NPLATE®

Principio Activo: romiplostim,
Acción Terapéutica: Hemostáticos

Cada frasco ampolla de 250 mg/0,5 mL contiene: Romiplostim 375 mg. Manitol 30 mg. Sacarosa 15 mg. L-histidina 1,2 mg. Polisorbato 20: 0,03 mg. Ácido clorhídrico (para ajuste de pH). Cada frasco ampolla de 500 mg/1 mL contiene: Romiplostim 625 mg. Manitol 50 mg. Sacarosa 25 mg. L-histidina 1,9 mg. Polisorbato 20: 0,05 mg. Ácido clorhídrico (para ajuste de pH).

Nplate está disponible en un envase que contiene 1 frasco de ampolla de: presentación de 250 mg/0,5 mL: 375 mg de romiplostim. Presentación de 500 mg/1 mL: 625 mg de romiplostim. No todas las concentraciones pueden estar comercializándose.

Nplate está indicado para el tratamiento de trombocitopenia en pacientes adultos con púrpura trombocitopénica idiopática (PTI) crónica: que no fueron sometidos a una esplenectomía y tuvieron una respuesta inadecuada o son intolerantes a los corticoides y las inmunoglobulinas; que fueron sometidos a una esplenectomía y tuvieron una respuesta inadecuada a la esplenectomía.

El tratamiento debería ser supervisado por un profesional de la salud experimentado. Régimen de dosis recomendado:Nplate se administra en forma semanal como una inyección subcutánea con ajustes de dosis basados en la respuesta del recuento plaquetario. Utilice la dosis más baja de Nplate necesaria para lograr y mantener un recuento de plaquetas ? 50 X 109/L. La dosis de Nplate prescripta puede consistir en un volumen muy pequeño (por ejemplo, 0,15 mL). Nplate debería administrarse sólo con una jeringa con graduaciones de 0,01 mL. Dosis inicial:La dosis inicial de Nplate es 1 mg/kg basada en el peso corporal real. Ajustes de dosis:Ajustar la dosis semanal de Nplate en incrementos de 1 mg/kg hasta que el paciente logre un recuento plaquetario ? 50 x 109/L, pero ? 200 x 109/L. Evaluar el recuento plaquetario en forma semanal hasta que se logre un recuento plaquetario estable (? 50 x 109/L durante por lo menos 4 semanas sin ajuste de dosis). Después, obtener recuentos plaquetarios mensuales. No exceder la dosis máxima semanal de 10 mg/kg. Ajustar la dosis como se muestra en la Tabla 1


Discontinuación del tratamiento:Los pacientes deberían evaluarse clínica y periódicamente y el médico debería decidir la continuación del tratamiento teniendo en cuenta a cada paciente en particular. Si el recuento de plaquetas no se incrementa a un nivel suficiente, después de 4 semanas de administración de la dosis más alta (10 mg/kg) en forma semanal, discontinuar Nplate para evitar un sangrado importante clínicamente. Es probable que la trombocitopenia reaparezca tras la discontinuación del tratamiento. Uso de Nplate con terapias farmacológicas concomitantes para la PTI:Las terapias farmacológicas para la PTI utilizadas en combinación con Nplate en estudios clínicos incluyeron corticoides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina normal (IVIG) e inmunoglobulina anti-D Rho. Si el recuento plaquetario del paciente es >50 x 109/L, otras terapias farmacológicas para la PTI pueden reducirse o discontinuarse. Reconstitucion: Reconstituir sólo con agua estéril para inyecciones como se detalla en la tabla 2. No utilizar agua salina o bacteriostática para inyección al reconstituir el producto.


Dado que el volumen de inyección puede ser muy pequeño, debería utilizarse una jeringa con graduaciones de 0,01 mL. Remover el frasco ampolla ligeramente e invertirlo para reconstituir. No sacudir o agitar el frasco ampolla fuertemente. Generalmente, la disolución de Nplate lleva menos de 2 minutos. La solución reconstituida debe ser transparente e incolora. Antes de la administración, los productos parenterales deben inspeccionarse visualmente a fin de identificar material particulado y decoloración. Si se observan partículas o decoloración, no debe utilizarse el contenido del recipiente. Nplate debe utilizarse dentro de las 24 horas de la reconstitución. El producto es para utilizarse una sola vez en un solo paciente. Desechar cualquier residuo. No deben agregarse otros medicamentos a las soluciones que contienen Nplate. Cálculo de la dosis:Para determinar el volumen de inyección que deberá administrarse, primero identificar la dosis total en microgramos, empleando la información sobre dosificación en Dosificación: Dosis inicial y ajustes de dosis. Para calcular la dosis de Nplate, siempre debe utilizarse el peso corporal real al inicio del tratamiento. Por ejemplo, un paciente de 75 kg que inicia una terapia a 1 mg/kg comenzará con una dosis de 75 mg. El volumen de la solución de Nplate que deberá administrarse se calcula dividiendo la dosis en microgramos por la concentración de la solución de Nplate reconstituida (500 mg/mL). En el ejemplo de este paciente, la dosis de 75 mg se divide por 500 mg/mL, lo cual da como resultado un volumen de inyección de 0,15 mL.

Nplate está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a productos derivados de E.coli, romiplostim o cualquier otro componente del producto.

En la Tabla 3, se muestran los eventos adversos informados en ensayos clínicos en fase 3. Teniendo en cuenta el análisis de todos los pacientes que recibieron Nplate en dos estudios controlados con placebo, se informaron eventos adversos en 39 (95%) pacientes que recibieron placebo (n = 41) y en 84 (100%) que recibieron Nplate (n = 84). La mayoría de estos eventos fueron leves a moderados; el 27% se clasificaron como severos. Los eventos adversos que se informaron con más frecuencia fueron dolor de cabeza, artralgia y mareos. Usualmente, los dolores de cabeza fueron leves o moderados y se manejaron con analgésicos no narcóticos.


Eventos adversos serios/muertes/suspensiones/intervenciones: Catorce pacientes (17%) tratados con Nplate experimentaron eventos adversos serios, dos (2%) que tuvieron 3 eventos adversos serios evaluados por el investigador como posiblemente relacionados con el tratamiento: trastorno de la médula ósea determinado como el aumento de reticulina, embolia periférica e isquemia periférica. Ocho (20%) pacientes tratados con placebo experimentaron eventos adversos serios. Hubo cuatro eventos adversos fatales durante los dos estudios controlados con placebo (1 paciente recibió Nplate (1%) y 3 pacientes recibieron placebo (7%)). Ninguna de las muertes se asoció con el tratamiento. El paciente tratado con Nplate murió tras una hemorragia intracraneal que se produjo después que se interrumpió Nplate, ante la presencia de terapia antiplaquetaria. Los eventos adversos fatales en los pacientes tratados con placebo fueron (n (%)): hemorragia cerebral (1 (2%)), embolia pulmonar (1 (2%)) y neumonía atípica primaria tras la hospitalización durante un sangrado intracraneal (1 (2%)). Veinticinco pacientes interrumpieron el tratamiento: 5 (6,0%) pacientes que recibían Nplate y 20 pacientes (48,8%) tratados con placebo. Tres pacientes tratados con Nplate discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos serios: linfoma de células B en un paciente con linfadenopatía preexistente y diversos agregados linfoides en la médula ósea, trastorno de la médula ósea determinado como el aumento de reticulina y hemorragia intracraneal tras la discontinuación de Nplate mientras ante la presencia de terapia antiplaquetaria. Un paciente tratado con placebo discontinuó el estudio por metástasis en el hígado. Ochenta y tres de los pacientes en los grupos Nplate y placebo presentaron eventos adversos que llevaron a la intervención (por ejemplo, alteración o discontinuación de la medicación de estudio, otros medicamentos o terapias administradas, hospitalización). Los eventos adversos más frecuentes que condujeron a la intervención en los grupos Nplate y placebo, respectivamente, fueron dolor de cabeza (29% vs. 27%), infección del tracto respiratorio superior (13% vs. 10%) y artralgia (12% vs. 7%). Seguridad a largo plazo: El grupo de seguridad a largo plazo y en fase 3 en relación con la PTI comprende a todos los pacientes que recibieron el producto investigado en los dos estudios sobre PTI en fase 3 más los datos de exposición y seguridad del estudio de ampliación a largo plazo. En el estudio de ampliación a largo plazo, se inscribieron un total de 117 pacientes de los dos estudios controlados con placebo: 83 habían recibido Nplate y 34 pacientes habían recibido placebo en los estudios controlados con placebo. La mediana de duración del tratamiento en la ampliación a largo plazo fue 39 semanas (rango: 5 a 84 semanas), con una mediana de dosis semanal de 3 mg/kg. Se calcularon las tasas ajustadas por duración del estudio a fin de explicar las cantidades variables de tiempo en que los pacientes individuales se inscribieron en el estudio. Las tasas de incidencia de eventos adversos ajustadas por duración del estudio se expresaron como la cantidad de eventos cada 100 paciente-años en estudio. Ciento trece pacientes informaron 1731 eventos adversos mientras recibían Nplate respecto de una tasa de eventos ajustada por duración de 1782 eventos cada 100 paciente-años en estudio. Cuarenta pacientes informaron un total de 406 eventos adversos mientras recibían placebo respecto de una tasa de eventos ajustada por duración de 2143 eventos cada 100 paciente-años en estudio. Los eventos adversos más frecuentes en ambos grupos de tratamiento (tasas de eventos ajustadas por duración del estudio) con Nplate y placebo, respectivamente, fueron dolor de cabeza (131, 169), contusión (80, 127), epistaxis (80, 85) y fatiga (67, 106). Las tasas más altas de eventos adversos serios ajustadas por duración del estudio correspondieron a la disminución en el recuento de plaquetas (Nplate 15 vs. placebo 42). Análisis de eventos de sangrado informados:En todos los ensayos clínicos sobre PTI, se observó una relación inversa entre los eventos de sangrado y los recuentos de plaquetas. Todos los eventos de sangrado clínicamente significativos (? grado 3) se produjeron en los recuentos de plaquetas < 30 x 109/L. Todos los eventos de sangrado >grado 2 se produjeron en los recuentos de plaquetas < 50 x 109/L. La incidencia de eventos de sangrado en estudios controlados con placebo figura en la Tabla 4. Nueve pacientes informaron un evento de sangrado que fue considerado serio (5 (6%) con Nplate, 4 (10%) con placebo). El 15% de los pacientes tratados con Nplate y el 34% de los pacientes tratados con placebo informaron eventos de sangrado grado 2 o más alto (ver Tabla 4).


En cuanto al grupo de seguridad a largo plazo y en fase 3 en relación con la PTI, la tasa de eventos ajustada por duración del estudio de los eventos de sangrado grado 2 o más alto fue 98 cada 100 paciente-años para los pacientes tratados con Nplate y 132 cada 100 paciente-años para los pacientes tratados con placebo. Estas tendencias en las tasas de eventos de sangrado se observaron en el contexto de una mayor reducción de medicación concomitante para la PTI entre pacientes que recibían Nplate en comparación con placebo. Además, hubo una mayor incidencia de uso de medicación de rescate entre pacientes que recibían placebo. Inmunogenicidad: Romiplostim no posee una secuencia de aminoácidos análoga a la trombopoyetina endógena (eTPO). Por lo tanto, es improbable que cualquier anticuerpo formado contra el producto presente reactividad cruzada con la eTPO. Como con todas las proteínas terapéuticas, hay un potencial de inmunogenicidad. Si se sospecha la formación de anticuerpos neutralizantes, contactar a Monte Verde S.A.. Uno de los 204 pacientes de ensayos clínicos que recibían Nplate desarrolló anticuerpos neutralizantes contra Nplate. Estos anticuerpos no presentaron reactividad cruzada con la eTPO ni la neutralizaron. Aproximadamente 4 meses después, el paciente obtuvo un resultado negativo en el estudio que se le realizó para detectar anticuerpos neutralizantes contra Nplate. Experiencia poscomercializacion:Se informaron casos de eritromelalgia.

Pacientes con insuficiencia hepatica o renal:La experiencia es limitada en pacientes con insuficiencia hepática o renal severa. En estas poblaciones, Nplate debería usarse con precaución. Efectos sobre la fertilidad: Romiplostim no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis subcutáneas de hasta 100 mg/kg administradas 3 veces por semana (hasta 9 veces el ABC en humanos en la dosis clínica máxima recomendada). No obstante, el valor predictivo de este estudio efectuado en animales es limitado debido al desarrollo frecuente de anticuerpos neutralizantes contra el medicamento. Uso en el embarazo: Estudios sobre el desarrollo embriofetal mostraron que no hubo un incremento en las anomalías fetales en ratas que recibieron dosis subcutáneas de romiplostim de hasta 100 mg/kg cada dos días durante la gestación (hasta 3 veces el ABC en humanos en la dosis clínica máxima recomendada). Sin embargo, el valor predictivo de estos estudios está limitado por el bajo nivel de exposición animal: humano y el desarrollo de anticuerpos neutralizantes contra el medicamento en las especies. En un estudio de desarrollo pre- y post-natal realizado en ratas, en este nivel de dosis, se incrementó el número de muertes al nacer y disminuyó la sobrevida prenatal. Se observó un aumento en la pérdida post-implantación en ratones que recibieron una dosis subcutánea de 100 mg/kg cada tres días. Romiplostim atraviesa la placenta en ratas y se puede producir la transmisión materna al feto en desarrollo en humanos. No existen estudios con romiplostim en mujeres embarazadas. Nplate no debería utilizarse durante el embarazo a menos que el posible beneficio justifique el posible riesgo al feto. Uso durante el periodo de lactancia: Se desconoce si romiplostim se secreta en la leche humana. Dado que muchos medicamentos se secretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra Nplate a mujeres que están amamantando. Uso en pacientes pediátricos: No se determinaron la seguridad y la eficacia de Nplate en pacientes pediátricos ( < 18 años). Uso en pacientes de edad avanzada: De los 204 pacientes que recibieron Nplate en estudios clínicos sobre PTI, 38 (19%) eran ?65 años y 18 (9%) eran ?75. No se observaron diferencias globales de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes en los estudios controlados con placebo. Carcinogénesis: No se ha investigado el potencial carcinogénico de romiplostim. Hay una preocupación teórica de que romiplostim puede estimular la proliferación de células cancerosas existentes que expresan el receptor de la TPO (ver Progresión de enfermedades mieloides existentes o síndromes mielodisplásicos). Genotoxicidad: No se ha investigado el potencial genotóxico de romiplostim. Interacciones medicamentosas: No se efectuaron estudios de interacciones medicamentosas con Nplate. Las terapias médicas para la PTI utilizadas en combinación con Nplate en estudios clínicos incluyeron corticoides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina normal (IVIG) e inmunoglobulina anti-D Rho. Deberían controlarse los recuentos de plaquetas al combinar Nplate con otras terapias farmacológicas para la PTI a fin de evitar los recuentos de plaquetas fuera del rango recomendado. Efectos sobre los ensayos de laboratorio: No se identificaron interacciones con pruebas de diagnóstico y de laboratorio.

La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por células blanco a través de la unión a los receptores de la TPO sobre las plaquetas y los megacariocitos. Esto redunda en un volumen de distribución y un clearance no lineales. La concentración sérica de romiplostim administrado en dosis farmacológicamente activas ( < 3 mg/kg) no pudo calcularse en la mayoría de las muestras reunidas de voluntarios sanos y pacientes con PTI pese a que se utilizó el método ELISA, que es muy específico y sensible, con un límite de cuantificación menor (18 pg/mL). En pacientes con PTI que recibieron tratamiento semanal crónico de Nplate por vía subcutánea (duración mediana del tratamiento de 39 semanas, hasta 84 semanas para 100 pacientes), la farmacocinética de romiplostim en el rango de dosis de 3 a 15 mg/kg indicó que se observaron concentraciones séricas pico aproximadamente de 7 a 50 horas después de la dosis (mediana: 14 horas). Los valores de vida media varían de 1 a 34 días (mediana: 3,5 días). Las concentraciones séricas difirieron entre pacientes y no estuvieron relacionadas con la dosis administrada. En parte, la eliminación del romiplostim en suero depende del receptor de la TPO sobre las plaquetas. En consecuencia, para una dosis determinada, los pacientes con recuentos altos de plaquetas se asocian con bajas concentraciones séricas de romiplostim y viceversa. En otro estudio clínico sobre PTI, no se observó acumulación en las concentraciones séricas después de la administración semanal de 3 mg/kg de Nplate durante 6 semanas. Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada: El perfil farmacocinético no fue evaluado en pacientes de edad avanzada. Pacientes pediátricos: El perfil farmacocinético no fue evaluado en pacientes ? 18 años. Insuficiencia hepática: El perfil farmacocinético no fue evaluado en pacientes con insuficiencia hepática. Insuficiencia renal: El perfil farmacocinético no fue evaluado en pacientes con insuficiencia renal.