TYKERB®

Principio Activo: lapatinib,
Acción Terapéutica: Inhibidores de la proteinquinasa

Cada comprimido de TYKERB® 250 mg contiene: Ditosilato de Lapatinib Monohidrato 405,0 mg (equivalente a 250 mg de Lapatinib); Celulosa microcristalina 387,0 mg; Povidona K30 58,5 mg; Glicolato sódico de almidón (tipo A) 40,5 mg; Estearato de magnesio 9,0 mg; Opadry amarillo (YS-1-12524-A) 27 mg.

TYKERB® se presenta en envases con 70 comprimidos recubiertos.

TYKERB® está indicado en combinación con: Capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o en estado metastásico cuyos tumores sobreexpresan ErbB2 y quienes hayan recibido terapia previa incluyendo una antraciclina, un taxano y trastuzumab. Letrozol para el tratamiento de mujeres post-menopáusicas con cáncer de mama metastásico receptor hormonal positivo que sobreexpresa el receptor ErbB2 para las cuales el tratamiento hormonal está indicado. TYKERB® en combinación con un inhibidor de la aromatasa no ha sido comparado de manera directa con un régimen quimioterapéutico conteniendo trastuzumab para el tratamiento del cáncer de mama metastásico.

Dosis recomendada: Cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo:La dosis recomendada de TYKERB® es de 1.250 mg (5 comprimidos) administrados por vía oral una vez al día, los días 1-21 en forma continua en combinación con capecitabina 2.000 mg/m2/día (administrada por vía oral en dos dosis con un intervalo de 12 hs aproximadamente) en los días 1-14 en un ciclo repetido de 21 días. TYKERB® debe ser administrado por lo menos una hora antes o una hora después de una comida. La dosis de TYKERB® debe ser de una vez por día; no se recomienda dividir la dosis diaria. La capecitabina debe administrarse con comida o dentro de los 30 minutos después de la comida. Si se omite la dosis del día, el paciente no debe duplicar la dosis el día siguiente. El tratamiento debe continuarse hasta que ocurra progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable. Cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo, receptor hormonal positivo:La dosis recomendada de TYKERB® es 1.500 mg, 6 comprimidos administrados todos a la vez, por vía oral, una vez al día, en forma continua, en combinación con letrozol 2,5 mg una vez al día. TYKERB® debe ser administrado por lo menos una hora antes o una hora después de una comida. No se recomienda dividir la dosis de TYKERB®. Pautas para modificación de la dosis: Eventos Cardíacos:TYKERB® debe discontinuarse en pacientes con reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de grado 2 o mayor según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer (del inglés: Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] - Nacional Cancer Institut [NCI]) y en pacientes con FEVI que cae por debajo del límite inferior institucional normal. Puede reiniciarse el tratamiento con TYKERB® en combinación con capecitabina a una dosis reducida (1.000 mg/día) y en combinación con letrozol puede reiniciarse a una dosis reducida de 1.250 mg/día después de un mínimo de 2 semanas si la FEVI recupera niveles normales y el paciente se encuentra asintomático. Insuficiencia Hepática:Los pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Clase C) deben reducir la dosis de TYKERB®. Se prevé y debe ser considerada una reducción de la dosis desde 1.250 mg/día a 750 mg/día (indicación cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo) y desde 1.500 mg/día a 1.000 mg/día (indicación cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo, receptor hormonal positivo) en pacientes con insuficiencia hepática severa para ajustar el área bajo la curva (ABC) hasta el rango normal. Sin embargo, no existen datos clínicos con este ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática severa. Uso Concomitante de Inhibidores Potentes de CYP3A4: Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ej.: Ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol). El pomelo también puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lapatinib y por lo tanto debe evitarse. Si se debe co-administrar a los pacientes un potente inhibidor de CYP3A4, en base a estudios farmacocinéticos, se prevé y debe tenerse en cuenta una reducción de la dosis a 500 mg/día de lapatinib para ajustar el ABC de lapatinib hasta el rango observado sin inhibidores. Sin embargo, no existen datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4. Si se discontinúa el uso del potente inhibidor, debe indicarse un período de depuración de aproximadamente 1 semana antes de incrementar la dosis de lapatinib hasta la dosis indicada. Uso Concomitante de Inductores Potentes de CYP3A4:Debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (por ej.: Dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, hipericina). Si debe coadministrar a los pacientes un inductor potente de CYP3A4, en base a estudios farmacocinéticos, la dosis de lapatinib debe ajustarse en forma gradual desde 1.250 mg/día hasta 4.500 mg/día (indicación cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo) o desde 1.500 mg/día hasta 5.500 mg/día (indicación cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo, receptor hormonal positivo) según la tolerancia. Se prevé y debe considerarse que esta dosis de lapatinib ajuste el ABC de lapatinib hasta el rango observado sin inductores. Sin embargo, no existen datos clínicos con este ajuste de dosis en pacientes que reciben inductores potentes de CYP3A4. Si el inductor potente se discontinúa, la dosis de lapatinib debería reducirse hasta la dosis indicada (Ver Interacciones - Drogas que inhiben o inducen las enzimas del Citocromo P₄₅₀3A4). Otras toxicidades:Se debe considerar la discontinuación o interrupción de la administración de TYKERB® cuando los pacientes desarrollan toxicidad ? a grado 2 según NCI CTC y puede reiniciarse a 1.250 mg/día cuando es administrada con capecitabina o 1.500 mg/día cuando es administrado con un inhibidor de la aromatasa, cuando la toxicidad mejora a grado 1 o menos. Si la toxicidad recurre, entonces TYKERB® en combinación con capecitabina debe reiniciarse a una dosis más baja (1.000 mg/día) y en combinación con letrozol debe reiniciarse a una dosis más baja (1.250 mg/día). Consultar la información de prescribir del elaborador para obtener las pautas de ajuste de la dosis de capecitabina o de letrozol, según corresponda, en el caso de ocurrir toxicidad.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la preparación. Consultar la información de prescribir del elaborador para las contraindicaciones de capecitabina o de letrozol, según corresponda.

Experiencia en Estudios Clínicos: Dado que los estudios clínicos se conducen bajo condiciones ampliamente variables entre sí, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de una droga no pueden compararse directamente con los índices en los ensayos clínicos de otra droga, y pueden no reflejar los índices observados en la práctica. Cáncer de mama metastásico ErbB2 positivo:La seguridad de TYKERB® se ha evaluado en más de 12.000 pacientes en ensayos clínicos. La eficacia y seguridad de TYKERB® en combinación con capecitabina en el cáncer de mama se evaluó en 198 pacientes en un estudio de Fase 3 randomizado (Ver Estudios clínicos). Las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos un 10% de las pacientes de cualquier rama de tratamiento y fueron superiores en la rama combinada se muestran en la Tabla 5. Las reacciones adversas más comunes ( >20%) durante el tratamiento con TYKERB® más capecitabina fueron gastrointestinales (diarrea, náuseas y vómitos), dermatológicas (eritrodisestesia palmo-plantar y erupción), y fatiga. La diarrea fue la reacción adversa más común que resultó en la discontinuación de la medicación en estudio. Las Reacciones Adversas de Grados 3 y 4 más comunes (NCI CTC v3) fueron diarrea y eritrodisestesia palmo-plantar. Las anormalidades de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 6.




Cáncer de mama metastásico, receptor hormonal positivo:En un estudio clínico randomizado de pacientes con cáncer de mama metastásico, receptor hormonal positivo (N=1.286), que no habían recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica, recibieron letrozol con o sin TYKERB®. En este estudio, el perfil de seguridad de TYKERB® fue consistente con los resultados reportados previamente de los estudios de TYKERB® en la población con cáncer de mama avanzado o metastásico. Las reacciones adversas que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes en cualquiera de las ramas de tratamiento y fueron mayores en la rama de la combinación se muestran en la Tabla 7. Las anormalidades de laboratorio seleccionadas se muestran en la Tabla 8.



Reducciones en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo:Debido al potencial de toxicidad cardíaca con inhibidores de ErbB2, se monitoreó la FEVI en estudios clínicos a intervalos aproximados de 8 semanas. Las reducciones de FEVI se definieron como signos o síntomas de deterioro de la función cardíaca del ventrículo izquierdo que son ? Grado 3 (NCI CTCAE), o una reducción ?20% en la fracción de eyección cardíaca del ventrículo izquierdo con relación al nivel basal que se encuentra por debajo del límite institucional normal. Entre los 198 pacientes que recibieron el tratamiento combinado de TYKERB®/capecitabina, 3 experimentaron reacciones adversas de FEVI Grado 2 y uno Grado 3 (NCI CTC 3.0) (Ver Advertencias - Reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo). Entre los 654 pacientes que recibieron el tratamiento combinado de TYKERB®/letrozol, 26 pacientes experimentaron reacciones adversas de FEVI Grado 1 o 2 y seis pacientes Grado 3 o 4. Hepatotoxicidad:TYKERB® ha sido asociado con hepatotoxicidad (Ver Advertencias). Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis:TYKERB® ha sido asociado con enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis en monoterapia o en combinación con otros quimioterápicos (Ver Advertencias). Trastornos hepatobiliares: Poco comunes: Hiperbilirrubinemia, hepatotoxicidad. Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Se observaron comúnmente trastornos de las uñas incluyendo paroniquia. Trastornos del Sistema Inmune: Raramente se observaron reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis (Ver Contraindicaciones). Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso de TYKERB® post-aprobación. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar realmente su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento. Trastornos del sistema inmune:Reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxis (Ver Contraindicaciones). Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Trastornos de las uñas incluyendo paroniquia.