TEMODAL®

Principio Activo: temozolomida,
Acción Terapéutica: Agentes alquilantes

Temodal® 5 mg:Cada cápsula contiene: Temozolomida 5.0 mg. Excipientes. Temodal® 20 mg:Cada cápsula contiene: Temozolomida 20.0 mg. Excipientes. Temodal® 100 mg:Cada cápsula contiene: Temozolomida 100.0 mg. Excipientes. Temodal® 140 mg:Cada cápsula contiene: Temozolomida 140.0 mg. Excipientes. Temodal® 180 mg:Cada cápsula contiene: Temozolomida 180.0 mg. Excipientes. Temodal® 250 mg:Cada cápsula contiene: Temozolomida 250.0 mg. Excipientes.

Temodal® 20 mg: Envase conteniendo 5 cápsulas. Temodal® 100 mg: Envase conteniendo 5 cápsulas. Temodal® 140 mg: Envase conteniendo 5 cápsulas. Temodal® 180 mg: Envase conteniendo 5 cápsulas. Temodal® 250 mg:Envase conteniendo 5 cápsulas.

Temodal® cápsulas está indicado en el tratamiento de pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme concomitantemente con la radioterapia y posteriormente como terapia adyuvante. Temodal® cápsulas está indicado en el tratamiento de pacientes con glioblastoma maligno -tal como glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico- que presenten progresión o recurrencia luego de la terapia convencional. TEMODAL® está también indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con melanoma maligno avanzado metastático.

Pacientes adultos con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme:Fase concomitante:TEMODAL® se administra por vía oral a la dosis de 75 mg/m2, una vez por día, durante 42 días, en forma concomitante con la radioterapia (60 Gy administrados en 30 sesiones), seguido de 6 ciclos de TEMODAL® como terapia adyuvante. No se recomiendan las reducciones de la dosis; no obstante, puede haber interrupciones del medicamento basadas en la tolerancia del paciente. Una vez transcurridos los 42 días del período de tratamiento concomitante la dosis de TEMODAL® puede continuarse hasta los 49 días si se cumplen todas las condiciones siguientes: recuento absoluto de neutrófilos ? 1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ? 100 x 109/L, toxicidad no hematológica según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC) ? Grado 1 (excepto en caso de alopecia, náuseas y vómitos). Durante el tratamiento debe obtenerse un hemograma completo cada semana. La administración de TEMODAL® debe interrumpirse o discontinuarse durante la fase concomitante de acuerdo con los criterios de toxicidad hematológica y no hematológica mencionados en la Tabla 1.

Fase Adyuvante:Cuatro semanas después de haber completado la fase de TEMODAL® + Radioterapia, se administra TEMODAL® durante un período adicional de 6 ciclos como tratamiento adyuvante. La dosis en el Ciclo 1 (adyuvante) es de 150 mg/m2, una vez por día, durante 5 días, seguida de 23 días sin tratamiento. Al comenzar el Ciclo 2, se aumenta la dosis a 200 mg/m2 si el CTC para la toxicidad no hematológica del Ciclo 1 es Grado ? 2 (excepto para alopecia, náuseas y vómitos), el recuento absoluto de neutrófilos es ? 1,5 x 109/L y el recuento de plaquetas es ? 100 x 109/L. Si la dosis no fue incrementada en el Ciclo 2, no debe ser aumentada en los ciclos subsiguientes. La dosificación se mantiene en 200 mg/m2 por día durante los primeros cinco días de cada ciclo subsiguiente, excepto si se observa toxicidad. Las reducciones de la dosis durante la fase adyuvante deben aplicarse de acuerdo con las Tablas 2 y 3. Durante el tratamiento debe obtenerse un hemograma completo el día 22 (21 días después de la primera dosis de TEMODAL®). La dosis de TEMODAL® debe reducirse o discontinuarse de acuerdo con la Tabla 3.



Pacientes adultos con glioma progresivo o recurrente, o melanoma maligno:En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TEMODAL® Cápsulas se administra por vía oral, a la dosis de 200 mg/m2, una vez por día, durante cinco días, en ciclos de 28 días. En pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2, una vez por día, la que deberá incrementarse en el segundo ciclo a 200 mg/m2 diarios, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) sea ? 1,5 x 109/L, y el recuento de plaquetas sea ? 100 x 109/L, en el Día 1 del ciclo siguiente. La modificación de la dosis de TEMODAL® debe basarse en la toxicidad, tomando como referencia los valores más bajos del recuento absoluto de neutrófilos o del recuento de plaquetas. Pacientes pediátricos con glioma progresivo o recurrente:En pacientes de 3 años de edad o mayores, TEMODAL® se administra por vía oral, a la dosis de 200 mg/m2, una vez por día, durante cinco días, en ciclos de 28 días. Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia, deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2, una vez por día, durante cinco días, la que deberá aumentarse a 200 mg/m2, una vez por día, durante 5 días en el ciclo siguiente, en caso de no presentarse toxicidad.

TEMODAL® está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes o a la dacarbacina (DTIC). TEMODAL® está contraindicado durante el embarazo (ver USO DURANTE EL EMPARAZO) o la lactancia.

Pacientes adultos con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme:La Tabla 4 presenta los eventos adversos emergentes del tratamiento (no se determinó la causalidad de los mismos durante los ensayos clínicos) en pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme, durante las fases de tratamiento concomitante y adyuvante.

Resultados de laboratorio:Se observó mielosupresión (neutropenia y trombocitopenia), una reconocida toxicidad limitante de la dosis para la mayoría de los agentes citotóxicos, incluido TEMODAL®. Cuando las anormalidades de laboratorio y los eventos adversos se combinaron a lo largo de las fases de tratamiento concomitante y adyuvante, en el 8% de los pacientes se observaron anormalidades de los neutrófilos Grado 3 o Grado 4, incluyendo eventos neutropénicos. En el 14% de los pacientes que recibieron TEMODAL® se observaron anormalidades plaquetarias Grado 3 o Grado 4, incluyendo eventos trombocitopénicos. Efectos adversos en pacientes adultos con glioma maligno progresivo o recurrente, o melanoma maligno:En los ensayos clínicos, los efectos adversos comunicados más frecuentemente fueron los trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómitos (36%). Estos efectos usualmente fueron Grado 1 o 2 (intensidad leve a moderada), y tuvieron resolución espontánea o se controlaron fácilmente con el tratamiento antiemético estándar. La incidencia de náuseas y vómitos severos fue del 4%. Mielosupresión severa, predominantemente trombocitopenia, fue la limitante de la dosis de exposición, y ocurrió en el 9% de los pacientes. Fueron reportados anemia, neutropenia, leuciopenia, linfopenia y pancitopenia. La mielosupresión fue predecible (normalmente en los primeros ciclos, alcanzando el nadir entre los Días 21 y 28), y la recuperación fue rápida, usualmente en el lapso de 1 - 2 semanas. No se observaron evidencias de mielosupresión acumulativa. Otros efectos adversos informados frecuentemente incluyeron fatiga (22%), constipación (17%) y cefalea (14%). También se reportaron anorexia (11%), diarrea (8%), erupción cutánea, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada uno). Menos comúnmente (2% a 5%), y en orden decreciente de frecuencia, se comunicaron dolor abdominal, dolor, mareos, pérdida de peso, malestar, disnea, alopecia, escalofríos, prurito, dispepsia, alteración del gusto, parestesias y petequias. En un análisis de la población basado en datos farmacocinéticos obtenidos de ensayos clínicos estuvieron disponibles los recuentos de neutrófilos más bajos de 101 mujeres y 169 hombres, y los recuentos de plaquetas más bajos de 110 mujeres y 174 hombres. Se observaron mayores tasas de neutropenia Grado 4 (ANC < 500 células/mL), 12% versus 5%, y de trombocitopenia ( < 20000 células/mL), 9% versus 3%, en las mujeres en comparación con los hombres en el primer ciclo de tratamiento. En los datos de un grupo de 400 pacientes con glioma recurrente, la neutropenia Grado 4 tuvo lugar en el 8% de las mujeres versus el 4% de los hombres, y la trombocitopenia Grado 4 en el 8% de las mujeres versus el 3% de los hombres en el primer ciclo de tratamiento. En un estudio de 288 pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme, la neutropenia Grado 4 ocurrió en el 3% de las mujeres versus el 0% de los hombres, y la trombocitopenia Grado 4 en el 1% de las mujeres versus el 0% de los hombres en el primer ciclo de tratamiento. Experiencia post-comercialización: Durante la comercialización de TEMODAL® muy raramente se han observado casos de eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson y reacciones alérgicas, incluida anafilaxia. Han sido reportados casos de hepatotoxicidad incluyendo elevación de las enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia, colestasis y hepatitis. También han sido reportados raros casos de infecciones oportunistas, incluyendo neumonía por Pneumocystis carinii. Casos de pneumonitis intersticial/pneumonitis han sido reportados. Se han informado muy raros casos de síndrome mielodisplásico y enfermedades malignas secundarias, incluyendo leucemia mieloide, en pacientes tratados con regímenes conteniendo TEMODAL®. Muy raramente se ha comunicado pancitopenia prolongada, la que puede resultar en anemia aplástica.

Los pacientes que recibieron tratamiento concomitantemente con TEMODAL® y radioterapia en un ensayo piloto realizado para el esquema posológico prolongado de 42 días, demostraron presentar un particular riesgo de desarrollar neumonía por Pneumocystis carinii. Por lo tanto, está indicada la profilaxis contra Pneumocystis carinii en todos los pacientes que reciban en forma concomitante TEMODAL® y radioterapia en un régimen de 42 días (con un máximo de 49 días). Cuando la temozolomida se administra durante un régimen posológico prolongado, la ocurrencia de neumonía por Pneumocystis carinii puede ser mayor. No obstante, todos los pacientes tratados con temozolomida, particularmente aquellos que reciben esteroides, deben ser observados cuidadosamente en lo que se refiere al desarrollo de neumonía por Pneumocystis carinii,independientemente del régimen. Terapia antiemética:Las náuseas y los vómitos se asocian muy comúnmente con la administración de TEMODAL®; a continuación se proporcionan lineamientos: Pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme:se recomienda la profilaxis antiemética antes de la dosis inicial del TEMODAL® administrado en forma concomitante; se recomienda enérgicamente la profilaxis antiemética durante la fase adyuvante. Pacientes con glioma maligno progresivo o recurrente:Los pacientes que presenten vómitos severos (Grado 3 o 4) en los ciclos previos de tratamiento pueden requerir terapia antiemética. Parámetros de laboratorio para la modificación de la dosis en glioma maligno progresivo o recurrente, o melanoma maligno:Previo a la administración de la dosis, se deberá cumplir con los siguientes parámetros de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ? 1,5 x 109/L y recuento de plaquetas ? 100 x 109/L. Se debe obtener un hemograma completo el Día 22 (21 días después de administrada la primera dosis), o dentro de las 48 horas de esa fecha, y semanalmente hasta que el ANC esté por encima de 1,5 x 109/L y el recuento de plaquetas exceda de 100 x 109/L. Si durante cualquier ciclo el ANC cae a < 1,0 x 109/ L, o el recuento de plaquetas es < 50 x 109/L, al siguiente ciclo se deberá reducir la dosis en un nivel. Los niveles de dosis incluyen 100 mg/m2, 150 mg/m2 y 200 mg/m2. La menor dosis recomendada es 100 mg/m2. Efectos sobre la función renal: la función renal determinada por estimación de la depuración de creatinina no afectó la depuración de TEMODAL®. Efectos sobre la función hepática: no se observaron tendencias cuando la depuración de TEMODAL® fue contrastada contra parámetros individuales de función hepática. Esto incluye seroalbumina bovina y proteínas totales así como indicadores de enfermedad hepatocelular tales como fosfatasa alcalina, TGO, TGP y bilirrubina. La farmacocinética de la temozolomida en pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada (Child-Pugh Clase I - II) fueron similares a los observados en pacientes sin enfermedad hepática. La farmacocinética no está bien definida pacientes con insuficiencia hepática severa. En base a la farmacocinética de la temozolomida, no son necesarias reducciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Uso en pediatría:No se dispone de experiencia clínica con el empleo de TEMODAL® en niños menores de 3 años. Uso en pacientes ancianos:Los pacientes de mayor edad ( >70 años), parecen tener un riesgo más alto de presentar neutropenia y trombocitopenia, en comparación con los más jóvenes. Uso durante el embarazo y lactancia: En los ensayos preclínicos, realizados en ratas y conejos que recibieron 150 mg/m2, se demostró teratogenicidad y/o toxicidad fetal. No se dispone de estudios en mujeres embarazadas. Por lo tanto, TEMODAL® podrá ser usado durante la gestación solo si los potenciales beneficios justifican los potenciales riesgos para el feto. Mujeres en edad fértil deberán ser advertidas de evitar el embarazo mientras reciban terapia con TEMODAL®. Si es necesario considerar el empleo del fármaco durante el embarazo, o si la paciente quedara embarazada mientras recibe terapia con TEMODAL®, se debe informar a la paciente del riesgo potencial para el feto. No se sabe si TEMODAL® se excreta en la leche humana; por lo tanto, se deberá tomar la decisión de discontinuar la lactancia o discontinuar la terapia con TEMODAL®. Los efectos en los testículos en ratas y perros sugieren una fuerte posibilidad de otros efectos reproductivos como infertilidad y posiblemente efectos retardados en la descendencia que resulta en daño genético a las células germinales (una mutación en las células germinales que pueden ser transmitidas a la descendencia puede ser posible). Teniendo en cuenta que varios estudios indicaron toxicidad testicular, debe ser utilizado un método anticonceptivo eficaz tanto por pacientes de sexo masculino como femenino que estén tomando TEMODAL®. Considerando que la temozolomida es rápidamente convertida en MTIC, su potencial tumorigénico no es inesperado. Esto es consistente con lo que ha sido observado con otros agentes alquilantes incluyendo aquellos que producen MTIC. El potencial oncogénico general de la temozolomida en ratas parece ser especie-específico y no significativamente diferente de otras drogas citotóxicas. Interacciones medicamentosas:En un estudio randomizado, abierto doblemente cruzado, los pacientes con cáncer recibieron TEMODAL® 150 mg/m2/día con y sin tratamiento concomitante con ranitidina. No se observaron cambios en la farmacocinética de TEMODAL® o MTIC debido a la ranitidina y un incremento en el pH gástrico. La administración de TEMODAL® con los alimentos generó una estadísticamente significativa disminución del 33% de la C_máx,un retraso en T_máx, y una pequeña pero estadísticamente significativa disminución del 9% del área bajo la curva (AUC_0-24). Como la actividad de TEMODAL® está relacionada con el área bajo la curva (AUC) más que con las concentraciones pico máximas, el efecto de los alimentos no se considera de importancia clínica. La administración concomitante de dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas de los receptores H2 o fenobarbital, no alteró la depuración de TEMODAL®. La coadministración de ácido valproico estuvo asociada con una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa, de la depuración de temozolomida. El empleo de TEMODAL® en combinación con otros agentes mielosupresores puede incrementar la probabilidad de que ocurra mielosupresión. Uso en pacientes de sexo masculino:Los pacientes de sexo masculino tratados con TEMODAL® también deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces. La temozolomida puede presentar efectos genotóxicos. Por lo tanto, se debe advertir a los hombres que reciban TEMODAL® que no embaracen a su pareja durante el tratamiento y en los 6 meses posteriores al mismo, y que antes de iniciar la terapia busquen asesoramiento sobre la crioconservación del esperma, dada la posibilidad de infertilidad irreversible como consecuencia del uso de temozolomida.