Levosimendán

Inotrópico.

Es un agente inotrópico que aumenta la sensibilidad cálcica de las proteínas contráctiles al unirse a la troponina C cardíaca en forma calcio-dependiente. Levosimendán aumenta la fuerza contráctil y reduce la precarga y poscarga, sin alterar la función diastólica. Además, abre los canales de potasio sensibles a adenosintrifosfato (ATP) en el músculo liso vascular induciendo vasodilatación de los vasos de resistencia arterial coronaria y sistémica y de los vasos de capacitancia venosa sistémica. Ensayos in vitro han demostrado que actúa como un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III, pero se desconoce la relevancia clínica de este bloqueo enzimático a concentraciones terapéuticas. Levosimendán genera un solo metabolito activo que produce efectos hemodinámicos similares a la droga original que persisten hasta 7-9 días después de suspender la infusión de 24 horas. Se une en un 97-98% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, mientras que la unión del metabolito activo es del 40%. Se metaboliza por completo y se detectan cantidades insignificantes de droga madre inalterada en orina y heces. Su metabolismo se realiza por conjugación con cisteína y cisteinilglicina N-acetilada o cíclica. Aproximadamente el 5% de la dosis se metaboliza en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona, que tras la reabsorción se transforma por la N-acetiltransferasa en el metabolito activo OR-1896. La concentración de este metabolito es ligeramente superior en acetiladores rápidos que en acetiladores lentos, sin que esto modifique el efecto hemodinámico clínico con las dosis recomendadas. Aproximadamente el 54% de la dosis administrada se elimina por orina y el 44% por heces en el lapso de una semana. Cantidades insignificantes se excretan como levosimendán inalterado en la orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman y eliminan lentamente.

Coadyuvante en el tratamiento de insuficiencia cardíaca con déficit de la perfusión tisular, insuficiencia cardíaca crónica descompensada e insuficiencia cardíaca de reciente comienzo posinfarto agudo de miocardio.

La dosis y la duración del tratamiento deberán individualizarse de acuerdo con el estado clínico y la respuesta del paciente. La vía de administración es intravenosa central o periférica. Deberá iniciarse con una dosis de carga de 0,102mg/kg perfundida durante 10 minutos, seguida de una infusión continua de 0,1mg/kg/min y evaluar la respuesta del paciente al cabo de 30 a 60 minutos. Si la respuesta es excesiva, deberá reducirse la velocidad de infusión a 0,05mg/kg/min o suspender la administración. Si la dosis inicial es tolerada, en caso de requerirse mayor efecto hemodinámico, podrá aumentarse la velocidad de infusión a 0,2mg/kg/min. La duración recomendada de la infusión en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica descompensada es de 24 horas.

Las principales reacciones adversas incluyen cefalea, hipotensión, fibrilación auricular, taquicardia ventricular, palpitaciones e isquemia miocárdica.

Los efectos hemodinámicos favorables sobre el gasto cardíaco y la presión capilar pulmonar persisten durante por lo menos 24 horas después de suspender la infusión de 24 horas. Hasta el momento, no se ha determinado la duración exacta de todos los efectos hemodinámicos. Debido a la presencia del metabolito activo OR-1896, los efectos sobre la presión arterial generalmente duran entre 3 y 4 días y los efectos sobre la frecuencia cardíaca entre 7 y 9 días. Se recomienda efectuar monitoreo continuo ECG, de la frecuencia cardíaca y presión arterial durante el tratamiento y evaluar la excreción urinaria, así como el seguimiento de los síntomas de la insuficiencia cardíaca y monitoreo hemodinámico invasivo. Se aconseja administrar con precaución en pacientes con marcada hipotensión, taquicardia o fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida. En caso de variaciones excesivas en la presión arterial o frecuencia cardíaca, se aconseja reducir la velocidad de infusión o suspenderla. Los pacientes con taquicardia ventricular sostenida, taquicardia no sostenida y no relacionada con repercusión o arritmia potencialmente mortal deberán ser tratados por la arritmia y tener una condición estable antes de la administración de levosimendán. Administrar con precaución y bajo estrecho monitoreo ECG a pacientes con isquemia coronaria en curso, antecedentes de torsades des pointes, intervalo QT prolongado independientemente de la etiología o cuando se administre concomitantemente con agentes que prolongan el intervalo QT. Como el levosimendán puede producir hipopotasemia, se recomienda corregir el nivel de potasio en sangre antes de administrarlo y controlar los niveles séricos durante el tratamiento. Administrar con precaución en pacientes con isquemia cardíaca y anemia concurrente, ya que puede ocasionar una severa disminución de la hemoglobina y el hematócrito. Administrar con precaución en pacientes con disfunción renal o hepática, ya que se desconoce el mecanismo de eliminación del metabolito activo en estos pacientes y, por lo tanto, la disfunción renal o hepática podría aumentar las concentraciones del metabolito y producir un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardíaca. No se dispone de información sobre el empleo de levosimendán en los siguientes trastornos: miocardiopatía restrictiva o hipertrófica, insuficiencia mitral severa, ruptura miocárdica, taponamiento cardíaco, infarto ventricular derecho y arritmias potencialmente fatales dentro de los últimos 3 meses. Se recomienda administrar con extrema precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda relacionada con reciente aparición de un trastorno no cardíaco, serio deterioro posquirúrgico de la insuficiencia cardíaca e insuficiencia cardíaca severa en pacientes aguardando trasplante de corazón. No administrar a niños y adolescentes menores de 18 años. Los estudios convencionales de genotoxicidad y toxicidad general no demostraron que ocasione riesgos específicos para los seres humanos. Sólo podrá emplearse durante el embarazo si el beneficio para la madre justifica los posibles riesgos para el feto. Como no se ha determinado si se excreta por la leche materna, se recomienda suspender la lactancia durante la administración de esta droga.

A pesar de que no se han observado interacciones farmacocinéticas con digoxina, no se recomienda dicha asociación. La administración concomitante con drogas betabloqueantes no induce pérdida de su eficacia terapéutica. La coadministración con mononitrato de isosorbide puede ocasionar una significativa potenciación de la respuesta hipotensora ortostática. No potencia los efectos psicomotores del alcohol.

Pacientes con hipersensibilidad a la droga, obstrucción mecánica significativa del llenado ventricular, volumen sistólico o ambos.

La sobredosis puede inducir hipotensión y taquicardia, aconsejándose realizar monitoreo ECG continuo, determinación frecuente de electrólitos séricos y monitoreo hemodinámico invasivo. La hipotensión puede ser controlada con drogas vasopresoras (dopamina) en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y con adrenalina en pacientes luego de la cirugía cardíaca. Puesto que la sobredosis de levosimendán eleva las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, se aconseja prolongar el período de observación del paciente.