FEBULORIC

Principio Activo: febuxostat,
Acción Terapéutica: Antigotosos

Cada comprimido recubierto de FEBULORIC 80 mg contiene: Febuxostat 80 mg. Excipientes: Cellactose 80 326 mg; croscarmelosa sódica 24 mg; dióxido de silicio coloidal 4 mg; estearato de magnesio 16 mg; Opadry II85 8 mg.

FEBULORIC, 80 mg: estuches conteniendo 30 comprimidos recubiertos.

Tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota.

La dosis oral recomendada de FEBULORIC es de 40 mg una vez al día. En pacientes con uricemia mayor a 6 mg/dl (357 mmol/l) luego de 2 semanas de tratamiento, la dosis podrá incrementarse a 80 mg una vez al día, y si esta dosis no alcanza el objetivo terapéutico se puede incrementar a partir de la cuarta semana a 120 mg por día. FEBULORIC puede tomarse con o sin el uso de alimentos o antiácidos. No es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos ( >65 años de edad). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh clase A o B). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (Clcr 30-89 ml/min).

FEBULORIC está contraindicado en pacientes tratados con azatioprina, la mercaptopurina o teofilina. FEBULORIC está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a febuxostat o a cualquier otro ingrediente en la formulación.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas a medicamentos (RAM) en estudios fase 3 controlados aleatorios con febuxostat 80 mg fueron: alteraciones de la función hepática (4,6%), diarrea (3,0%), erupción (1,6%), náuseas (1,3%), mareos (1,1%). Las RAM más frecuentes en el largo plazo estudios de extensión abierta etiqueta con febuxostat 80 mg fueron alteraciones de la función hepática. La incidencia global de reacciones adversas no aumentó durante los estudios a largo plazo. Las reacciones adversas más comunes que provocaron la interrupción de la terapia en ensayos controlados son anormalidades de la función hepática en el 1,2% de febuxostat 80 mg y en el 0,9% de los sujetos tratados con alopurinol. Eventos cardiovasculares y muertes fueron adjudicados como uno de los criterios de valoración predefinidos de los ensayos (muerte cardiovascular, infarto no mortal y accidente cerebrovascular no mortal) en los estudios controlados aleatorios y a largo plazo. En la Fase 3, estudios controlados aleatorios, la incidencia de acontecimientos APTC adjudicado por 100 pacientes-años de exposición fueron: Placebo 0 (IC 95% 0,00 a 6,16), febuxostat 80 mg 1,09 (IC del 95% 0,44 a 2,24), y allopurinol 0,60 (IC 95% 0,16-1,53). En estudios a largo plazo mostraron una incidencia de eventos con febuxostat 80 mg de 0,97 (IC 95% 0,57 a 1.56) y allopurinol 0,58 (IC 95% 0,02-3,24). En general, una tasa no estadísticamente significativa de eventos mayores APTC se observó en los pacientes tratados con febuxostat que en los pacientes tratados con allopurinol. No se ha establecido una relación causal con febuxostat.

Cardiovascular:en los estudios controlados aleatorizados hubo una mayor tasa de eventos cardiovasculares tromboembólicos (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y los accidentes cerebrovasculares no fatales) en pacientes tratados con 80 mg FEBULORIC [1,09 por 100 PA (95% CI 0,44-2,24)] que en el grupo alopurinol [0,60 por 100 PA (IC 95% 0,16-1,53)]. Se deben monitorear signos y síntomas de infarto de miocardio (IM) y accidente cerebrovascular. Gastrointestinal:los comprimidos de FEBULORIC contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o síndrome de mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar FEBULORIC. Hepáticos, biliar y pancreáticos:en estudios controlados aleatorios, se han observado elevaciones de las transaminasas superiores a 3 veces el límite de la normalidad (LSN), se observaron AST: 2%, 2% y ALT: 3%, 2% en los pacientes tratados con FEBULORIC y en los tratados con alopurinol (respectivamente). No hay relación dosis-efecto para estos cambios en las transaminasas. Se recomienda evaluación de laboratorio de la función hepática antes del inicio de la terapia con FEBULORIC y posteriormente a intervalos periódicos. Piel:ha habido algunos informes posteriores a la comercialización, de reacciones cutáneas y de hipersensibilidad graves, y muchos, pero no todos estos pacientes reportaron hipersensibilidad al allopurinol. Insuficiencia renal: no hay datos suficientes en pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr menos de 30 ml/min), y no existen datos en pacientes con insuficiencia renal en fase final que se encuentran en diálisis. El uso de FEBULORIC en estas poblaciones no se recomienda. Insuficiencia hepática:no se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C). El uso de FEBULORIC en esta población no se recomienda. Interacciones medicamentosas:En medicamentos cuyo sustrato es la Xantina oxidasa (XO), como azatioprina, mercaptopurina, y teofilina: los estudios de interacción de FEBULORIC con estos fármacos que se metabolizan por el XO no se han llevado a cabo. La inhibición de la XO es conocida por dar lugar a un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos con riesgo de toxicidad. Sobre la base del mecanismo de acción de febuxostat en la inhibición, el uso concomitante está contraindicado. Estudios de interacción de FEBULORIC con quimioterapia citotóxica no se han realizado. No hay datos disponibles sobre la seguridad de FEBULORIC durante la quimioterapia citotóxica. Colchicina:la administración de FEBULORIC (40 mg QD) con colchicina (0,6 mg dos veces al día) resultó en un aumento del 12% en la C_máxy el 7% en AUC24 de febuxostat. La colchicina no tuvo ningún efecto sobre el total de la exposición al febuxostat. Además, la administración de colchicina (0,6 mg dos veces al día) con FEBULORIC (120 mg QD) resultó en un cambio inferior al 11% en la C_máxo el AUC de la colchicina para AM y PM dosis. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos. No es necesario ajustar la dosis ya sea para febuxostat o colchicina cuando los dos fármacos se administran conjuntamente. Naproxeno:el metabolismo de febuxostat depende de la enzima glucuronil-transferasa difosfato de uridina (UGT). Los medicamentos que inhiben la glucuronidación, como los AINE, podrían, en la teoría, afectar a la eliminación de febuxostat. En sujetos sanos, la administración de FEBULORIC (80 mg QD) con naproxeno (500 mg dos veces al día) resultó en un aumento del 28% en la C_máxy un aumento del 40% en AUC de febuxostat. Un aumento en la exposición plasmática febuxostat tras la administración conjunta con naproxeno no se espera que plantee problemas de seguridad. Además, no hubo diferencias significativas o cambios en la C_máxo el AUC de naproxeno (menos del 2%). El febuxostat puede ser coadministrado con naproxeno sin necesidad de ajuste de dosis de febuxostat o naproxeno. Indometacina:la administración de FEBULORIC (80 mg QD) con indometacina (50 mg dos veces al día) no dio lugar a cambios significativos en la C_máxo el AUC de febuxostat o indometacina (menos del 7%). No es necesario ajustar la dosis, ya sea para FEBULORIC o indometacina cuando estos dos medicamentos son co-administrados. Hidroclorotiazida:la administración de FEBULORIC (80 mg en dosis única) con hidroclorotiazida (50 mg en dosis única) no produjo ningún cambio clínicamente significativo en la C_máxo el AUC de concentraciones febuxostat (menos del 4%), y la concentración de ácido úrico en el suero no se vieron afectados considerablemente. No es necesario ajustar la dosis, para FEBULORIC cuando se coadministra con hidroclorotiazida. Warfarina:la administración de FEBULORIC (80 mg QD) con warfarina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la warfarina en sujetos sanos. INR y la actividad del factor VII tampoco se vieron afectados por la coadministración de FEBULORIC. No es necesario ajustar la dosis de la warfarina cuando se administra conjuntamente con FEBULORIC. Antiácidos:la administración concomitante de un antiácido que contiene magnesio y aluminio con una dosis de 80 mg de FEBULORIC ha demostrado que retrasa la absorción de febuxostat (aproximadamente 1 hora) y causa una disminución del 31% en la C_máxy una disminación del 15% en AUC ?. Como el efecto de la droga fue relacionado con las AUC en lugar de C_máx, el cambio observado en las AUC no se considera clínicamente significativo. FEBULORIC puede tomarse con o sin el uso de antiácidos. Desipramina:febuxostat ha demostrado ser un inhibidor débil del CYP2D6 in vitro. En sujetos sanos, 120 mg de febuxostat han dado lugar a un incremento medio del 22% en el AUC de desipramina (25 mg), un substrato del CYP2D6, lo que indica un potencial débil efecto inhibidor de febuxostat en la enzima CYP2D6 in vivo. El aumento de la exposición a desipramina en plasma tras la administración conjunta con febuxostat se asoció con una reducción del 17% en la reacción metabólica de 2 hidroxidesipramina a la desipramina (basada en el AUC). En combinación con otros inhibidores débiles de CYP2D6, este aumento de la exposición a desipramina en plasma podría ser exacerbada. La administración conjunta de una droga que es sustrato de CYP2D6 con FEBULORIC no se espera que requiera un ajuste de la dosis de estos compuestos. Toxicidad: Toxicidad aguda:febuxostat no plantea un peligro de toxicidad aguda por vía oral basado en estudios realizados en ratas (dosis letal 300-600 mg/kg) y perros (ninguna muerte hasta 2000 mg/kg). Toxicidad crónica:el perfil de toxicidad crónica de febuxostat fue evaluada en una serie de estudios de toxicología orales de hasta 26 semanas de duración en ratas a dosis de 3, 12 y 48 mg/kg/día y hasta 52 semanas de duración en perros, en dosis de 5, 15 y 48 mg/kg/día. Las ratas y perros a dosis de 48 y 45 mg/kg/día, respectivamente, exhibieron numerosas alteraciones histopatológicas en la vejiga urinaria y riñón que fueron considerados como secundarios a irritación mecánica causada por el depósito de cristales de xantina/cálculos en estos tejidos. Carcinogénesis. Mutagénesis. Deterioro de la Fertilidad:Estudios de carcinogenicidad de dos años se realizaron en ratones B6C3F1 a dosis de 3, 7,5, y 18,75 mg/kg/día y en ratas F344 dosis a los 3, 6, 12 y 24 mg/kg/día. En ratones hembras, se observó papiloma de células transicionales y el carcinoma de la vejiga urinaria en dosis de 18,75 mg/kg/día (incremento de 10 veces en el plasma humano la exposición a 80 mg/día). En ratones machos, no se observó un efecto carcinogénico hasta dosis de 18,75 mg/kg/día (4 veces la exposición del plasma humano a 80 mg/día febuxostat). En ratas macho, tanto papiloma como carcinoma de células transicionales de vejiga urinaria se observaron en dosis de 24 mg/kg/día (25 veces la exposición del plasma humano a 80 mg/día febuxostat). En ratas hembras, un efecto carcinogénico no se observó a dosis de 24 mg/kg/día (20 veces la exposición plasma humano basada en el AUC de 80 mg/día febuxostat). Tanto en ratones hembras y como machos, los tumores de vejiga urinaria fueron considerados como secundarios a formación de cálculos en el riñón y la vejiga urinaria y la consecuente irritación mecánica de los tejidos epiteliales. Embarazo:La experimentación en ratas y conejos con dosis de hasta 48 mg/kg durante el período de organogénesis no ha demostrado efectos teratogénicos. Sin embargo, la administración de febuxostat durante el período de organogénesis y la lactancia se asoció con un incremento de la mortalidad neonatal y una reducción del peso corporal neonatal. No habiendo estudios adecuados y bien controlados en embarazadas, se desaconseja el empleo del producto durante el embarazo. Lactancia:febuxostat se excreta en la leche de ratas pero se desconoce si se excreta en la leche humana. En consecuencia, se desaconseja el empleo del producto durante la lactancia.