprimidos de Xeloda se deben ingerir con agua dentro de los 30 minutos siguientes a una comida. El tratamiento se interrumpirá si se observa enfermedad progresiva o toxicidad intolerable. El cálculo de la dosis reducida y estándar según la superficie corporal para dosis iniciales de Xeloda de 1.250 mg/m2 y 1.000 mg/m2 se analiza en Tablas 4 y 5, respectivamente. Posología recomendada (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas): Monoterapia: Cáncer de colon, colorrectal y de mama: La dosis inicial recomendada de Xeloda cuando se administra en monoterapia en el tratamiento adyuvante de cáncer de colon, en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico o del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico es de 1.250 mg/m2 administrados dos veces por día (por la mañana y por la noche; equivalente a una dosis diaria total de 2.500 mg/m2) durante 14 días, seguidos de un período de descanso de siete días. La duración recomendada del tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de colon estadio III es de 6 meses. Tratamiento en combinación: Cáncer de colon, colorrectal y gástrico: En el tratamiento en combinación, la dosis inicial recomendada de Xeloda debe reducirse a 800 - 1.000 mg/m2 cuando se administra dos veces al día durante 14 días seguido de un período de descanso de 7 días, o a 625 mg/m2 dos veces al día cuando se administra de forma continuada (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). La inclusión de agentes biológicos en un régimen en combinación no influye sobre la dosis inicial de Xeloda. Para aquellos pacientes que reciban Xeloda en combinación con cisplatino, la premedicación para mantener la hidratación y el tratamiento antiemético apropiado, de acuerdo con la ficha técnica del cisplatino, deberán ser iniciadas antes de la administración de cisplatino. Para aquellos pacientes que reciban Xeloda en combinación con oxaliplatino, se recomienda premedicación antiemética, de acuerdo con el prospecto de envase de oxaliplatino. Para pacientes con cáncer de colon estadio III, se recomienda tratamiento adyuvante durante 6 meses. Cáncer de mama: En combinación con docetaxel, la dosis inicial recomendada de Xeloda en el tratamiento del cáncer de mama metastásico es de 1.250 mg/m2 dos veces por día durante 14 días seguido por un período de descanso de 7 días, combinada con docetaxel en dosis de 75 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora, cada 3 semanas. De acuerdo con la información de docetaxel, la premedicación con un corticoide por vía oral, como dexametasona, se iniciará antes de administrar docetaxel a pacientes tratados con la combinación Xeloda más docetaxel. Cálculo de la dosis de Xeloda:




Ajustes posológicos durante el tratamiento: Generales: La toxicidad debida a la administración de Xeloda se puede controlar mediante tratamiento sintomático y/o modificación de la dosis (interrupción del tratamiento o reducción de la dosis). Una vez que se reduzca la dosis, no deberá incrementarse en ningún momento posterior. Para aquellas toxicidades que el médico considere que es poco probable que empeoren o lleguen a ser amenazantes para la vida, como por ej., alopecia, alteraciones del gusto o lesiones ungueales, se podrá continuar el tratamiento con la misma dosis, sin reducción o interrupción del mismo. Se debe informar a los pacientes en tratamiento con Xeloda sobre la necesidad de interrumpir inmediatamente el tratamiento en caso de que se presente toxicidad moderada o grave. Las dosis de Xeloda no administradas debido a toxicidad no serán sustituidas. A continuación se incluyen las modificaciones posológicas recomendadas según el grado de toxicidad.


Hematología: Los pacientes con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/l y/o recuento de trombocitos < 100 x 109/l no deberán ser tratados con Xeloda. Si alguna prueba de laboratorio no prevista es realizada durante un ciclo de tratamiento y se observa que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 1,0 x 109/l o que el recuento de plaquetas cae por debajo de 75 x 109/l, se debe interrumpir el tratamiento con Xeloda. Modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda en un ciclo de 3 semanas en combinación con otros agentes: Las modificaciones de dosis por toxicidad cuando se utiliza Xeloda en un ciclode 3 semanas en combinación con otros agentes se deben realizar de acuerdo con la Tabla 6 para Xeloda y conforme con las instrucciones del prospecto de envase del/de los otro/s agente/s. Si al comienzo de un ciclo de tratamiento es necesario retrasar el tratamiento, bien debido a Xeloda o a otro/s agente/s, entonces la administración de todos los agentes se retrasará hasta que se cumplan los requerimientos necesarios para reiniciar la administración de todos los agentes. Si durante el ciclo de tratamiento el médico considera que estas toxicidades no están relacionadas con Xeloda, se debe continuar el tratamiento con Xeloda y se debe ajustar la dosis del otro agente de acuerdo con lo indicado en el prospecto de envase. Si el tratamiento con el/los otro/s agente/s debe ser interrumpido en forma permanente, se podrá reanudar el tratamiento con Xeloda cuando se cumplan los requerimientos para reiniciar el tratamiento con Xeloda. Esta advertencia se aplica para todas las indicaciones y todas las poblaciones especiales. Modificaciones de dosis por toxicidad cuando Xeloda se emplea continuamente en combinación con otros agentes: Estas modificaciones de las dosis por toxicidad cuando se emplea Xeloda de forma continua en combinación con otros agentes se deben realizar de acuerdo con lo indicado en la Tabla 6 para Xeloda y de acuerdo con lo indicado en el prospecto de envase del/los otro/s agente/s. Ajustes posológicos en poblaciones especiales: Insuficiencia hepática debida a metástasis hepáticas: No se dispone de datos de seguridad y eficacia suficientes en pacientes con insuficiencia hepática para recomendar un ajuste de dosis. Tampoco se dispone de información relativa a insuficiencia hepática por cirrosis o hepatitis. Insuficiencia renal: Xeloda está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina basal por debajo de 30 ml/min [Cockroft y Gault]). La incidencia de las reacciones adversas de Grados 3 o 4 en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina basal de 30-50 ml/min) está aumentada con respecto a la población general. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada se recomienda administrar una dosis reducida que consistirá en un 75% de la dosis inicial de 1.250 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal basal moderada, no es necesaria una reducción de la dosis inicial de 1.000 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal basal leve (clearance de creatinina basal de 51-80 ml/min) no se precisa ajuste de la dosis inicial. Se recomienda realizar una cuidadosa monitorización e interrumpir rápidamente el tratamiento si el paciente desarrolla una reacción adversa de Grados 2, 3 o 4 durante el tratamiento; en la Tabla 6 se especifica el posterior ajuste de dosis necesario. Si durante el tratamiento, el clearance de creatinina calculado disminuye por debajo de 30 ml/min, se debe interrumpir el tratamiento con Xeloda. Estas recomendaciones sobre ajuste posológico en caso de insuficiencia renal son aplicables tanto para la monoterapia como para el tratamiento en combinación (véase también "Ancianos"). Niños: No existen experiencias en niños menores de 18 años. Ancianos: En monoterapia: durante el tratamiento con Xeloda en monoterapia no es necesario ajustar la dosis inicial. Sin embargo, las reacciones adversas de Grados 3 ó 4 relacionadas con el tratamiento fueron más frecuentes en pacientes ? de 60 años si se compara con los pacientes más jóvenes. Cuando Xeloda se utilizó en combinación con otros agentes, los pacientes ancianos (? 65 años) desarrollaron más reacciones adversas a medicamentos de Grados 3 y 4, incluyendo aquellas que conducen a la interrupción del tratamiento, en comparación con pacientes más jóvenes. Se aconseja una cuidadosa monitorización de los pacientes ?60 años. En combinación con docetaxel:se ha observado una mayor incidencia de reacciones adversas de Grados 3 ó 4 relacionados con el tratamiento y de reacciones adversas graves relacionadas con el tratamiento entre pacientes de 60 o más años (véase Farmacología, Propiedades farmacodinámicas). Para pacientes de 60 años o mayores de esa edad se aconseja empezar el tratamiento con una reducción de dosis de Xeloda al 75% (950 mg/m2 dos veces por día). Si no se observa toxicidad en pacientes ?60 años tratados con una dosis inicial reducida de Xeloda en combinación con docetaxel, la dosis de Xeloda podría aumentarse con precaución a 1.250 mg/m2 dos veces por día. En combinación con irinotecán: para pacientes de 65 o más años tratados con la combinación de Xeloda con irinotecán se recomienda una reducción de la dosis inicial de Xeloda a 800 mg/m2 dos veces por día.

Antecedentes de reacciones graves e inesperadas al tratamiento con fluoropirimidinas. Hipersensibilidad conocida a capecitabina, fluorouracilo o a cualquiera de los excipientes. En pacientes con probada deficiencia de dihidropirimidina dehidrogenasa (DPD). Durante el embarazo y la lactancia. En pacientes con leucopenia, neutropenia o trombocitopenia graves. En pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina menor de 30 ml/min). Tratamiento con sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, tal como la brivudina (véase Interacciones).Si existen contraindicaciones a cualquiera de los agentes del régimen combinado, este agente no debe ser empleado.

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de Xeloda se basa en los datos de más de 3.000 pacientes tratados con Xeloda en monoterapia o con Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Los perfiles de seguridad de Xeloda en monoterapia son comparables en las poblaciones con cáncer de mama metastásico, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante. En Farmacología, Propiedades farmacodinámicas, se detallan los principales ensayos realizados, incluyendo el diseño de los mismos y los principales resultados de eficacia. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento (RAMs) más frecuentemente notificadas y/o clínicamente relevantes fueron alteraciones gastrointestinales (especialmente diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, estomatitis), síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar), fatiga, astenia, anorexia, cardiotoxicidad, aumento de la insuficiencia renal en aquellos pacientes con una función renal previa comprometida y trombosis/embolismo. Resumen tabulado de las reacciones adversas: Las reacciones adversas consideradas por el investigador como posible, probable o remotamente relacionadas con la administración de Xeloda se enumeran en la Tabla 7 para Xeloda administrado en monoterapia y en la Tabla 8 para Xeloda administrado con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones. Para clasificar las reacciones adversas por frecuencia se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (?1/10), frecuentes (?1/100, < 1/10) y poco frecuentes (?1/1.000, < 1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Xeloda en monoterapia: En la Tabla 7 se incluyen las reacciones adversas asociadas con el uso de Xeloda en monoterapia basadas en un análisis combinado de los datos de seguridad de los tres principales ensayos clínicos que incluyeron a más de 1.900 pacientes (estudios M66001, SO14695, y SO14796). Las reacciones adversas se añaden en el grupo de frecuencia apropiado en función de la incidencia global obtenida del análisis combinado. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento más frecuentemente observadas fueron trastornos gastrointestinales, especialmente diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis y síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmo-plantar). El perfil de seguridad de Xeloda en monoterapia es comparable entre las poblaciones con cáncer de mama, cáncer colorrectal metastásico y cáncer de colon adyuvante.


Xeloda en terapia de combinación La Tabla 8 recoge aquellas reacciones adversas asociadas con el uso de Xeloda en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones basadas en los datos de seguridad de más de 3.000 pacientes. Las reacciones adversas se han incorporado en el grupo de frecuencia apropiado (muy frecuentes o frecuentes) en función de la alta incidencia observada en cualquiera de los principales ensayos clínicos y que difieren de las observadas con Xeloda en monoterapia o que se han observado con una mayor frecuencia en comparación con Xeloda en monoterapia (véase Tabla 8). Las reacciones adversas poco frecuentes notificadas con la terapia de combinación de Xeloda concuerdan con las reacciones adversas notificadas con Xeloda en monoterapia o notificadas con Xeloda en monoterapia junto con el agente de combinación (en la literatura y/o en los prospectos de envase respectivos). Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con el agente de combinación (ej.: neuropatía periférica sensitiva con docetaxel u oxaliplatino, hipertensión con bevacizumab); sin embargo no se debe excluir un agravamiento con la terapia de Xeloda.



Experiencia post-comercialización:Se han identificado las siguientes reacciones adversas adicionales durante los tratamientos post-comercialización: Muy raras:Estenosis del conducto lagrimal. Muy raras:Durante los ensayos clínicos y en la exposición post-comercialización se han comunicado casos de insuficiencia hepática y hepatitis colestásica. Descripción de las reacciones adversas relevantes: Síndrome mano-pie (véase Precauciones): Para la dosis de capecitabina de 1.250 mg/m2 administrada dos veces por día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas, se observó que en los ensayos con capecitabina en monoterapia (comprenden estudios para el tratamiento adyuvante en cáncer de colon, tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, y tratamiento de cáncer de mama) la frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados fue del 53% al 60% y en un grupo de capecitabina/docetaxel en el tratamiento de cáncer de mama metastásico la frecuencia fue del 63%. Para la dosis de capecitabina de 1.000 mg/m2 administrada dos veces por día en los días 1 al 14 de cada 3 semanas en terapia de combinación con capecitabina se observó una frecuencia del síndrome mano-pie de todos los grados del 22% al 30%. En un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina en monoterapia o capecitabina en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones (cáncer de colon, colorrectal, gástrico y mama) se observó que el síndrome mano-pie (todos los grados) se produjo en 2.066 pacientes (43%) después de un tiempo medio de 239 días tras el inicio del tratamiento con capecitabina (IC 85%: 201-288). En todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), disminución de la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg), aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas, aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), sexo femenino, y un buen estado general en la escala ECOG (0 frente ?1). Diarrea (véase Precauciones) Xeloda puede inducir la aparición de diarrea, esto ha sido observado en más del 50% de los pacientes. Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, las siguientes covariables asociadas con un aumento en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento de la dosis inicial de capecitabina (gramos), aumento en la duración del tratamiento del estudio (semanas), aumento de la edad (incrementos de 10 años), y el sexo femenino. Las siguientes covariables asociadas con una disminución en el riesgo de desarrollar diarrea fueron estadísticamente significativas: aumento en la dosis acumulada de capecitabina (0,1*kg) y aumento en la intensidad de la dosis relativa en las primeras seis semanas. Cardiotoxicidad (véase Precauciones) Además de las reacciones adversas descritas en las Tablas 7 y 8, y basado en un análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos que incluyeron a 949 pacientes (2 ensayos Fase III y 5 ensayos Fase II en cáncer colorrectal metastásico y cáncer de mama metastásico) se asociaron al uso de Xeloda en monoterapia las siguientes reacciones adversas con una incidencia menor al 0,1%: cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca, muerte súbita, y extrasístoles ventriculares. Encefalopatía: Además de las reacciones adversas descriptas en las Tablas 7 y 8, y basado en el análisis combinado de los datos de seguridad de 7 ensayos clínicos descriptos anteriormente se asoció al uso de Xeloda en monoterapia la encefalopatía con una incidencia menor al 0,1%. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada (véase Dosificación): El análisis de los datos de seguridad entre los pacientes de ? 60 años tratados con Xeloda en monoterapia y un análisis de los pacientes tratados con la combinación Xeloda más docetaxel, mostró una mayor incidencia de reacciones adversas de Grados 3 y 4 relacionados con el tratamiento y de las reacciones adversas graves relacionados con el tratamiento, si se compara con pacientes menores de 60 años. Los pacientes con ? 60 años tratados con Xeloda más docetaxel tuvieron asimismo más retiradas prematuras del tratamiento debido a reacciones adversas si se compara con pacientes < 60 años. Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del aumento de la edad (incrementos de 10 años) con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa. Sexo: Los resultados de un metanálisis de 14 ensayos clínicos con los datos de más de 4.700 pacientes tratados con capecitabina mostraron que en todos los estudios combinados, la asociación del sexo femenino con un aumento en el riesgo de desarrollar el síndrome mano-pie y diarrea y con una disminución en el riesgo de desarrollar neutropenia, fue estadísticamente significativa. Pacientes con insuficiencia renal (véanse Dosificación; Precauciones y Farmacología, Propiedades farmacológicas).El análisis de los datos de seguridad realizado en pacientes con insuficiencia renal basal tratados con Xeloda en monoterapia (cáncer colorrectal) mostró un incremento en la incidencia de las reacciones adversas Grado 3 y 4 relacionadas con el tratamiento si se compara con los pacientes con función renal normal (36% en pacientes sin insuficiencia renal n = 268, versus 41% en leves n = 257 y 54% en moderados n = 59, respectivamente) (véase CFarmacología, Propiedades farmacológicas). Los pacientes con función renal moderadamente alterada mostraron un aumento en la reducción de dosis (44%) versus 33% y 32% en pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve así como un incremento en los abandonos prematuros del tratamiento (21% de retiradas durante los primeros dos ciclos) versus el 5% y 8% de los pacientes sin insuficiencia renal o insuficiencia leve.

Los efectos tóxicos que limitan la dosis incluyen diarrea, dolor abdominal, náuseas, estomatitis y el síndrome mano-pie (reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar). La mayoría de las reacciones adversas son reversibles y no requieren interrupción permanente de la terapia, aunque puede ser necesario suspender o reducir las dosis. Diarrea: Xeloda puede inducir la aparición de diarrea, esta circunstancia se ha observado en el 50% de los pacientes. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con diarrea severa y administrarles líquidos y reposición de electrólitos si llegaran a deshidratarse. Se pueden emplear los tratamientos antidiarreicos estándares (ej. loperamida). La NCIC/CTC define la diarrea de Grado 2 como un aumento de 4 a 6 deposiciones/día o deposiciones nocturnas, diarrea de Grado 3 como un incremento de 7 a 9 deposiciones/día o incontinencia y malabsorción, y diarrea de Grado 4 como un aumento de ?10 deposiciones/día o melenas o la necesidad de un soporte parenteral. La reducción de dosis se realizará según sea necesario (véase Dosificación). Deshidratación: La deshidratación se debe prevenir o corregir desde el inicio. Los pacientes con anorexia, astenia, náuseas, vómitos o diarrea pueden deshidratarse con mayor rapidez. Si se observa una deshidratación de Grado 2 (o mayor), deberá interrumpirse de inmediato el tratamiento con Xeloda y se corregirá la deshidratación. No se reiniciará el tratamiento hasta que no se haya rehidratado al paciente y se hayan corregido o controlado las causas desencadenantes. Las modificaciones de dosis se realizarán según sea necesario en función de la reacción adversa desencadenante (véase Dosificación). Síndrome mano-pie (también conocido como reacción cutánea mano-pie, eritrodisestesia palmo-plantar o eritema acral inducido por quimioterapia): El síndrome mano-pie de Grado 1 se define como entumecimiento, disestesia/parestesia, hormigueo, tumefacción indolora o eritema de las manos y/o los pies y/o incomodidad que no altera las actividades normales del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 2 se define como un eritema doloroso y tumefacción de manos y/o pies produciendo una incomodidad que afecta a las actividades de la vida diaria del paciente. El síndrome mano-pie de Grado 3 se define como una descamación húmeda, ulceración, aparición de vesículas y dolor intenso de manos y/o pies y/o fuerte malestar que causa en el paciente incapacidad para trabajar o realizar las actividades de la vida diaria. Si se presenta síndrome mano-pie de Grados 2 ó 3, se debe interrumpir la administración de Xeloda hasta que desaparezca el efecto o disminuya en intensidad a Grado 1. Después del síndrome mano-pie de Grado 3, las dosis posteriores de Xeloda deben disminuirse. Cuando Xeloda y cisplatino se utilizan en combinación, no se recomienda el uso de la vitamina B₆(piridoxina) para el tratamiento profiláctico secundario o sintomático del síndrome mano-pie, ya que existen informes publicados en los que se recoge que su uso podría disminuir la eficacia del cisplatino. Cardiotoxicidad: Se ha asociado la cardiotoxicidad con la terapia con fluoropirimidinas, la cual incluye infarto de miocardio, angina, disritmias, shock cardiogénico, muerte súbita y cambios en el electrocardiograma. Estas reacciones adversas fueron más comunes en pacientes con antecedentes de enfermedad arterial coronaria. En pacientes tratados con Xeloda se han descripto arritmias cardíacas, angina de pecho, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y cardiomiopatía. Se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca importante, arritmias y angina de pecho (véase Reacciones adversas). Hipo- o hipercalcemia: Se ha observado hipo- e hipercalcemia durante el tratamiento con Xeloda. Se debe tener precaución en pacientes con hipo- o hipercalcemia preexistentes (véase Reacciones adversas). Enfermedad del sistema nervioso central o periférico: Se debe tener precaución en pacientes con enfermedad del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, metástasis cerebrales o neuropatía (véase Reacciones adversas). Diabetes mellitus o alteraciones de los electrólitos: Se debe tener precaución en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de los electrólitos, ya que éstos pueden agravarse durante el tratamiento con Xeloda. Anticoagulación con derivados de cumarina: En un estudio de interacción medicamentosa con la administración de dosis única de warfarina se observó un incremento significativo en el ABC medio (+57%) de la S-warfarina. Estos resultados sugieren una interacción, probablemente debida a una inhibición por capecitabina del sistema isoenzimático citocromo P-450, 2C9. En los pacientes que reciban terapia concomitante con Xeloda y anticoagulantes derivados de cumarina por vía oral se debe monitorizar estrechamente su respuesta anticoagulante (INR o tiempo de protrombina) y se ajustará convenientemente la dosis de anticoagulante (véase Interacciones). Insuficiencia hepática: En ausencia de datos de seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática, se debe monitorizar cuidadosamente el uso de Xeloda en casos de disfunción hepática de leve a moderada, independientemente de que existan o no metástasis hepáticas. Se debe interrumpir la administración de Xeloda si se presentan aumentos relacionados con el tratamiento de la bilirrubina >3,0 x ULN o de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) de >2,5 x ULN. El tratamiento con Xeloda en monoterapia se podrá reanudar si la bilirrubina desciende hasta ?3,0 x ULN o las aminotransferasas hepáticas disminuyen hasta ?2,5 x ULN. Para el tratamiento combinado de Xeloda más docetaxel, véase también Dosificación. Insuficiencia renal: La incidencia de reacciones adversas de Grados 3 o 4 está aumentada en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) con respecto a la población normal (véanse Dosificación y Contraindicaciones). Como este medicamento contiene lactosa anhidra como excipiente, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar Xeloda. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:Xeloda puede causar mareos, fatiga y náuseas. Estos efectos pueden tener una leve o moderada influencia sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Embarazo y lactancia: No existen estudios sobre Xeloda en mujeres embarazadas, sin embargo, cabe admitir que puede causar daño fetal si se administra a mujeres embarazadas. La administración de Xeloda produjo mortalidad embrionaria y teratogenia en los estudios sobre toxicidad reproductora en los animales. Estos datos constituyen efectos previsibles de los derivados de la fluoropirimidina. Xeloda está contraindicado durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras son tratadas con Xeloda y deben ser informadas acerca del riesgo potencial para el feto. Se desconoce si Xeloda se elimina en la leche materna. En ratones lactantes, se han detectado cantidades considerables de capecitabina y sus metabolitos en la leche. Se debe interrumpir la lactancia mientras se reciba tratamiento con Xeloda.