JEVTANA®

Principio Activo: cabazitaxel,
Acción Terapéutica: Terapéutica prostática

Cada frasco ampolla con 1,5 ml de solución concentrada contiene: Cabazitaxel (como solvato acetónico) 60 mg. Excipientes: polisorbato 80 DF RPR-2: 1,56 g; etanol anhidro ( < 1,5% P/V). Cada frasco ampolla con diluyente para la primera dilución contiene: Etanol 573,3 mg y Agua para inyectable c.s.p. 4,5 ml. No utilizar si los frascos no están intactos. Tanto el frasco ampolla para inyección de JEVTANA® como el frasco ampolla de diluyente contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación.

Estuche con 1 frasco ampolla con 1,5 ml de JEVTANA® solución concentrada + 1 frasco ampolla con 4,5 ml del diluyente de JEVTANA®.

JEVTANA® es un inhibidor de los microtúbulos indicado en combinación con prednisona o prednisolona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas, que hayan recibido previamente un régimen de tratamiento que contenga docetaxel.

Información general sobre la dosis: La dosificación individual de JEVTANA® debe basarse en el cálculo del ASC y es de 25 mg/m2, administrados como una infusión endovenosa de una hora, cada tres semanas en combinación con prednisona o prednisolona oral 10 mg administrados diariamente durante el tratamiento con JEVTANA®. Se recomienda premedicación antes del tratamiento. JEVTANA® debe administrarse bajo supervisión de un médico calificado experimentado en el uso de medicamentos antineoplásicos. El manejo apropiado de las complicaciones, es posible sólo cuando estén disponibles instalaciones de diagnóstico y tratamiento adecuadas. El frasco ampolla de uso único para la inyección de JEVTANA® requiere dos(2) diluciones antes de ser administrada. No utilizar envases de infusión de PVC, ni equipos de infusión que contengan PVC o poliuretano para la preparación y administración de la solución de infusión de JEVTANA®. Tanto el frasco ampolla para inyección de JEVTANA® como el frasco ampolla de diluyente contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación. Modificaciones de las dosis: La dosis de JEVTANA® debe reducirse a 20 mg/m2 si el paciente experimenta alguna de las siguientes reacciones adversas.

Discontinuar el tratamiento con JEVTANA® si un paciente continúa experimentando cualquiera de estas tres reacciones a la dosis de 20 mg/m2. Premedicación:Se recomienda la premedicación previa al tratamiento. Premedicar por lo menos 30 minutos antes de cada dosis de JEVTANA® con los siguientes medicamentos por vía endovenosa para reducir el riesgo y/o la severidad de la hipersensibilidad: Antihistamínico (dexclorofeniramina 5 mg o difenhidramina 25 mg o antihistamínico equivalente). Corticosteroide (dexametasona 8 mg o esteroide equivalente). Antagonista de H2 (ranitidina 50 mg o antagonista de H2 equivalente). Se recomienda profilaxis antiemética y puede administrarse por vía oral o endovenosa según sea necesario. Precauciones de administración: JEVTANA® es un medicamento citotóxico anticancerígeno y deben tomarse precauciones al manipular y preparar soluciones de JEVTANA®, teniendo en cuenta el uso de dispositivos para contención, equipos de protección personal (por ejemplo guantes) y procedimientos de preparación. Por favor remitirse a Manipulación y Descarte. En caso de que la inyección de JEVTANA® con la primera dilución o con la segunda dilución (final) entrara en contacto con la piel, lavar inmediatamente y por completo con agua y jabón. En caso de que la inyección de JEVTANA® con la primera dilución o con la segunda dilución (final) para infusión entrara en contacto con las mucosas, lavar inmediatamente y por completo con agua. Instrucciones para la preparación: No utilizar envases de infusión de PVC, ni equipos de infusión que contengan PVC o poliuretano para la preparación y administración de la solución para infusión de JEVTANA®. Leer esta sección completa atentamente antes de mezclar y diluir. JEVTANA® requiere dos diluciones antes de la administración. Por favor seguir las instrucciones de preparación que se suministran más abajo. Nota:Tanto el frasco ampolla de inyección de JEVTANA® como el de diluyente, contienen un sobrellenado para compensar la pérdida de líquido durante la preparación. Este sobrellenado asegura que luego de la dilución con el contenido completo del diluyente acompañante, haya una solución inicial diluida que contenga 10 mg/ml de JEVTANA®. Debe realizarse el siguiente proceso de dilución en dos pasos bajo condiciones asépticas para preparar la segunda (final) solución para infusión. Paso 1 - Primera Dilución: Cada frasco ampolla de JEVTANA® (cabazitaxel) 60 mg/1,5 ml debe mezclarse primero con todo el contenido del diluyente provisto. Una vez reconstituida, la solución resultante contiene 10 mg/ml de cabazitaxel. Al transferir el diluyente, dirigir la aguja hacia la pared interior del frasco ampolla de JEVTANA® e inyectar lentamente para limitar la aparición de espuma. Retirar la jeringa y la aguja y mezclar suavemente la solución diluida inicial con inversiones repetidas durante al menos 45 segundos para asegurar una mezcla completa del fármaco y el diluyente. No agitar. Dejar la solución en reposo durante unos minutos para permitir que se disipe cualquier espuma y verificar que la solución sea homogénea y no contenga material particulado visible. No es necesario que desaparezca toda la espuma antes de continuar con el proceso de preparación. La solución inicial diluida de JEVTANA® resultante (cabazitaxel 10 mg/ml) requiere mayor dilución antes de administrarse. La segunda dilución debe realizarse inmediatamente (dentro de los 30 minutos posteriores a la primera dilución)para obtener la solución final para infusión como se detalla en el Paso 2. Paso 2 - Segunda Dilución (final): Retirar la dosis recomendada de la solución de JEVTANA® que contiene 10 mg/ml que se preparó en el Paso 1, utilizando una jeringa calibrada y diluir aún más en un recipiente estéril de 250 ml libre de PVC, con; ya sea, solución de cloruro de sodio al 0,9%, o bien, solución de dextrosa al 5% para infusión. Si se requiere una dosis mayor de 65 mg de JEVTANA®, utilizar un volumen mayor del vehículo de infusión para no exceder una concentración de 0,26 mg/ml de JEVTANA®. La concentración de la solución final de JEVTANA® para infusión debería estar entre 0,10 mg/ml y 0,26 mg/ml. No se debe mezclar JEVTANA® con ningún otro medicamento. Retirar la jeringa y mezclar completamente la solución final para infusión invirtiendo suavemente la bolsa o el frasco. La solución final de JEVTANA® para infusión (ya sea en solución de cloruro de sodio al 0,9% o bien en solución de dextrosa 5%) debe usarse dentro de las 8 horas posteriores a la preparación a temperatura ambiente (incluyendo la infusión de una hora) o dentro de un total de 24 horas si se refrigera (incluyendo la infusión de una hora). Dado que la solución final para infusión está sobresaturada, puede cristalizarse con el paso del tiempo. Si esto ocurre, no usar y descartar. Inspeccionar visualmente para detectar material particulado, cualquier cristal o decoloración antes de la administración. Si la primera o la segunda solución (final), no están claras o parecen tener precipitados, deben descartarse. Descartar adecuadamente cualquier porción no utilizada. Administración: La solución final de JEVTANA® para infusión debe administrarse vía endovenosa como una infusión de una hora a temperatura ambiente. Usar un filtro en línea de 0,22 micrómetros de tamaño nominal de poro durante la administración. La solución final de JEVTANA® para infusión debe utilizarse inmediatamente. Sin embargo, el tiempo de almacenamiento durante el uso puede ser mayor bajo condiciones específicas, es decir 8 horas bajo condición ambiente (incluyendo la infusión de una hora) o por un total de 24 si se refrigera (incluyendo la infusión de una hora).

JEVTANA® no debe utilizarse en pacientes con: Recuento de neutrófilos ?1500/mm3. Antecedentes de hipersensibilidad severa a cabazitaxel, polisorbato 80 o a cualquiera de los componentes de la fórmula. JEVTANA® no debe administrase a pacientes con compromiso hepático (bilirrubina ?1 x Límite Superior de lo Normal (LSN), o AST y/o ALT ?1,5 x LSN).

Las siguientes reacciones adversas serias se discuten en mayor detalle en otra sección del prospecto: Neutropenia (léanseAdvertencias y Precauciones). Reacciones de hipersensibilidad (léanseAdvertencias y Precauciones). Síntomas gastrointestinales (léansePrecauciones). Insuficiencia renal (léansePrecauciones). Experiencia en estudios clínicos: Dado que los estudios se realizan bajo condiciones ampliamente variables, los índices de reacciones adversas observados no se pueden comparar directamente con los índices de otros estudios y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica. La seguridad de JEVTANA® en combinación con prednisona o prednisolona se evaluó en 371 pacientes con cáncer de próstata metastásico refractario a hormonas en un estudio único aleatorizado, comparado con mitoxantrona más prednisona o prednisolona. Se informaron muertes debidas a causas diferentes a progresión de la enfermedad dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento en estudio en 18 pacientes (5%) tratados con JEVTANA® y en 3 pacientes ( < 1%) tratados con mitoxantrona. Las reacciones adversas fatales más frecuentes en pacientes tratados con JEVTANA® fueron infecciones (n=5) e insuficiencia renal (n=4). La mayoría (4 o 5 pacientes) de las reacciones adversas fatales relacionadas con infecciones ocurrieron luego de una dosis única de JEVTANA®. Otras reacciones adversas fatales en los pacientes tratados con JEVTANA® incluyeron fibrilación ventricular, hemorragia cerebral y disnea. Las reacciones adversas más comunes (?10%) de grado 1-4 fueron anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, diarrea, cansancio, náuseas, vómitos, estreñimiento, astenia, dolor abdominal, hematuria, dolor de espalda, anorexia, neuropatía periférica, fiebre, disnea, disgeusia, tos, artralgia y alopecia. Las reacciones adversas más comunes (?5%) de grado 3-4 en pacientes que recibieron JEVTANA® fueron neutropenia, leucopenia, anemia, neutropenia febril, diarrea, cansancio y astenia. Las discontinuaciones del tratamiento debidas a reacciones adversas al medicamento ocurrieron en el 18% de los pacientes que recibieron JEVTANA® y en el 8% de los pacientes que recibieron mitoxantrona. Las reacciones adversas más comunes que provocaron la discontinuación del tratamiento en el grupo de JEVTANA® fueron neutropenia e insuficiencia renal. Se informaron reducciones de dosis en el 12% de los pacientes tratados con JEVTANA® y en el 4% de los pacientes tratados con mitoxantrona. Se informaron retrasos en las dosis en el 28% de los pacientes tratados con JEVTANA® y en el 15% de los pacientes tratados con mitoxantrona.

Neutropenia y eventos clínicos asociados: cinco pacientes experimentaron eventos adversos infecciosos fatales (sepsis o shock séptico). Todos tuvieron neutropenia de grado 4 y uno tuvo neutropenia febril. Se atribuyó la muerte de un paciente adicional a neutropenia sin infección documentada. Veintidós pacientes (6%) discontinuaron el tratamiento con JEVTANA® debido a neutropenia, neutropenia febril, infección o sepsis. La reacción adversa más común que provocó la discontinuación del tratamiento en el grupo con JEVTANA® fue neutropenia (2%). Hematuria: los eventos adversos de hematuria, incluyendo aquéllos que requirieron intervención médica, fueron más comunes en los pacientes tratados con JEVTANA®. La incidencia de hematuria de grado ?2 fue del 6% en los pacientes tratados con JEVTANA® y del 2% en los pacientes tratados con mitoxantrona. Otros factores asociados a hematuria estuvieron bien equilibrados entre los brazos del estudio y no explican la tasa incrementada de hematuria en el brazo con JEVTANA®. Anormalidades de las pruebas de función hepática: la incidencia de AST, ALT y bilirrubina incrementada de grado 3-4 fueron, cada una, ?1%. Población de pacientes de edad avanzada: las siguientes reacciones adversas de grado 1-4 se reportaron con tasas más altas del ?5% en pacientes de 65 o más años de edad en comparación con pacientes más jóvenes: Cansancio (40% vs. 30%), neutropenia (97% vs. 89%), astenia (24% vs. 15%), fiebre (15% vs. 8%), mareo (10% vs. 5%), infección del tracto urinario (10% vs. 3%) y deshidratación (7% vs. 2%), respectivamente. La incidencia de las siguientes reacciones adversas de grado 3-4 fue más elevada en pacientes ?65 años de edad en comparación con pacientes más jóvenes: neutropenia (87% vs. 74%) y neutropenia febril (8% vs. 6%) (Léase Uso en Poblaciones Específicas).

Neutropenia: cinco pacientes experimentaron eventos adversos infecciosos fatales (sepsis o shock séptico). Todos tuvieron neutropenia grado 4 y uno tuvo neutropenia febril. La muerte de pacientes adicionales se atribuyó a neutropenia sin infección documentada. Se puede administrar G-CSF para reducir el riesgo de complicaciones por neutropenia asociadas con el uso de JEVTANA®. La profilaxis primaria con G-CSF debe considerarse en pacientes con características clínicas de alto riesgo (edad >65 años, pobre estado funcional, episodios previos de neutropenia febril, extensas zonas de radiación previa, estado nutricional pobre u otras comorbilidades serias) que predispongan a complicaciones mayores debidas a una neutropenia prolongada. El uso terapéutico de G-CSF y profilaxis secundaria deben contemplarse en todos los pacientes considerados de alto riesgo de complicaciones por neutropenia. El monitoreo semanal de recuento sanguíneo completo es esencial durante el ciclo 1 y antes de cada ciclo de tratamiento de allí en adelante para que la dosis pueda ajustarse, en caso de ser necesario (LéaseDosificación). No se debe usar JEVTANA® en pacientes con recuento de neutrófilos ?1500/mm3 (léaseContraindicaciones). Si un paciente experimenta neutropenia febril o neutropenia prolongada (más de una semana) a pesar de la medicación apropiada (por ejemplo G-CSF), la dosis de JEVTANA®debe reducirse (Léanse Dosificación). Los pacientes pueden reiniciar el tratamiento con JEVTANA® solamente cuando los recuentos de neutrófilos se recuperen a un nivel >1500/mm3 (Léase Contraindicaciones). Reacciones de hipersensibilidad: todos los pacientes deben ser premedicados antes del inicio de la infusión de JEVTANA® (Léase Dosificación). Los pacientes deben ser observados atentamente para detectar si presentan reacciones de hipersensibilidad, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ocurrir unos pocos minutos después del inicio de la infusión de JEVTANA®, por lo tanto; deben estar disponibles instalaciones y equipos para el manejo de la hipotensión y el broncoespasmo. Pueden ocurrir reacciones severas de hipersensibilidad que incluyen erupciones cutáneas/eritema generalizado, hipotensión y broncoespasmo. Las reacciones severas de hipersensibilidad requieren la discontinuación inmediata de la infusión de JEVTANA® y terapia apropiada. Los pacientes con antecedentes de reacciones severas de hipersensibilidad no deben ser medicados nuevamente con JEVTANA® (Léase Contraindicaciones). Síntomas gastrointestinales: en ocasiones, pueden ocurrir náuseas, vómitos y diarrea severa. En el estudio clínico aleatorizado ocurrió muerte relacionada con diarrea y desequilibrio electrolítico. Ante diarrea severa y desequilibrio electrolítico, se requieren medidas intensivas. Los pacientes deben ser tratados con rehidratación, medicamentos antidiarreicos o antieméticos, según sea necesario. Puede ser necesario retrasar el tratamiento o reducir la dosis si los pacientes experimentan diarrea Grado ?3 (Léase Dosificación). Insuficiencia renal: en el estudio clínico aleatorizado se reportó insuficiencia renal, incluyendo cuatro casos con desenlace fatal. La mayoría de los casos ocurrieron en asociación con sepsis, deshidratación o uropatía obstructiva (Léase Reacciones adversas). Algunas de las muertes debidas a insuficiencia renal no tuvieron una etiología clara. Deben adoptarse medidas apropiadas para identificar las causas de insuficiencia renal y tratarlas agresivamente. Pacientes de edad avanzada: en el estudio clínico aleatorizado, 3 de 131 pacientes < 65 años de edad (2%) y 15 de 240 ?65 años de edad (6%) murieron por causas diferentes a la progresión de la enfermedad dentro de los 30 días de la última dosis de cabazitaxel. Es más probable que los pacientes ?65 años de edad experimenten ciertas reacciones adversas, incluyendo neutropenia y neutropenia febril (Léanse Reacciones Adversas y Uso en Poblaciones Específicas). Insuficiencia hepática: no se han realizado estudios para JEVTANA® en insuficiencia hepática. Los pacientes con compromiso de la función hepática (bilirrubina total ?LSN, o AST y/o ALT ?1,5 x ULN) fueron excluidos del estudio clínico aleatorizado. Cabazitaxel se metaboliza extensamente en el hígado, y es probable que el deterioro hepático aumente las concentraciones de cabazitaxel. La insuficiencia hepática incrementa el riesgo de complicaciones severas y de las que ponen en riesgo la vida en pacientes que reciben otros medicamentos que pertenecen a la misma clase de JEVTANA®. Interacciones medicamentosas:No se han realizado estudios clínicos formales de interacción fármaco - fármaco con JEVTANA®. Prednisona o prednisolona administradas a 10 mg diarios no afectaron la farmacocinética del cabazitaxel. Fármacos que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel: Inhibidores del CYP3A4:Cabazitaxel se metaboliza principalmente a través del CYP3A (Léase Farmacología). Si bien no se han realizado estudios clínicos formales de interacción para JEVTANA®, se espera que la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazol) aumente las concentraciones de cabazitaxel. Por lo tanto, se debe evitar la coadministración con inhibidores potentes de CYP3A. Deben adoptarse precauciones con el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A. Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de cabazitaxel: Inductores del CYP3A4:Aunque no se han realizado estudios formales de interacción de fármacos para JEVTANA®, se espera que la administración concomitante de inductores potentes del CYP3A (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) disminuyan las concentraciones de cabazitaxel. Por lo tanto, se debe evitar la coadministración de inductores potentes de CYP3A. Además, los pacientes deben abstenerse de tomar Hierba de San Juan. Uso En Poblaciones Específicas: Embarazo: Debido a la potencial exposición vía líquido seminal, los hombres con parejas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo confiable durante todo el tratamiento y se recomienda continuar con éste hasta 3 meses después de la última dosis de JEVTANA®. JEVTANA® puede provocar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. No existen estudios adecuados y bien controlados de JEVTANA® en mujeres embarazadas. Estudios no-clínicos en ratas y conejos han mostrado que cabazitaxel es embriotóxico, fetotóxico y abortivo. En ratas embarazadas, en el día 17 de la gestación, cabazitaxel mostró atravesar la barrera placentaria dentro de las 24 horas de la administración endovenosa de una dosis única de 0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 veces la dosis máxima recomendada en humanos - DMRH). Cabazitaxel, administrado una vez por día a ratas hembra durante la organogénesis a una dosis de 0,16 mg/kg/día (aproximadamente 0,02-0,06 veces la C_máxde la dosis recomendada en humanos en pacientes con cáncer) ocasionó toxicidad materna y embriofetal consistente en aumento de la pérdida postimplantación, embrioletalidad y muertes fetales. Se observó una disminución de la media del peso de los fetos al nacer asociada con retrasos en la osificación esquelética a dosis ?0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 veces la C_máxa la DMRH). La exposición in utero a cabazitaxel no dio como resultado anormalidades fetales en ratas o conejos a niveles de exposición significativamente inferiores a las exposiciones esperadas en humanos. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras estuviera recibiendo el mismo, se debe informar a la paciente sobre los potenciales riesgos para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres con potencial reproductivo que eviten quedar embarazadas mientras estén recibiendo JEVTANA®. Embarazo: Categoría D. Madres en período de lactancia: Cabazitaxel o los metabolitos de cabazitaxel se excretan a través de la leche materna de las ratas lactantes. No se sabe si el fármaco se excreta en la leche humana. Dentro de las 2 horas siguientes a la administración endovenosa única de cabazitaxel a ratas lactantes a una dosis de 0,08 mg/kg (aproximadamente 0,02 veces la dosis máxima recomendada en humanos), se detectó radioactividad relacionada con cabazitaxel en los estómagos de las crías lactantes. Esto fue detectable hasta 24 horas después de la dosis. Se calculó que aproximadamente el 1,5% de la dosis administrada a la madre estaba presente en la leche materna. Dado que muchos fármacos son excretados en la leche humana y debido a las potenciales reacciones adversas serias en bebés lactantes, por JEVTANA®, debe adoptarse una decisión con respecto a discontinuar la lactancia o discontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre. Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y la eficacia de JEVTANA® en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: Basado en análisis farmacocinéticos poblacionales, no se observó diferencia significativa en la farmacocinética de cabazitaxel entre pacientes < 65 años (n=100) y mayores (n=70). De los 371 pacientes con cáncer de próstata tratados con JEVTANA® cada tres semanas más prednisona o prednisolona, 240 pacientes (64,7%) tenían 65 y más años de edad, mientras que 70 pacientes (18,9%) tenían 75 años de edad y más. No se observaron diferencias globales en la efectividad entre los pacientes >65 de edad y los pacientes más jóvenes. Los pacientes de edad avanzada (?65 de edad) pueden tener más probabilidades de experimentar ciertas reacciones adversas. La incidencia de neutropenia, cansancio, astenia, fiebre, mareos, infección del tracto urinario y deshidratación se presentó en porcentajes ?5% más elevadas en pacientes que tenían 65 años de edad o más, comparados con los pacientes más jóvenes (Léase Reacciones adversas). Insuficiencia renal: No se realizó ningún estudio con JEVTANA® en insuficiencia renal. En un análisis farmacocinético poblacional, no se observó diferencia significativa en la depuración en pacientes con compromiso leve de la depuración de creatinina (50 ml/min ?CLcr < 80 ml/min) e insuficiencia renal moderada (30 ml/min ?CLcr < 50 ml/min). No se dispone de información en pacientes con insuficiencia renal severa o enfermedad renal en estadio terminal. Se debe actuar con precaución en pacientes con insuficiencia renal severa (CLcr < 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal en estadios terminales. Insuficiencia hepática: No se realizó ningún estudio con JEVTANA® en insuficiencia hepática. La seguridad de JEVTANA® no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática (léase Precauciones y Advertencias]. Dado que cabazitaxel se metaboliza extensamente a nivel del hígado, es probable que la insuficiencia hepática aumente las concentraciones de cabazitaxel. Los pacientes con compromiso de la función hepática (bilirrubina total ?1 x LSN, o AST y/o ALT ?1,5 x LSN) fueron excluidos del estudio clínico aleatorizado.