TOPOKEBIR

Principio Activo: topotecán,
Acción Terapéutica: Inhibidores de la topoisomerasa

Cada Frasco-ampolla liofilizado contiene: Topotecán (como Clorhidrato) 4 mg, Manitol 48 mg, Acido tartárico 20 mg.

Envases conteniendo 1 y 5 frascos-ampollas liofilizados de 4 mg.

Este medicamento está indicado para el tratamiento de: Carcinoma metastásico de ovario: luego de una falla quimioterápica inicial o subsecuente. Cáncer de pulmón de células pequeñas enfermedad sensible: luego de una falla de quimioterapia de primera línea. En estudios clínicos enviados para argumentar la aprobación, enfermedad sensible se define como una enfermedad que responde a quimioterapia pero progresa subsecuentemente al menos 60 días (en estudios de fase 3) o al menos 90 días (en estudios de fase 2) luego de la quimioterapia.

Previamente a la administración del primer tratamiento de TOPOKEBIR, los pacientes deberán tener un recuento de neutrófilos basal mayor de 1.500 celulas/mm3 y un recuento de plaquetas >100.000 celulas/mm3. La dosis recomendada es 1.5 mg/m2 por infusión endovenosa por 30 minutos diariamente durante 5 días consecutivos, comenzando en el día 1 de un tratamiento de 21 días. En ausencia de progresión del tumor se recomienda un mínimo de cuatro ciclos porque la respuesta del tumor puede ser retardada. En promedio el tiempo de respuesta en 3 ensayos clínicos sobre ovario fue 9 a 12 semanas, y el tiempo medio de respuesta en 4 ensayos de cáncer de pulmón a células pequeñas fue de 5 a 7 semanas. Ante la aparición de una neutropenia severa durante cualquier ciclo la dosis debe ser disminuida de a 0.25 mg/m2 para ciclos subsecuentes. Alternativamente ante la aparición de una neutropenia severa G-CSF puede ser administrado continuando al ciclo siguiente (antes de reducir la dosis) comenzando el día 6 del ciclo (24 horas luego de finalizada la administración de Topotecán). Ajustes de dosis en poblaciones especiales: Función hepática dañada:aparentemente no se requiere ajuste de la dosis para el tratamiento de pacientes con función hepática dañada (bilirrubina plasmática entre 1.5 y 10 mg/dl). Función renal dañada: aparentemente no se requiere ajuste de la dosis para el tratamiento de pacientes con daño renal leve (Clcr 40 a 60 ml/min). Se recomienda un ajuste de la dosis a 0.75 mg/m2 para pacientes con daño renal moderado (Clcr 20 a 39 ml/min). No se encuentran disponibles suficientes datos en pacientes con daño renal severo para proveer recomendaciones de dosis. Pacientes geriátricos:no se necesitan ajustes de dosis en pacientes geriátricos: diferentes que aquellos relacionados a la función renal. Administración: Topotecán es una droga anticancerosa citotóxica. Como con otros componente potencialmente tóxicos, el Topotecán debe prepararse bajo un flujo laminar vértice utilizando guantes y ropa de protección. Si la solución de Topotecán toma contacto con la piel lavar inmediatamente con agua y jabón. Si el Topotecán toma contacto con membranas mucosas enjuagar prolongadamente con agua. Preparación para administración endovenosa:cada vial de 4 mg de TOPOKEBIR se reconstituye con 4 ml de agua estéril para inyección. Luego el volumen apropiado de la solución reconstituida se diluye ya sea en infusión endovenosa de cloruro de sodio 0.9% o en infusión endovenosa de dextrosa 5% previo a su administración. Dado que la dosis de liofilizado no contiene preservativos antibacterianos el producto reconstituido debe ser utilizado de inmediato. Estabilidad:viales cerrados de TOPOKEBIR (clorhidrato de Topotecán) son estables hasta la fecha indicada en el envase cuando se guardan entre 20 y 25°C y protegidas de la luz en el envase original. Dado que los viales no contienen preservativos, el producto debe ser utilizado inmediatamente después de la reconstitución. Cada vial de TOPOKEBIR reconstituido diluido para infusión es estable entre 20°C y 25°C expuesto a luz ambiental durante 24 horas. Manipulación y Descarte:deben usarse procedimientos para la adecuada manipulación y descarte de drogas oncológicas. Se han publicado varias guías sobre este tema. No existe un acuerdo general de que todos los procedimientos recomendados en estas guías son necesarios o apropiados. Poblaciones especiales: Género:El clearance plasmático promedio de Topotecán en pacientes masculinos fue aproximadamente 24% mayor que en pacientes femeninos, reflejando extensamente la diferencia en tamaño corporal. Pacientes geriátricos:La farmacocinética de Topotecán no ha sido estudiada específicamente en una población geriátrica, pero el análisis farmacocinético poblacional en pacientes femeninos no identificó a la edad como un factor significativo Una disminución en el clearance renal común en pacientes geriátricos es un determinante más importante en el clearance de Topotecán. Pacientes con afección renal:En pacientes con un leve desmejoramiento renal (clearance de creatinina entre 40 y 60 ml/min) el clearance plasmático de Topotecán se redujo hasta un valor de 67% comparándolo con el clearance de un paciente con función renal normal. En pacientes con moderado desmejoramiento de la función renal (clearance de creatinina entre 20 y 39 ml/min) el clearance plasmático de Topotecán se redujo hasta un valor de 34% comparándolo con el clearance de un paciente con función renal normal, con un incremento en la vida media. La vida media promedio estimada en tres pacientes con daño renal fue de 5 horas. Se recomienda ajustar la dosis en estos pacientes. Pacientes con afección hepática:el clearance plasmático en pacientes con afecciones hepáticas (valores de bilirrubina sérica entre 1.7 y 15.0 mg/dl) disminuyó hasta un valor del 67% comparado con pacientes sin problemas hepáticos. La vida media del Topotecán aumentó levemente, de 2 horas a 2,5 horas, pero esos pacientes con la función hepática desmejorada toleraron la dosificación usual recomendada.

Topotecán está contraindicado en pacientes que presentan una historia de hipersensibilidad al Topotecán o a cualquiera de sus ingredientes. Este medicamento no debe ser usado en pacientes embarazadas o en periodo de lactancia, o en pacientes con severa depresión de médula ósea.

Los datos en esta sección están basados en la experiencia combinada de 453 pacientes con carcinoma ovárico metastásico, y 429 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas tratados con Topotecán. Hematológicas:se detallan los efectos adversos observados y la incidencia en los pacientes, Neutropenia: < 1500 células/mm3, 97%; < 500 células/mm3, 78%. Leucopenia: < 3000 células/mm3, 97%, < 1000 células/mm3, 32%. Trombocitopenia: < 75000 celulas/mm3, 69%; < 25000 células/mm3, 27%. Anemia: < 10g/dl en el 89% y < 8.0 gr/dl en el 37%. Sepsis o fiebre/infección con grado 4 de neutropenia 23%. Transfusión de plaquetas, 15%. Transfusión de glóbulos rojos, 52%. Gastrointestinales:náuseas 64% (8% grados 3/4), vómitos 45% (6% grados 3/4). El uso profilácticos de antieméticos no fue rutinario en pacientes tratados con Topotecán. Diarrea 32% (4% grados 3/4). Constipación 29% (2% grado 3/4). Dolor abdominal 22% (4% grado 3/4). Dolor abdominal grado 3/4 se observó en el 6% de pacientes con cáncer ovárico y en el 2% de los pacientes con cáncer de pulmón a células pequeñas. Piel:alopecia total (grado 2) 31 %. Sistema nervioso central y periférico:dolor de cabeza, fue la toxicidad neurológica reportada más frecuentemente (18%). Parestesia 7%, en general grado 1. Hígado y vías biliares:elevación de las enzimas hepáticas grado 1, 8%; grados 3/4, 4% de los pacientes. Bilirrubina elevada grados 3/4, < 2%. Respiratorias:la incidencia de disnea grados 3/4, 4% en pacientes con cáncer ovárico y 12 % en pacientes con cáncer de pulmón a células pequeñas. Reportes de efectos adversos posventa: hematológicos:poco frecuentes: sangrado severo en asociación con trombocitopenia. Piel: dermatitis y pruritos severos, poco frecuente. Corporales:infrecuentes manifestaciones alérgicas, poco frecuentes reacciones tipo anafilácticas, angioedema.

Una extravasación inadvertida de Topotecán ha sido asociada solo con reacciones locales tales como eritema y enrojecimiento. Es esencial el monitoreo de la función medular. Carcinogénesis, mutagénesis. disminución de la fertilidad:no se han desarrollado pruebas de carcinogenicidad de Topotecán. Se sabe que el Topotecán es genotóxico para células de mamíferos y es un probable carcinógeno. El Topotecán fue mutagénico para las células de linfoma de ratón L5178Y y clastogénico para linfocitos humanos en cultivo, con y sin inactivación metabólica, fue también clastogénico para médula ósea de ratón. El Topotecán no ha causado mutaciones en células bacterianas. Uso pediátrico:la efectividad y seguridad en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Lactancia:no se conoce si la droga es excretada por leche humana. Debe discontinuarse la lactancia cuando la madre está recibiendo Topotecán.